LES ANEMIES INDUITES PAR LES MEDICAMENTS€¦ · Le taux de globules rouges et ... Dans le sérum...
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LES ANEMIES INDUITES PAR LES MEDICAMENTS
M. AROCK 2013
Définition d’une Anémie
Diminution du taux d’hémoglobine
H < 130 g/L
F < 115 g/L
F enceinte < 110 g/L
Nouveau né < 135 g/L
Enfant 1 an < 110 g/L
Enfant 10 ans < 115 g/L
Le taux de globules rouges et
l’hématocrite ne permettent pas le
diagnostic d’anémie
VGM-CCMH-TCMH
Valable
Chez un sujet normohydraté
Fausse anémie par hémodilution
Ú volume plasmatiqueÙ dilution de l’hémoglobine
ex : grossesse, insuffisance rénale et cardiaque, splénomégalie, hyperprotéinémie, cirrhose
anémie masquée par une hémoconcentration
ex : déshydratation
Définition d’une Anémie
Taux hémoglobine identique
Nombre de Globules rouges élevé mais
microcytaires
Nombre de Globules rouges bas mais macrocytaires
Symptomatologie
4 signes principaux
Pâleur
Asthénie
Tachycardie
Dyspnée d’effort
Céphalées, vertiges, acouphènes, mouches volantes, coma, palpitations, œdème malléolaire
adaptation
SymptomatologieL’apparition et l’intensité des symptômes sont
fonction de 3 facteurs
Intensité de l’anémie
Vitesse d’installation
Terrain sur lequel elle survient : âge, état
cardiovasculaire
Hb: 5 g/dL ou 50 g/L : pâleur cutanéomuqueuse si installée en 1 an chez un sujet de 20 ans
Hb : 9 g/dL : mal toléré si installée en quelques minutes chez une personne âgée en insuffisance coronarienne
Symptomatologie
Signes spécifiques à un type d’anémie
Ictère cutanéomuqueux : Anémies hémolytiques
Troubles neurologiques, glossite : Maladie de Biermer
PICA Syndrome : grande carence martiale
Causes d’anémie-Mécanismes
2 grandes causes
Anomalie de production des GR dans la moelle
Excès de Destruction des GR dans le sang circulant
Origine centrale Origine périphérique
Causes centrales1. Défaut de production des GR par la moelle osseuse
Moelle envahie : leucémies, métastases
Développement excessif de tissus osseux ou fibreux
Atteinte de la cellule souche hématopoïétiqueaplasie médullaire, hypoplasie, érythroblastopénie
Production inefficace, dysplasiqueSyndrome myélodysplasique
Causes centrales2. Déficit en substances nécessaires à la
synthèse de GR ou d’hémoglobine
Déficiten fer
Déficit en vitamines : B12, Folates, C, D, B2, B6
Déficit en facteurs hormonaux : érythropoïétine,
hormones thyroïdiennes, testostérone
Causes centrales
3. Destruction excessive des érythroblastes dans la moelle osseuse
Dysérythropoïèse congénitale
Trouble de la synthèse de l’hémoglobine: thalassémie
Syndrome myélodysplasique
Causes périphériquesHémorragies
Hémolyse extracorpusculaireHémolyse corpusculaire
Hémolyses
Congénitales (sauf HPN)Anomalie de l’hémoglobineDéficit en enzyme de la glycolyseAnomalie membranaire
AcquisesImmunologiques Non immunologiques : venins, parasites, valves cardiaques, médicaments
I - ANEMIES HEMOLYTIQUES1- Immuno-Allergiques2- Liées à un déficit en G6-PD
II- ANEMIES MACROCYTAIRES
(NB: anémie par hémorragie liées à un surdosage en anticoagulant)
DIFFERENTS TYPES D’ANEMIES MEDICAMENTEUSES
I - ANEMIES HEMOLYTIQUES INDUITES PAR LES
MEDICAMENTS
INTRODUCTIONMécanisme des anémies hémolytiques induites par les médicaments (AHIM) : - Immunologique :
.AHIM auto-immunes liées à des autoAc anti-GR (Alphaméthyldopa).
