LES ANTI-ÉPILEPTIQUES : PLAN...Pas de classification officielle des anti-épileptiques : classement...
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LES ANTI-ÉPILEPTIQUES : PLAN
A – ÉPILEPSIES : A1 – HISTORIQUE
A2 – CLASSIFICATION
A3 – CAUSES
A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES
A5 – ÉVOLUTION et PRONOSTIC
B – MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES : B1 – HISTORIQUE
B2 – CLASSIFICATION
B3 – FORMULE GÉNÉRALE et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ B4 – COMPOSÉS UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE
B4 - 1 – AC CONVENTIONNELS (1ère
GÉNÉRATION) : a) Phénytoïne, Carbamazépine, A.valproïque
b) Benzodiazépines, Phénobarbital
c) Éthosuximide
B4 - 2 – NOUVEAUX AC (2ème
génération) : a) Felbamate, Oxcarbazépine, Lamotrigine
b) Vigabatrin, Gabapentine,Tiagabine
c) Topiramate
C – EFFETS INDÉSIRABLES
D – CONCLUSION : PERSPECTIVES d’AVENIR
A - LES ÉPILEPSIES
A1 – HISTORIQUE
A2 – CLASSIFICATION
peuvent se produire dans différentes parties du cerveau
RAPPELS :la crise épileptique = résultat de décharges électriques excessives soudaines brèves
dans un groupe de neurones
les neurones = cellules qui communiquent entre-elles par des micro courants électriques
manifestations cliniques variables
fonction de des cellules touchéesla localisation la fonction
PPPooouuurrr cccooommmppprrreeennndddrrreee llleeesss iiinnndddiiicccaaatttiiiooonnnsss dddeeesss AAA...CCC,,, iiilll eeesssttt iiimmmpppooorrrtttaaannnttt dddeee cccooonnnnnnaaaîîîtttrrreee lllaaa ccclllaaassssssiiifffiiicccaaatttiiiooonnn iiinnnttteeerrrnnnaaatttiiiooonnnaaallleee dddeeesss ééépppiiillleeepppsssiiieeesss
a) Les CRISES PARTIELLES ou FOCALES (60% des épilepsies) :
Certaines parties du cerveau sont atteintes
Symptômes en rapport avec les fonctions du cortex cérébral intéressé par la décharge épileptique :
Simples (sans modification de l’état de conscience) ou complexes (altération de l’état de conscience, soit immédiate, soit
secondaire)
Caractérisées par des mouvements musculaires répétitifs avec altération des 5 sens
Peuvent rester localisées ou s'étendre à l'ensemble du cerveau.
b) Les CRISES GÉNÉRALISÉES : la décharge paroxystique intéresse les 2 hémisphères cérébraux
Crises Non Convulsives : absences ou crises de Petit Mal, absences atypiques
Crises Convulsives : crises cloniques/ myocloniques, toniques, atoniques, crise tonico-clonique (GRAND MAL)
L'état de mal épileptique corrrespond à un état de crises permanentes
A3 – CAUSES : voir cours pharmaco A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES :
Les phénomènes convulsifs résultent d’une rupture d’équilibre entre des médiateurs stimulants et inhibiteurs :
éléments stimulants : médiateurs adrénergiques / cholinergiques / acide glutamique [HOOC-(CH2)2-CH (NH2)-COOH]
éléments inhibiteurs : sérotonine / glycine / GABA [acide -aminobutyrique = H2N-(CH2)3-COOH]
les médicaments peuvent réduire l'hyperexcitabilité neuronale en agissant sur le(s) mécanismes dont elle résulte :
- soit en augmentant le tonus inhibiteur (dépendant de l'acide -aminobutyrique)
- soit en diminuant l'influx excitateur (dépendant du glutamate)
Au plan cellulaire : 3 mécanismes de base sont reconnus :
- modulation des canaux ioniques potentiel-dépendants (Na+, Ca
2+, K
+),
- augmentation de la neurotransmission inhibitrice médiée par le GABA,
- blocage de la neurotransmission excitatrice médiée par le glutamate
Au niveau du GABA ?
CRISES ? quand le GABA ne remplit pas correctement sa fonction
quand déficit en GABA (d’où chronicité des décharges dans un site neuronal quelconque)
TRAITEMENT ? utiliser des molécules qui l’action de GABA
augmenter la concentration en GABA dans la région concernée
GABA
1) inhiber la GABA-transaminase :
NH2 (CH2)3 COOH NH2 CH
COOH
COOH(CH2)2
A.Glutamiquegaba
transaminase
2) stimuler la GABA-décarboxylase :
NH2 (CH2)3 COOH
GABA
NH2 CH
COOH
COOH(CH2)2
A.Glutamiquevitamine B 6 dépendante
GABA
NH2 (CH2)3 COOH NH2 CH
COOH
COOH(CH2)2
A.Glutamiquegaba
transaminase
Sous l’action de la GABATRANSAMINASE, le GABA se transforme en Acide Glutamique
qui se convertit à son tour en Aldéhyde Hémosuccunique
Aldéhyde hémosuccinique
A.Glutamiquedécarboxylation
métaboliqueCO2 +CH
COOH
COOH(CH2)2H2N
COOH(CH2)2H2N CH2
OH
désamination oxydative
C
H
COOH(CH2)2
O
N
H
H ..
