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322 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 9 - novembre 2011

MISE AU POINT

Les paraplégies spastiques héréditairesHereditary spastic paraplegias

C. Goizet*

* Service de génétique médicale, CHU de Bordeaux et laboratoire MRGM (maladies rares : génétique et métabolisme), EA4576, université

Bordeaux-Segalen, Bordeaux.

L es paraplégies spastiques héréditaires (PSH), également appelées “maladies de Strümpell-Lorrain”, forment un ensemble très hétérogène

de maladies neurodégénératives génétiquement déterminées, décrites dès la fin du xixe siècle. Les PSH sont rares, avec une prévalence chez les Cauca-siens estimée entre 1,3 et 9,6 cas/100 000 habitants (1-3). Elles se caractérisent par un syndrome pyramidal progressif des membres inférieurs (MI) dont l’âge de début est extrêmement variable, allant de la période néonatale pour les formes les plus précoces à plus de 70 ans pour les plus tardives. Les PSH sont causées par une dégénéres-cence rétrograde et bilatérale prédominant sur les faisceaux corticospinaux croisés et directs. L’hétéro-généité génétique est considérable dans les PSH puisque 46 loci et 20 gènes ont actuellement été identifiés, se transmettant selon tous les modes existants (4-6).

Aspects cliniques

Spectre phénotypique

Le tableau clinique de base associe très progressi-vement à une faiblesse musculaire une spasticité des MI, responsable de troubles de la marche s’aggravant très progressivement. Cette spasticité s’accompagne d’un syndrome pyramidal des MI réunissant un déficit moteur modéré, un signe de Babinski bilatéral et une exagération des réflexes ostéotendineux, qui peuvent être vifs, diffusés, parfois polycinétiques (7). Il existe une grande variabilité inter- et intrafamiliale concernant l’âge de début de la maladie, la sympto-matologie clinique, sa rapidité de progression et le degré de sévérité du handicap (8). Le début de la maladie est volontiers insidieux avec des signes

discrets comme une raideur dans les jambes ou des difficultés pour se chausser. Historiquement, les PSH sont séparées en formes pures et compliquées, ou complexes (7), mais cette classification, encore très utile en pratique clinique courante, tend à être supplantée par une classifi-cation clinicogénétique, d’autant plus que certaines formes génétiques sont associées à des présentations cliniques à la fois pures et compliquées.Les formes pures se limitent généralement à un syndrome pyramidal spastique et/ou déficitaire des MI avec parfois un léger trouble de la sensibilité profonde, essentiellement vibratoire, des troubles vésicosphinc-tériens, une scoliose et des pieds creux. Une atrophie médullaire cervicale et thoracique peut être observée sur l’IRM cérébrale et médullaire (9).Les formes compliquées se présentent avec des signes supplémentaires, neurologiques ou extraneurologiques, incluant une neuropathie périphérique, des signes extrapyramidaux, une ataxie cérébelleuse, une épilepsie, un retard mental ou une dégradation cognitive, une rétinite pigmentaire, une atrophie optique, une surdité, une ichtyose, des troubles endocriniens, une cataracte, etc. (1). De plus, certaines anomalies sur l’IRM cérébrale, comme une atrophie du corps calleux, des hyper signaux de la substance blanche (SB), ou une atrophie cérébel-leuse font aujourd’hui partie des signes faisant classer les PSH en formes compliquées (10). L’existence de tels signes associés chez un seul apparenté malade suffit à faire classer la famille en PSH compliquée (1).