.AHIM immuno-allergiques liées à des Ac dirigés contre le médicament et/ou ses métabolites (Pénicillines)
- Non immunologique :.En cas d'anomalies congénitales des GR (déficit en G6PD ; Hb instable...). Syndrome Hémolytique et Ur émique (SHU): immunosuppresseurs
(ciclosporine, tacrolimus, OKT3 : muromonabum-CD3, quinidine), antiagrégants plaquettaires (ticlopidine et clopidogrel) et cytostatiques (mitomycine-C, cisplatine, bléomycine), dont la gemcitabine
•Les AHIM immunologiques représentent 10,3% à 18% des anémies hémolytiques acquises.
PHYSIOPATHOLOGIE DES AH IMMUNOALLERGIQUES
Médicaments formation d'Ac anti médicamentsRéadministration hémolyse.
1- Apparition de l'immunisation- Médicaments de PM < 1000 d = haptènes- Porteur : protéine de membrane cellulaire ou
protéine plasmatique- L'immunogène : médicament et/ou ses métabolites- Interaction stable ou labile.
2- Production des Ac anti-médicaments (AAM)ImmunogénicitéClasse : IgG, IgM, IgA
3- Formation de complexes médicament - AAMLors de la réadministration du médicament lui-même ou d'un produit de structure voisine (réaction croisée).En phase liquide ou sur le GR.
En réalité : mécanisme univoque à conséquences plurielles :
1ère étape : interaction in vivo médicament - GR(stable ou labile).2ème étape : production d'Ac de 3 types
- Ac dirigés contre le médicament - Ac dirigés contre des structures communes
médicament / membrane du GR.- Ac indépendants du médicament et reconnaissant
essentiellement ou uniquement les structures membranaires du GR.
4- L'hémolyse :
DIAGNOSTIC CLINIQUE• Tableau d'hémolyse aiguë ou subaiguë à prédominance IV.
+ signes secondaires extra-hématologiques+ IRA, troubles de la coagulation
• Tableau d'hémolyse modérée à prédominance IT• Rarement purpura thrombopénique, neutropénie, œdème cutané ou
éruption déclenchés par un médicament. • Découverte systématique : hépatite, tubulonéphrite, médicament
réputé immunogène.• Interrogatoire : médicaments, chronologie.• Évolution le plus souvent favorable à l'arrêt du médicament.• Parfois tableau sévère avec évolution fatale.• Diagnostic difficile si accident au décours d'une transfusion.• Tableau souvent plus grave lors de toute nouvelle introduction du
médicament.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Le test de coombs direct (TCD)AGH (antiglobuline humaine) polyspécifiqueAGH monospécifique : anti-IgG, anti-Cpt
anti-IgM, anti-IgALe TCD peut être positif Il peut se négativer à distance de la prise médicamenteuse
TECHNIQUES IMMUNO-HEMATOLOGIQUES
TEST DE COOMBS
Mise en évidence d’Ac fixésur une hématie (coombs direct) ou libre dans le sérum (Coombs indirect) àl’aide d’un sérum-test antiglobuline humaine.
Réactif reconnaissant spécifiquement des Ig et/ou des fractions du complément.
Recherche des AAM Dans le sérum du patient et l'éluat de ses globules rougesDeux méthodes :• Recherche des AAM agissant par le mécanisme
« immun complexe »
Sérum du patient ou sérum AB frais (témoin négatif)+
Solution de médicamentou ses métabolites
+GR O compatibles x 1-2 h 37°C
(traités ou non par enzyme)
• Recherche des AAM agissant par le mécanisme "médicament absorbé"
sérum ou éluat+ x 1h à 37° C
GR O traités par le médicament
Détermination d'une éventuelle spécificité de l'AAM Laboratoires de recherche GR informatifs
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
• Clinique :Les autres anémies hémolytiques non immunoallergiques (corpusculaires ou extra corpusculaires).
• Test de Coombs direct :AHAI Adsorption non spécifique.
MEDICAMENTS INDUCTEURS D'AH IMMMUNOLOGIQUES
TRAITEMENT
Traitement de l'accident hémolytique • Arrêt du médicament en cause ++ • Transfusion de culots de GR dans les formes sévères• Corticoïdes transitoirement
Prophylaxie• Interrogatoire ++• Rejet absolu du médicament incriminé et de tout autre
produit de structure chimique similaire.