H(NH3+O = (CH2)2 COOHCH
B - LES MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES
B1 – HISTORIQUE :
B2 – CLASSIFICATION :
Pas de classification officielle des anti-épileptiques :
classement selon leur structure chimique (inadapté aux nouvelles molécules de structures diverses) - composés pentagonaux
- composés azépiniques
- composés pyrimidiques
- dérivés de l’acide valproïque ? dérivés du GABA ?
classement en fonction du mécanisme d’action reconnu comme prédominant - les sodiques
- les GABAergiques ou GABAmimétiques
- les glutamatergiques
- les calciques
classement actuel en 3 grands groupes
les AC conventionnels ( 1ère
génération
les nouveaux AC de 2ème
génération
les AC de 3ème
génération (2000)
But de ces nouveaux produits :
Diminuer les 25% d'épilepsies pharmacorésistantes, vouées à la chirurgie
B3 – FORMULE GÉNÉRALE des AC et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ :
RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ des ANTI-ÉPILEPTIQUES de 1ère génération
1,2,3,4,5 = phénytoïne (cyclisé)
1,2,3,4,5,6, = phénobarbital (cyclisé)
2,3,4,5,6 = éthosuximide (cyclisé)
cycle hexagonal=
= cycle pentagonal (- C 6)
= cycle pentagonal (-N 1)
C
O
N
C C
O
OR5
R5'
R3
H
N
C
2
6 1
5
34
La séquence chimique – CO (2) – NH (3) – CO (4) – C(5) commune et indispensable
Pour les nouvelles molécules (CMZ, BZD) séquence réduite à [ – CO – NH – ] plus très spécifique
Positions et substitutions + ou – responsables des propriétés pharmacodynamiques des composés de 1ère
génération
position 5 = un groupe phényle (phénytoïne, phénobarbital) est important mais non indispensable (éthosuximide)
les chaînes alcoylées font perdre l’activité
position 4 = un carbonyle augmente l’activité
position 3 = la N-méthylation est défavorable
position 2 = un groupe réactif ne semble pas essentiel, mais un carbonyle contribue à une meilleure efficacité
Pour les produits récents : peu d’éléments de relations structure activité
psychotrope = sédatif
1)2)
(chaîne carbonée de 4 à 10 C avec un optimum fixé à 7)
activité si R1,R2 ramifié
3)
R1
R2CH C NH c
O
a bR1
R2CH C NH a b c
Ocyclisation activité hypnotique
4) FORMULE GÉNÉRALE
FORME CYCLIQUE FONCTION AMIDE LACTONE
si a = CO et b = NH
R1R2
O ONH
C
NHC
C
IMIDAZOLIDINES DIONES ( HYDANTOÏNES)
OXAZOLIDINES DIONES
R1R2
O ONH
C
OC
C
R1R2
O ONH
C
CH2C
C
PYRROZOLIDINES DIONES
C
Cc
b
aNHO
R1
R2
CYCLE PYRIMIDIQUE FAMILLE des URÉIDES
si c = CO
O ONH
C
NHc
C
CR1
R2 si c supprimé
(SUCCINIMIDES)
O ONH
C
NHCO
C
CR1
R2
TRIONES
(BARBITURIQUES) si b = NH et = O si b = NH et = CH2
SSSTTTRRRUUUCCCTTTUUURRREEE ddduuu NNNOOOYYYAAAUUU HHHÉÉÉTTTÉÉÉRRROOOCCCYYYCCCLLLIIIQQQUUUEEE dddeeesss AAANNNTTTIII---CCCOOONNNVVVUUULLLSSSIIIVVVAAANNNTTTSSS
R1 R2
23
45C
N
C
C
O =
O
si = dérivés de l'HYDANTOINENH
dérivés des BARBITURIQUESsi = NH
C = O
dérivés des SUCCINIMIDES
dérivés des OXAZOLIDINEDIONESsi = O
si = CH2
si = CH2
CH2dérivés des GLUTARIMIDES
dérivés des ACÉTYLURÉESet NH2 (N lié à C2) si pas
CCCAAARRRAAACCCTTTÈÈÈRRREEESSS PPPHHHYYYSSSIIICCCOOO---CCCHHHIIIMMMIIIQQQUUUEEESSS dddeeesss AAANNNTTTIII---CCCOOONNNVVVUUULLLSSSIIIVVVAAANNNTTTSSS
La solubilité dans l’eau des AC en présence d’hydroxydes alcalins est due à la possibilité de la molécule