Diagnostic positif et différentiel

Actuellement, le diagnostic positif d’une PSH est fondé sur (4, 7) :

➤ la présence de symptômes et de signes cliniques d’une faiblesse spastique des MI d’évolution lente-ment progressive, parfois associée à des troubles

La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 9 - novembre 2011 | 323

Points forts » Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) se caractérisent par un syndrome pyramidal progressif des

membres inférieurs (MI) dont la sévérité est extrêmement variable, y compris au sein d’une même famille. » On distingue les formes de PSH pures (syndrome pyramidal spastique et/ou déficitaire des MI, ± léger

trouble de la sensibilité profonde, ± troubles vésicosphinctériens, ± scoliose, ± pieds creux) des formes compliquées associant de façon très variable : neuropathie périphérique, signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse, épilepsie, troubles cognitifs, rétinite pigmentaire, atrophie optique, surdité, ichtyose, troubles endocriniens, cataracte, ou anomalies sur l’IRM cérébrale (atrophie du corps calleux, hypersignaux de la substance blanche, atrophie cérébelleuse).

» En France, les formes autosomiques dominantes sont les plus fréquentes, avec par ordre de fréquence SPG4, SPG3, SPG31 puis SPG10. Dans les formes récessives, les plus fréquemment rencontrées sont SPG5 et SPG11.

Mots-clésParaplégies spastiques héréditaires Strümpell-LorrainSpasticitéMaladies neurodégénérativesNeurogénétique

SummaryHereditary spastic paraplegias (HSP) are clinically characte-rized by a progressive pyra-midal syndrome of the lower limbs. The inter- and intra-familial severity is highly vari-able.Two types of HSP can be observed: pure HSP are defined by the presence of an isolated pyramidal syndrome of the lower limbs which is variably associated with sensibility troubles, sphincter distur-bances, scoliosis, pes cavus. The term complex HSP is used when additional neurological or extra-neurological features are present and in the pre - sence of abnormal ancillary tests including peripheral neuropathy, extrapyramidal features, ataxia, epilepsy, cogni-tive troubles, retinitis pigmen-tosa, optic atrophy, deafness, ichtyosis, cataract, and brain MRI anomalies (thin corpus callosum, hyperintensities of the white matter, cerebellar atrophy).In France, autosomal dominant HSP are the most frequent forms (SPG4, SPG3, SPG31 and SPG10). SPG5 and SPG11 represent the most frequent autosomal recessive forms of HSP.

KeywordsHereditary spastic paraplegiaStrümpell-LorrainSpasticityNeurodegenerative disorderNeurogenetics

sphinctériens (mictions impérieuses, fuites urinaires) et à des paresthésies des MI ;

➤ la présence de signes neurologiques témoignant d’une atteinte du faisceau corticospinal, limités aux MI (spasticité, déficit moteur, hyperréflexie ostéotendineuse et un réflexe cutané plantaire en extension), les réflexes aux membres supérieurs (MS) peuvent être vifs mais le tonus est normal ;

➤ la présence d’une histoire familiale et/ou l’exclu-sion des diagnostics différentiels.En plus de ces critères, les formes compliquées sont reconnues par la présence d’autres symptômes neurologiques ou extraneurologiques.Avant de retenir ce diagnostic, il faut parfois éliminer les diagnostics différentiels (tableau I). L’exclusion de ces pathologies est particulièrement

Tableau I. Diagnostics différentiels des PSH.

Catégories Maladies Particularités cliniques Investigations

Anomalies structurales de la moelle ou du rachis

Malformation d’Arnold-Chiari - Ataxie - IRM de la fosse postérieure et de la CCO

Canal cervical ou lombaire étroit

- Atteinte des MS- Douleurs radiculaires

- Rx du rachis- IRM médullaire

Tumeur médullaire primitive ou secondaire

- Douleurs radiculaires- Niveau sensitif

- IRM médullaire

Malformation artério- veineuse médullaire

- Symptomatologie fluctuante - IRM médullaire- Artériographie

Maladie inflammatoire Sclérose en plaques - Poussées et rémissions- Ataxie- Névrite optique