II - Déficit en G6PD et Médicaments• Déficit en Glucose-6-Phosphate déshydrogénase• Aussi appelé favisme/crise hémolytique aiguë
• Très fréquente ( environ 400 000 000 atteints)– 2 à 12 % des noirs américains– 10 à 30% des noirs africains– Pourtour méditerranéen
Déficit en G6PD• Enzymopathie érythrocytaire la plus fréquente• Crises hémolytiques aiguës faisant suite à l’ingestion de fèves
ou de médicaments oxydants• Principalement des sujets mâles.• Noir avec des maladies moins sévères que les méditerranéens ou
les asiatiques• Transmission liée au sexe:• Homme porteurs sont hémizygotes (XDY)
– Donc toujours cliniquement atteints
• Femmes hétérozygotes (XDX)– L’expression est nulle ou discrète
• Femmes homozygotes (rares) (XDXD)– Enzymopénie majeure
Physiopathologie
• Si déficience en G6PD, l’oxydation consomme rapidement tous les stocks de glutathion réduit (GSH), qui faute de NADPH ne peut être recyclé.
• Substances oxydantes s’attaquent aux composants cellulaires: formation de radicaux libres => Destruction cellulaire
Sévérité de l’anémie : classification des déficits G6PD selon les variants
Clinique
• 1-Hémolyse par agression oxydative– C’est habituellement la présentation classique– Généralement induite par l’ingestion de fèves ou par la
prise de médicaments oxydants» Rôle moins clairs de l’infection ou du diabète….
• Signes de l’hémolyse aiguë» Faiblesse, nausées, céphalées, douleurs abdominales
et hémoglobinurie» Noirs; médicaments oxydant, moins sévères» Blancs; plus sévère
Clinique
– 3 phases• Déglobulisation
» anémie, splénomégalie, fièvre» Anémie modérée, maximale vers le 10ème jour
• Réparation (Même si le médicament n’est pas arrêté)» Correction de l’anémie en 3-4 semaines et réticulocytose
de 25 à 50%
• Équilibre» Raccourcissement de la durée de vie des hématies sans
anémie (persistance d’une légère hémolyse)
– Les premiers GR hémolysés sont les plus vieux, ceux qui réapparaissent ou les plus jeunes contiennent habituellement plus de G6 -PD
Clinique
» Classe 1 Sévère ( Activité plus ou moins 0)» Classe 2 Grave ( Activité < 10 %)» Classe 3 Modérée ( Activité entre 10 à 60%)
• Chute brutale de l’hémoglobine en 1-2 jours• Forte réticulocytose après quelques jours
Clinique
• 2- Anémie hémolytique chronique non sphérocytaire– Forme plus rare, touche toutes les populations.– Agressions oxydatives rencontrées par le globule dans la
circulation normale sont suffisantes pour créer une hémolyse
– L’anémie hémolytique y est modérée à sévère– Prise d’un agent oxydant exacerbe gravement l’hémolyse
Diagnostic
• Crise hémolytique aiguë chez patient d’origine méditerranéenne, africaine ou asiatique, faisant suite à l’ingestion de fèves ou à la prise de médicament oxydant.
• Présence de corps de HeinzCorps de Heinz: Spontanément ou en présence d’un oxydant: Précipitation de dérivés oxydés de l’hémoglobine
Diagnostic1) méthode quantitative précise de dosage de la G6PD (spectrophotométrie).
Consiste à quantifier la réduction du NADP en NADPH en présence de glucose-6-phosphate et de l'hémolysat.
Le dosage est perturbé (activité quasi normale) : – en pleine crise hémolytique
– après transfusion Si réticulocytose élevée : Production accrue de G6PD peut fausser le résultat. Doser
alors l’hexokinase. Si G6PD normale avec hexokinase élevée : penser à déficit en G6PD masqué par réticulocytose élevée.
2) méthodes semi-quantitatives de dépistage ou de screening de masse. Le test le plus utilis é consiste à faire incuber un hémolysat en présence de glucose-6-phosphate (G6P) et de NADP, puis à en déposer une goutte sur un papier filtre et à l’examiner à lalumière ultra -violette (UV). La production de NADPH est attestée par l’apparition d’une tâche fluorescente.
3) PCR et techniques moléculaires : dépistage, et aussi identification des variants (épidémiologie moléculaire)
Traitement
• Pas de traitement spécifique• L’anémie se corrige par transfusion et
suppléments d’acide folique.• L’arrêt de la prise de l’agent oxydant est
primordiale.• Splénectomie inefficace
Liste de médicament mis en cause dans les crises hémolytiques du déficient en G6PD.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: Acétanilide, amidopyrine (aminopyrine), antipyrine, aspirine, phenacétine, probénicide, pyramidone.