de se trouver sous forme énolique « lactime » : tautomérisation du groupe C = O en C – OH
(grâce au proton mobile à l’azote par effet électro-attracteur des carbonyles voisins)
les AC sont dans l’ensemble des molécules lipophiles
DIHYDAN ®
ONa
5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione
O
CH2 O POH
OH®DILANTIN : SEL SODIQUE
FOSPHÉNYTOÏNE sodique : ( PRODILANTIN ) ®
PHÉNYTOINE
O ONH
C
NHC
CC6H5
C6H5
23
4
5
(reste dihydrophosphoryloxo-méthyl sur N 3)
SYNTHÈSE de la PHÉNYTOÏNE
C H C
BenzaldéhydeKCN
benzoïnationC6H5CHOHC6H5
Benzoïne
oxydation
par HNO3
O OC6H52
(condensation)
Benzile
C6H5
C6H5 C = O
C = O
transposition benzylique en milieu aqueuxen présence d'une baseCC6H5
C6H5 C O
O
HO-
attaque nucléophile
CC6H5
C6H5 C O
O
-
OH
H
HO-
C
C6H5
C6H5C O
O
OH
milieu alcalincondensation à chaud
(CH3CO)2O
Acide Benzylique Urée+
C = O
NH
H
NH
H
CC6H5
C6H5
C
OH
OHO
PHÉNYTOÏNE
O ONH
C
NHC
CC6H5
C6H5
2H2O +
O
5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione 2-hydroxy-5,5-diphényl-1 H-imidazol-4(5 H)-one
Équilibre tautomérique de la molécule de Phénytoïne
O ONH
C
NHC
CC6H5
C6H5
NC
NHC
CC6H5
C6H5
OH
- H+C6H5 H
O
CN -
C6H5
C6H5
CN
OH
H
O-C6H5
C6H5
CNH
O -
HO
HO
C6H5 H
CN
C6H5
HO
C6H5
CN
OH
-
prototropie
+
C6H5
C6H5
H
OHO
CN-
C6H5
C6H5
CNH
O -
HO
Condensation par le Cyanure :
puis transformation de l'ion sortant en NO 2 :
++
C6H5
C6H5
C
C
O
OH
H
OH
+N -O
-O
HNO3
+
C6H5
C6H5
C
C
O
OH
H
OH
+N -O
-O
- 2 H+
Benzoïne
- +O H,
C6H5
C6H5
C O
HC
OH
-
+ON
O
-O
C6H5
C6H5
C O
C ,
-O
C6H5
C6H5
C O
C
O
C6H5
C6H5
C O
C +
OH
N -O
-O
OH
N -O
-O
HON
-O
-O
HON
-OHOH+ H2O-
N
O
O
10 11
5
CH = CH
N
O = C NH2 5H-dibenz [b,f] azépineH
f b
5N
10 11
9
6
1
4
CARBAMAZÉPINE TÉGRÉTOL®
5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide
5-carbamoyl- 5 H-dibenz [b,f] azépine
(iminostilbène)
O
O = C NH2
C - CH2
5N
10 11
OXCARBAZÉPINE TRILEPTAL®
5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide10,11-dihydro-10-oxo-
(1 seule prise/jour)
ACIDE VALPROÏQUE
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH COOHNa
(dipropylacétate de sodium)
CHRONODÉPAKINE®
DÉPAKINE ®
(ac.valproïque + valproate de sodium)
MICROPAKINE (granulés forme LP) enfants®
DIAZÉPAM
VALIUM ®CH2
C N
N - CO
CH3
C6H5
1 2
345
Cl
7
7-chloro-1-méthyl-5-phényl-2 H-1,4-benzodiazépin-2-one
Molécule très liposoluble
barrière hémato-méningéebarrière placentaire
NH - CO
CH2
C N
Cl
O2N
CLONAZÉPAM
RIVOTRIL ®7
1 2
345
7-nitro-5-(2-chlorophényl)-3 H-1,4-benzodiazépin-2(1 H)-one
PHÉNOBARBITAL
(5-éthyl-5-phényl-2,4,6(1 H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione)
246 5
C2H5CC
NH C6H5
CO
COO
NH
(caféine+phénobarbital)
GARDÉNAL APAROXAL® ®
ALEPSAL®
,
C2H5CC
NH C6H5
CO
COO
NH + 2 AgNO3
pyridineCC
CO
COO
N
Ag
N
Ag
C2H5
C6H5
+2 HNO3
PRÉPARATION du PHÉNOBARBITAL :
+ condensation avec l'urée :
estérification C 2H5OH
Synthèse oxalo-acétique (avec l'oxalate d'éthyle)
réaction de Claisen
ester cétonique décarbonylation C6H5 CH
COOEt
COOEt
ester phényléthylacétique
O = C - O Et
O = C - O Et
C6H5 CH COOEt
O
COOEtC
+ C = ONH2
NH2C6H5 C
COOEt
COOEtC2H5
(chauffage)1) EtONa
2)
- CO
[ C6H5 - CH - COOC2H5 ]-
( chauffage )
1)
2) C2H5Br
EtO- Na
+
nitrile correspondant acide phénylacétiquechlorure de benzyle
C6H5 - CH2 - ClKCN