- IRM- immunoEP du LCR- PEV

Maladies dégénératives

Maladie du motoneurone - Fasciculations- Amyotrophie

- EMG

Ataxie spino-cérébelleuse - Ataxie - Étude génétique

Maladies métaboliques

ALD et AMN - Troubles cognitifs- Neuropathie périphérique

- IRM cérébrale- Acides gras à très longues chaînes

LD métachromatique - Régression psychomotrice- Neuropathie périphérique

- IRM cérébrale- Arylsulfatase A

LD de Krabbe - Neuropathie périphérique - IRM cérébrale- Galactocérébrosidase

Syndrome neuro-anémique - Neuropathie périphérique- Syndrome cordonal postérieur

- NFS- Dosage vitamine B12- Test de Schilling

Déficit en vitamine E - Neuropathie périphérique- Ataxie

- Dosage de la vitamine E

Encéphalopathie mitochondriale

- Petite taille- Rétinite pigmentaire

- IRM cérébrale- Lactate et pyruvate à jeun et post-prandial

A bêta lipoprotéinémie - Neuropathie périphérique - EP lipides

Maladies infectieuses Syphilis tertiaire - VDRL et TPHA LCR

PS tropicale - Début subaigu - Sérologie HTLV-1

Myélite du sida - Début subaigu - Sérologie VIH

Autres Dystonie dopa-sensible - Fluctuation journalière- Réponse à la L-dopa

- Test à la L-dopa- Étude génétique

ALD : adrénoleucodystrophie ; AMN : adrénomyéloneuropathie ; CCO : charnière cervico-occipitale ; EP : électrophorèse ; LCR : liquide céphalorachidien ; LD : leucodystrophie ; PS : paraplégie spastique ; PEV : potentiels évoqués visuels ; Rx : radiographie.

Figure 1. Bilan étiologique minimal à proposer devant une paraplégie sporadique et principaux diagnostics différentiels des PSH en fonction de l’âge.

PSH sporadique

Début < 20 ans

IRM cérébrale et médullaire : lésions de la SB (infirmité motrice cérébrale, SEP, leucodystro-phie), anomalies de structure (malformation de Chiari, subluxation atlas-axis)

Biologie : NFS, vitamine B12, test de Schilling (syndrome neuro-anémique), EP des immuno-globulines du LCR (SEP), vitamine E (AVED)

Bactériologie/virologie : examen cytobactériologique du LCR (myélite), sérologies VDRL, TPHA (syphilis tertiaire), HTLV-1 et VIH (si début subaigu)

Métabolisme : chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires (amino-acidopathies), déficit en galactocérébrosidase (maladie de Krabbe), déficit en arylsulfatase A (leucodystrophie métachromatique), lactate/pyruvate (maladies mitochondriales), AGTLC (adrénoleucodys-trophie)

Test à la L-dopa (dystonie dopa-sensible)

Artériographie si évolution fluctuante (MAV)

Début > 20 ans

Ataxie présente

Vitamine E (AVED)

Études génétiques ciblées (ataxies spinocérébelleuses)

Fasciculations et amyotrophie présentes

Vitamine E (AVED)EMG (maladies du motoneurone)

IRM cérébrale et médullaire : lésions de la SB (SEP, leucodystrophie), anomalies de structure ( malformation de Chiari, subluxation atlas-axis)

Biologie : NFS, vitamine B12, test de Schilling (syndrome neuroanémique), EP des immuno-globulines du LCR (SEP), EP des lipides (a-ß lipoprotéinémie)

Bactériologie/virologie : examen cytobactériologique du LCR (myélite), sérologies VDRL, TPHA (syphilis tertiaire), HTLV-1 et VIH (si début subaigu)

Métabolisme : chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires (amino-acidopathies), déficit en galactocérébrosidase (maladie de Krabbe), déficit en arylsulfatase A (leucodystrophie métachromatique), lactate/pyruvate (maladies mitochondriales), AGTLC (adrénomyéloneuro-pathie)

Test à la L-dopa (dystonie dopa-sensible)

AVED : déficit isolé en vitamine E ; AGTLC : acides gras à très longues chaînes ; MAV : malformation artérioveineuse ; SB : substance blanche.