Antimalariques: Chloroquine, hydroxychloroquine, mépacrine (quinacrine), pamaquine, pentaquine, primaquine, quinine, quinocide.
Antibactériens: Chloramphenicol, co-trimoxazole, dapsone, furazolidone, furméthonol, acide nalidixique, néoarsphénamine, nitrofurantoïne, nitrofurazone, acide para-aminosalicylique, sulfacetamide, sulfamethoxypyrimidine, sulfanilamide, sulfapyridine, sulfasalazine, sulfisoxazole.
Antiarythmiques: Procainamide, quinidine.
Divers : Alpha-méthyldopa, acide ascorbique, dimercaprol (BAL), hydralazine, mestranol, bleu de méthylène, acide nalidixique, naphthalène, niridazole, phénylhydrazine, bleu de toluidine, trinitrotoluène, vitamine K (hydrosoluble), pyridium.
III - Anémiesmacrocytaires induites par les
médicaments
Macrocytaire
Numération des réticulocytes
ANEMIE et VGM > 100 fl
Déterminer l’origine de l’anémie
Adapter un traitement adéquat
Bilan étiologique
Principales causes d’anémies macrocytaires
2 origines à la macrocytose
Anémies très régénératives
Anémies des dysérythropoïèses : maturation anormale des érythroblastes
dans la moelleRéticulocytes
élevésRéticulocytes bas
Mécanismes de la macrocytose des anémies non régénératives
Altération de la synthèse de l’ADN
Ralentissementdes mitoses
Augmentation des mitoses qui
avortent
noyauSynthèse de l’Hb est
normaleLe seuil de 32% est
atteint dans les délais habituels provoquant un
arrêt des mitoses
cytoplasme
Mécanismes de la macrocytose des anémies non régénératives
MACROCYTOSE
Asynchronisme entre la maturation du noyau et du cytoplasme
Il y a eu moins de 4 mitoses lorsque la concentration en Hb dans le cytoplasme
atteint 32%
Le volume de la cellule reste plus élevé
Anémies macrocytaires non régénérativesquelles causes ?
Carences en vitamine B12 ou
Folates : anémies mégaloblastiques
myélodysplasies
Autres causes : alcoolisme,
hypothyroïdie…
2-1. Anémies mégaloblastiquesMacrocytaire : VGM > 100
Généralement VGM > 110 (130)Moelle : mégaloblastes (érythroblastes
anormaux).Très grande taille, asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique (trouble de la
synthèse de l’ADN)
Atteinte des autres lignées médullaires (altération des mitoses) : pancytopénie
Lignée GranuleuseGlobules blancs diminués dans le sang
Anomalies morphologiques des précurseurs médullaires : métamyélocytes géants
Anomalies morphologiques des leucocytes sanguins : PN hypersegmentés (> 6 lobes)
PlaquettesDiminuées dans le sang
Anomalies morphologiques des mégacaryocytes : hypersegmentés
Myélogramme dans les anémies mégaloblastiques
– Moëlle riche dite « bleue »è inefficace– Asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique– Erythroblastose, mégaloblastes, chromatine anormale
perlée– Défaut de maturation, hémolyse intra-médullaire– Métamyélocytes rubanés
Etiologies
2 grandes causes d’anémies mégaloblastiques
Carence en vitamine B12
Carence en folates
Altération de la Synthèse d’ADN
Carence en Acide folique
• Inhibition de la deshydrofolate réductase : améthoptérine (méthotrexate), triamtérène (teriam), trimethoprim (bactrim)
• Anticonvulsivants : hydantoïne (Dihydan)
Carence en vitamine B12
• Plus rares
• Anticonvulsivants (hydantoïne)
• Colchicine, néomycine, antidiabétiques : perturbent l’absorption de vitamine B12
Médicaments antimitotiques
Anémie macrocytaire
sans carence en vitamines
Médicaments interférant avec
la synthèse d’ADN
(anticancéreux)
Antipurines : 6-mercaptopurine,
azathioprine
Antipyrimidines : 5-fluorouracile,
hydroxyurée
2-3. Autres causes médicamenteuses d’anémie macrocytaire