SNKCl C6H5 - CH2 - COOH + C6H5 - CH2 - C N
+ H3O+
hydrolyse acide
C6H5 - CH2 - COOC2H5
C
N
CH3
C2H5
H
OOÉTHOSUXIMIDE
ZARONTIN ®
3-éthyl-3-méthyl-2,5-pyrrolidinedione
3
125
2-phényl-1,3-propanediol dicarbamate
TALOXA®
O
O
CHCH2OCNH2
CH2OCNH2 FELBAMATE (usage hospitalier)
Classe chimique = triazine
1
2
345
6
6-(2,3-dichlorophényl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine
NN
NNH2
NH2
LAMOTRIGINE :
LAMICTAL ®23
Cl
Cl
vinyl GABA acide 4-amino-5-hexènoïque =
VIGABATRINE
SABRIL ®
(CH2)2CHCH COOHH2C
NH2
GABAPENTINE
NEURONTIN ®
CCH2
CH2 COOHH2N
acide 1-(aminoéthyl)-cyclohexane acétique
( molécule très liposoluble)
TIAGABINE
GABITRIL ®S
CH3
SH3C
COOHN
N
COOH
H
acide nipécotique
2,3:4,5-di- O-isopropylydène- -D-fructopyranose sulfamate
O
O
OO
O
O
H3C
H3CC
C
CH3
CH3
S
OO
NH2
TOPIRAMATE
EPITOMAX®
C - EFFETS INDÉSIRABLES
Les anti-épileptiques peuvent entraîner de nombreux effets secondaires, parmi lesquels on peut distinguer :
des manifestations d’intolérances précoces le plus souvent transitoires, disparaissant au bout de 15 jours de traitement,
des signes de surdosage( cédant à une réduction de posologie)
des signes de toxicité chronique
des manifestations d’hypersensibilité imprévisibles survenant chez un petit nombre de sujets prédisposés
Certains effets ont un mécanisme bien établi, en relation avec : des anomalies biologiques consécutives au pouvoir de fixation sur les protéines plasmatiques,
ou aux propriétés inductrices enzymatiques de certains produits,
D’autres effets relèvent d’un mécanisme encore hypothétique
Les effets indésirables les plus fréquents sont en relation avec :
le système nerveux central,
l’appareil digestif
NH2CH2CH2SO3HLa TAURINE ( acide 2-aminoéthanesulfonique )
( 1-[(2,6-difluorophényl)méthyl]-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide)
ANTI-CONVULSIVANTS de l'AVENIR
( 1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonamide )
( -éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide )
OH
C(CH3)3CH -O
O
Le STIRIPENTOL
DIACOMIT ®
N
O
NH2
CH3
O
Le LÉVÉTIRACÉTAM
KEPPRA ®
Le RUFINAMIDE
F
NN
N
CONH2
F
Le ZONISAMIDE
ZONÉGRAN ®N
O
CH2SO2NH2
(Biocodex)
(Eisai)
(UCB Pharma)
D - CONCLUSION : PERSPECTIVES d' AVENIR
L’anti-épileptique idéal doit être capable de supprimer les crises à des doses qui n’entraînent :
- ni sédation
- ni manifestations toxiques (SNC)
TRAITEMENT AU LONG COURS : à SUIVRE SANS INTERRUPTION SOUS PEINE DE RECHUTE
il est nécessaire que le médicament agisse
par voie digestive,
sans développer d’accoutumance ou de toxicomanie,
sans effets toxiques pour les principaux organes de l’organisme
On entre actuellement dans une nouvelle ère de la pharmacothérapie de l'épilepsie :
les effets thérapeutiques et toxiques sont plus liés aux taux plasmatiques qu’à la dose du médicament
Il est possible maintenant de supprimer totalement les crises convulsives (60% des cas)
d’améliorer l’état des malades (20% des cas)
MAIS : coût du traitement mensuel par un AC (2ème
génération) 25 fois > à celui utilisant un AC (1ère
génération)
gamme thérapeutique importante : nombreux effets II gênants voire dangereux
épilepsie reste une maladie handicapante (plan familial, social, professionnel)
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