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importante si l’histoire familiale est négative (cas sporadique) ou en présence de signes cliniques associés (PSH compliquées) [11]. Par exemple, dans le cas d’une forme sporadique débutant après l’âge de 20 ans, situation relativement fréquente en pratique clinique, le diagnostic de PSH doit être évoqué après la réalisation d’une IRM cérébrale et médullaire et l’exclusion des causes acquises (figure 1).

Aspects génétiques

Classification clinicogénétique

Depuis la distinction par A.E. Harding des formes pures et compliquées (7), les avancées de la génétique moléculaire sont à l’origine de perpé-tuelles modifications de la classification, qui fait intervenir les éléments suivants :

➤ le tableau clinique et le phénotype permettant de distinguer PSH pures et compliquées, selon la présence ou non de symptômes et de signes associés à la paraplégie spastique ;

➤ le mode de transmission de l’affection ; ➤ le locus ou gène en cause.

Formes de PSH classées selon le mode de transmission et fréquences relatives

Tous les modes de transmission peuvent se rencontrer : autosomique dominant (AD) et auto-somique récessif (AR) ou lié au chromosome X (LX). Plusieurs sous-types génétiques ont été identifiés et sont nommés “SPG” (Spastic Paraplegia Gene), suivi d’un numéro correspondant à l’ordre chrono-logique de leur découverte (SPG1, SPG2, etc.). Au moins 46 loci, parmi lesquels 20 gènes identifiés, ont été rapportés à ce jour et plusieurs autres restent à découvrir (tableau II).

◆ Formes autosomiques dominantes Les formes dominantes sont les plus fréquentes dans les pays occidentaux, où elles représentent 70 % des PSH (1). À ce jour, 18 loci ont été identifiés. Il existe une grande variabilité de l’âge de début, de la sévérité et de la vitesse de progression de la


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maladie parmi les formes AD, allant même jusqu’à une pénétrance (proportion d’individus avec une mutation exprimant la maladie) incomplète dans les formes pures.SPG4 est la forme la plus fréquente de PSH AD, rendant compte de 40 % des familles en France. Cette forme est le prototype d’une paraplégie spastique pure, mais elle est toutefois caractérisée

par une grande hétérogénéité clinique (atteinte du second motoneurone, troubles cognitifs, etc.) avec une variabilité inter- et intrafamiliale marquée. L’âge d’apparition des symptômes est autour de 29 à 35 ans en moyenne, mais est extrêmement variable. La pénétrance est dépendante de l’âge et reste incom-plète même chez les porteurs de mutations les plus âgés. Le handicap reste généralement modéré.

Tableau II. Classification clinicogénétique des principales formes de PSH.

Locus N° OMIM

Chromosome Gène (Protéine)

Rôles de la protéine Fréquence et/ou nombre de familles

Âge de début (années)

Paraplégie spastique

PSH AD

SPG3A 182600

14q22.1 ATL1(atlastine 1)

GTPase, trafic RE-Golgi, partenaire de la spastine

10 % (39 % chez les patients jeunes)

Enfance (surtout < 10 ans)

Pure, rarement associée à une neuropathie, pénétrance incomplète

SPG4 182601

2p22.3 SPAST(spastine)

Dynamique des microtubules, trafic endosomal

40 % (12-18 % des cas sporadiques)

Variable Pure, rarement associée à une neuropathie ou à une atteinte cognitive, pénétrance incomplète

SPG10 604187

12q13.3 KIF5A(kinésine 5A)

Trafic axonal 2-3 %(15 familles)

2-51 Pure ou compliquée avec neuropathie, RM, syndrome parkinsonien, RP, allélique à une forme de CMT2

SPG17 270685

11q12.3 BSCL2 (seipine)

Protéine de la membrane du RE

Rare Variable Syndrome de Silver-Russel : amyotrophie distale des MS, allélique au CMT 4D

SPG31 610250

2p11.2 REEP1(REEP1)

Protéine chaperon mitochondriale, trafic endosomal

2-6,5 % Variable Pure ± hypersignaux SB

PSH AR

SPG5 270800

8q12.3 CYP7B1(CYP7B1)

Métabolisme du cholestérol et des neurostéroïdes

7,3 % (1-3 % des cas sporadiques, 23 familles)

1-40 Pure ou compliquée avec des signes cérébelleux, hypersignaux SB

SPG7 607259

16q24.3 PGN (paraplégine)

ATPase mitochondriale 1-4 % (jusqu’à 7 % des cas sporadiques)

8-42 Pure ou compliquée ± neuropathie, atrophie optique et cérébelleuse avec ou sans signes cérébelleux

SPG11 604360

15q21.1 KIAA1840 (spatacsine)

— 21-26 %(42-78 % des formes avec ACC + atteinte mentale)

1-30 Tr. cognitifs ou RM, neuropathie, RP (syndrome de Kjellin), signes cérébelleux, ACC et atrophie cérébelleuse et hypersignaux SB, allélique à ALS5

SPG15 270700

14q24.1 ZFYVE26(spastizine)

Trafic endosomal, division cellulaire

2-5 %(5-11 % des formes avec ACC + atteinte mentale)

4-19 Tr. cognitifs ou RM, neuropathie, RP (syndrome de Kjellin), signes cérébelleux, ACC et atrophie cérébelleuse et hypersignaux SB

PSH LIÉES AU CHROMOSOME X

SPG1 303350

Xq28 L1CAM Adhésine cellulaire, croissance neuritique, myélinisation

Rare avec une spasticité

Enfance Forme compliquée (syndromes MASA et CRASH)

SPG2 312920

Xq22.2 PLP1 (protéine protéolipide 1)

Constituant de la myéline Rare avec une spasticité

1-18 Forme pure ou compliquée (allélique à la maladie de Pelizaeus-Merzbacher)

ACC : atrophie du corps calleux ; ALS : Amyotrophic Lateral Sclerosis ; AR : autosomique récessive ; AD : autosomique dominante ; CMT : Charcot-Marie-Tooth ; MASA : retard mental, aphasie, démarche spastique et pouces en adduction ; CRASH : Corpus Callosum Hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesis, and Hydrocephalus ; L1CAM : L1 Cell Adhesion Molecule ; MS : membres supérieurs ; RE : réticulum endoplasmique ; REEP1 : Receptor Expression-Enhancing Protein 1 ; RM : retard mental ; RP : rétinite pigmentaire ; SB : substance blanche ; Tr. : troubles.

Figure 2. IRM transverse FLAIR d’une patiente SPG5 révélant des hypersignaux multiples de la SB.



La forme SPG4 est causée par des mutations du gène SPAST, codant pour la spastine, une ATPase capable de lier les microtubules et qui interviendrait dans la dynamique des transports intracellulaires. Les mutations du gène SPAST/SPG4 expliquent aussi un nombre important (plus de 10 %) de cas spora-diques (12).SPG3A est une forme essentiellement pure de PSH (signes additionnels extrêmement rares) caracté-risée par un âge de début précoce, généralement au cours de la petite enfance. Ce gène pourrait être le plus fréquemment muté lorsque l’âge de début est inférieur à 10 ans (13). La pénétrance est également dépendante de l’âge, mais elle est néanmoins plus complète que pour SPG4. La progression de la maladie est généralement lente. Les mutations du gène ATL1 codant pour l’atlastine 1 sont presque exclusivement de type faux-sens. L’atlastine 1 est une guanosine triphosphatase (GTPase) localisée au niveau du réticulum endoplasmique (RE) et de l’appareil de Golgi, et serait impliquée dans le trafic vésiculaire entre ces 2 structures cellulaires. Elle est également capable d’interagir avec la spastine.Les autres formes de PSH AD pures ou compliquées à connaître sont les suivantes : des mutations dans les gènes KIF5A/SPG10 et REEP1/SPG31 ont été rapportées dans 2 à 10 % des cas de PSH AD, initia-lement dans des PSH pures mais finalement aussi dans des formes compliquées, tout particulièrement avec une neuropathie périphérique (14, 15). Enfin, le syndrome de Silver/SPG17 est très rare mais peut être reconnu cliniquement par une amyotrophie précoce

et sévère des mains et des avant-bras associée à la PSH. SPG17 est causé par des mutations faux-sens (N88S et S90L) du gène BSCL2 codant pour la seipine. Ces mêmes mutations peuvent également être associées à une maladie de Charcot-Marie-Tooth spinale (ou neuropathie motrice distale). Pour ces 3 gènes, il est possible de trouver dans les familles des patients présentant une neuropathie au premier plan tandis que d’autres ont une PSH associée à une amyotrophie et/ou une neuropathie.Les gènes NIPA1/SPG6, SPG8, HSPD1/SPG13 ou SLC33A1/SPG42 sont anecdotiques en pratique courante car ils représentent moins de 1 % des familles, voire une seule famille dans le monde (5).

◆ Formes autosomiques récessives Les PSH AR représentent 30 % des PSH en Europe (1), mais sont les plus fréquentes dans les régions où la consanguinité est forte (3). À ce jour, 22 loci ont été localisés et 9 gènes ont été identifiés. Les PSH AR donnent essentiellement des formes complexes, avec une association de signes cliniques qui sont généralement de bons indicateurs du locus en cause.

SPG7SPG7 est responsable de formes pures ou compli-quées, débutant généralement chez le jeune adulte. Les patients SPG7 présentent fréquemment une ataxie cérébelleuse ou au moins une atrophie cérébelleuse visible à l’IRM et/ou une atrophie optique progressive. La fréquence de SPG7 n’est pas précisément connue (1,5 à 4 % en Europe et en Afrique du Nord). Tous les types de mutations ponctuelles sont retrouvés dans le gène PGN codant pour la paraplégine, une ATPase consti-tuant, en association avec la protéine AFG3L2, un complexe protéolytique localisé au niveau de la membrane mitochondriale interne, la m-AAA humaine impliquée dans la maturation des protéines mitochondriales (16).

SPG5SPG5 est une forme principalement pure, mais des formes complexes ont été rapportées (17) avec un début entre 4 et 47 ans (16 ans en moyenne). Des signes cérébelleux peuvent être observés après une évolution longue. L’IRM cérébrale peut révéler des hypersignaux de la SB périventriculaire sur les séquences T2 et FLAIR (figure 2). Par ailleurs, les mutations du gène CYP7B1/SPG5 pourraient expliquer un nombre non négligeable (3 %) de cas sporadiques. Le gène CYP7B1/SPG5 code pour une enzyme impliquée dans le métabolisme du

Figure 3. IRM sagittale T1 et transverse FLAIR d’une patiente SPG11 (A) et d’un patient SPG15 (B) montrant une atrophie du corps calleux sévère et des hypersignaux périventriculaires de la SB.

A B


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cholestérol, CYP7B1 (18). Le 27-hydroxycholes-térol s’élèverait d’un facteur 5 à 10 dans le plasma des patients SPG5 (19) et pourrait donc constituer un bio marqueur facilement accessible, avant de procéder à la réalisation du test génétique.

Formes complexes avec atrophie du corps calleux (PSH-ACC) Parmi les PSH AR complexes, une entité clinique caractérisée par des troubles cognitifs (retard mental ou déclin cognitif progressif) et surtout, sur l’IRM cérébrale, une atrophie du corps calleux (ACC) avec des hypersignaux de la SB est fréquente (figure 3) [3]. Deux gènes ont déjà été identifiés dans ces PSH-ACC : SPG11 et SPG15 (20, 21). SPG11 est la forme majeure, rendant compte d’environ 60 % des PSH-ACC. L’âge de début est précoce, se situant durant la première décennie. Une diminution de l’acuité visuelle et/ou une rétinite pigmentaire, ainsi qu’une atteinte du second motoneurone sont également fréquentes chez les patients SPG11. Une seconde entité, SPG15, rend compte d’environ 10 % des PSH-ACC. Les tableaux cliniques et paracli-niques des patients SPG11 et SPG15 sont tout à fait similaires. Les mutations identifiées dans les gènes KIAA1840/SPG11 et ZFYVE26/SPG15 sont essentiellement tronquantes.

Ataxies spastiques ARLes ataxies spastiques AR correspondent à l’asso-ciation d’une PSH avec une ataxie. Bien que les ataxies spastiques soient relativement fréquentes en pratique clinique, seuls 2 gènes sont actuellement connus dans ces formes : il s’agit de FRDA, impliqué dans la maladie de Friedreich, la plus fréquente

des ataxies spastiques, et du gène SACS, dont les mutations sont responsables de l’ataxie spastique AR de Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Les autres formes de PSH AR (SPG20, SPG21, SPG34, SPG39, SPG44, SPOAN, etc.) sont extrêmement rares.

◆ Formes récessives liées au chromosome XDeux gènes sont connus, tous 2 à l’origine de formes complexes exceptionnelles (SPG1 et SPG2), avec uniquement quelques familles décrites. Seuls les hommes portant une mutation du gène L1CAM/SPG1 sont atteints. Le tableau clinique associe un âge de début très précoce, un retard mental, une adduction bloquée des pouces par hypoplasie du long extenseur du pouce, une dysgénésie du corps calleux et une hydrocéphalie caractéristiques des syndromes MASA (Mental retardation, Aphasia, Shuffling gait, Adducted thumbs) et CRASH (Corpus callosum hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesis, and Hydrocephalus). Le gène PLP/SPG2 a d’abord été identifié chez des hommes atteints d’une PSH compliquée avec comme signes associés un retard mental, une dysarthrie cérébelleuse, un nystagmus, et une atrophie optique fréquente. Plus récemment, des mutations du gène SPG2 ont été identifiées chez des femmes avec une PSH pure. Le gène PLP qui code pour la protéolipoprotéine est également muté dans une leucodystrophie gravissime : le syndrome de Pelizaeus-Merzbacher.

Stratégie diagnostique

Le chevauchement clinique entre les différentes entités génétiques rend la prédiction du gène muté

Figure 4. Stratégie diagnostique en pratique clinique dans les formes pures (A) et les formes complexes (B).

Formes pures de PSHSpasticité limitée aux membres inférieurs, IRM cérébrale normale

Formes compliquées de PSHSignes cliniques additionnels et/ou IRM cérébrale anormale

Àge de début

Si négatif Si négatif

Si âge début≤ 10 ans Si âge début

≤ 10 ans

Si négatif Si négatif Si négatif

AR

Atrophie du corps calleux ± retard mental

SPG4

SPG11

AD

Signes cérébelleuxAtrophie du cervelet

AR ou sporadique AD

> 20 ans> 20 ans

SPG4SPG4

SPG3A

SPG31SPG10 SPG5

SPG15

SPG5

SPG31SPG10SPG17

SPG4

SPG3A

SPG3A SPG3A

≤ 10 ans>10 ans et ≤ 20 ans

Cas sporadique

Neuropathie périphérique

SPG4

SPG4

Exclusion préalable des autres causes de spasticité

(SEP, leucodystrophies, tumeurs, etc.)

AR

SPG7

ARSACS(uniquement dans un cadre de recherche)

AD

SCA

SPG4

SPG31(si longue durée

d’évolution)

Transmission

Signes additifs et transmission

A

B

SCA : Spino-Cerebellar Ataxia



difficile et nécessite une confirmation par une analyse génétique. Toutefois, l’étude de grandes cohortes de patients porteurs de mutations a permis de mettre en évidence certaines caractéristiques plus spécifiques de certaines formes et a permis d’établir des stratégies diagnostiques visant à prioriser les analyses génétiques (figure 4). L’examen des apparentés peut également être très utile pour

définir s’il s’agit d’une forme pure ou complexe de PSH, ce qui permettra d’orienter différemment les analyses génétiques.Dans les cas sporadiques, après exclusion des autres causes connues de paraplégie spastique (tableau I), certains gènes peuvent être consi-dérés chez les patients avec une PSH pure. En effet, lorsque les fratries sont petites, les cas sporadiques


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peuvent correspondre à des formes AR, des formes AD avec pénétrance incomplète ou dues à une mutation de novo. Ainsi des mutations causales ont occasionnellement été rapportées dans les gènes ATL1/SPG3A, CYP7B1/SPG5, PGN/SPG7. Des mutations ponctuelles dans le gène SPAST/SPG4 ont également été identifiées chez environ 10 à 15 % des cas sporadiques en France (12). L’analyse de ces gènes dans les cas sporadiques présentant une PSH compliquée doit rester exceptionnelle car le taux de mutation détecté est alors presque nul. Chez les patients présentant un tableau clinique de PSH-ACC, les gènes KIAA1840/SPG11 puis ZFYVE26/SPG15 peuvent être analysés.

Conclusion

La nosologie des PSH est en constante évolution et l’identification des bases moléculaires de ce groupe cliniquement hétérogène de maladies du système nerveux conduit à une complexification des classi-

fications actuelles. Toutefois, grâce à l’analyse de grandes cohortes de patients ces dernières années, il est possible de suivre des procédures rationnelles et efficaces de diagnostic génétique en pratique clinique (figure 4). L’identification des gènes et des protéines en cause a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la dégénérescence axonale dans les PSH. Au moins 4 mécanismes physiopathologiques non exclusifs ont été décrits. Les voies altérées sont : la myélinisation et/ou la guidance axonale au cours du développement (SPG1, SPG2, SPG35, SPG44), les fonctions mitochondriales (SPG7, SPG13, SPG31), le trafic vésiculaire intracellulaire (SPG10, SPG4, SPG3A) et le métabolisme des lipides (SPG5, SPG17, SPG42). Les modèles animaux de ces maladies en cours d’étude sont prometteurs et permettront de tester des thérapeutiques dans l’avenir (5) puisqu’il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pouvant stopper ou ralentir l’évolution des PSH ; les seuls traitements possibles restent purement symptomatiques. ■

1. Coutinho P, Barros J, Zemmouri R et al. Clinical heteroge-neity of autosomal recessive spastic paraplegias: analysis of 106 patients in 46 families. Arch Neurol 1999;56(8):943-9.2. Erichsen AK, Koht J, Stray-Pedersen A et al. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain 2009;132 (Pt 6):1577-88.3. Boukhris A, Stevanin G, Feki I et al. Tunisian hereditary spastic paraplegias: clinical variability supported by genetic heterogeneity. Clin Genet 2009;75(6):527-36.4. Depienne C, Stevanin G, Brice A et al. Hereditary spastic paraplegias: an update. Curr Opin Neurol 2007;20(6):674-80.5. Stevanin G, Ruberg M, Brice A. Recent advances in the genetics of spastic paraplegias. Curr Neurol Neurosci Rep 2008;8(3):198-210.6. Salinas S, Proukakis C, Crosby A et al. Hereditary spastic paraplegia: clinical features and pathogenetic mechanisms. Lancet Neurol 2008;7(12):1127-38.7. Harding AE. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983;1(8334):1151-5.8. Durr A, Davoine CS, Paternotte C et al. Phenotype of autosomal dominant spastic paraplegia linked to chromo-some 2. Brain 1996;119(Pt 5):1487-96.

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Références bibliographiques

Les paraplégies spastiques héréditaires - edimark.fr · Bactériologie/virologie : examen...

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