Lekovi protiv malignih tumora - Универзитет у Београду ... Hemioterapija...

Lekovi protiv malignih tumora

osnovni mehanizmi delovanjaneželjena i toksična dejstva

Prof. Zoran Todorović

Department of Pharmacology,Clinical Pharmacology & ToxicologySchool of Medicine, University of Belgrade

Mogućnosti lečenja malignih tumora

~50% obolelih od raka mogu biti izlečeni

Hirurgija, radioterapija, hemioterapija - mikrometastaze

Samo hemioterapija – izleči 10-15% svih obolelih od raka

Hemioterapija – najvažniji pojmovi

Adjuvantna terapija terapija koja se primenjuje posle

primarne terapije da bi se povećale šanse za izlečenje

hemioterapija radioterapija hormonska terapija imunomodulatori


Neoadjuvantna terapija terapija koja se primenjuje pre

primarne terapije hemioterapija radioterapija hormonska terapija


Primarna indukciona terapija hemioterapija, kao jedina dostupna

terapija u odmaklim stadijumima bolesti ciljevi: ublažiti tegobe koje izaziva tumor,

poboljšati kvalitet života, usporiti progresiju bolesti

u malom procentu slučajeva moguće izlečenje deca – ALL, Burkittov limfom, Wilmsov tumor... odrasli – limfomi, AML, horiokarcinom...


Palijativna terapija postupci koji ublažavaju simptome

oboljenja ili neželjene efekte lekova ne leči bolest, ali povećava kvalitet

života


Kompletna remisija – nestanak svih simptoma i znakova

Parcijalna remisija – merljive lezije ↓ za ≥ 50%, bez novih lezija

Stabilna bolest – bez značajnih promena

Progresija bolesti - ↑ veličine tumora za > 25% ili pojava novih lezija

Hemioterapija maligniteta

Moguće izlečenje kod pojedinih diseminovanih neoplazmi karcinomi testisa i ovarijuma horiokarcinom non-Hodgkin limfom Hodgkin-ova bolest tumori dečjeg uzrasta – akutna

limfoblastna leukemija, Burkitt-ov limfom, Wilms-ov tumor, embrionalni rabdomiosarkom


Moguće značajno produžiti život (hemio + radioterapija) karcinom mokraćne bešike bez

metastaza karcinom dojke karcinom ezofagusa karcinomi glave i vrata karcinom rektuma karcinomi koštanog tkiva

Hemioterapija maligniteta Moguće povećati uspeh

lečenja/produžiti preživljavanje (hemio + radioterapija) karcinom mokraćne bešike bez metastaza karcinom dojke karcinom ezofagusa karcinomi glave i vrata karcinom rektuma hronične leukemije karcinomi kosti i mekih tkiva...


Rezistentni na hemioterapiju karcinomi CNS karcinom želuca karcinom kolona karcinom jetre karcinom grlića materice...


Kod bolesnika sa metastazama – najvažnija je palijativna terapija smanjiti tegobe, povećati kvalitet

života

Patogeneza kancera

Nekontrolisana proliferacija – ćelije raka izmakle su kontroli mehanizama koji normalno regulišu ćelijsku deobu rezistencija na apoptozu

aktivacija antiapoptotičkih faktora inaktivacija proapoptotičkih faktora

ekspresija telomeraze (enzim koji održava i stabilizuje telomere)

kontrola rasta tumorskih krvnih sudova faktori rasta i regulatori ćelijskog ciklusa

(npr. ciklini)

Patogeneza kancera

Dediferencijacija i gubitak funkcije normalne ćelije: matične ćelije →

kćerke ćelije (deoba) → zrele (diferencirane) ćelije

maligne ćelije: dediferencijacija i nezrelost, ali prisutne su sve tri vrste ćelija

Patogeneza kancera

Invazivnost normalne ćelije: tkivno-specifični

faktori preživljavanja koji sprečavaju apoptozu

maligne ćelije: gubitak kontrole + enzimi metaloproteinaze (razgradnja ekstracelularnog matriksa)

Patogeneza kancera

Metastaze tumorske matične ćelije – podležu

uzastopnim ciklusima proliferacije i migriraju na udaljena mesta (metastaze)

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova

Dejstvo citotoksičnih lekova (log-kill hipoteza) Podela ćelija malignih tumora prema odeljcima,

odnosno osetljivosti na lekove Toksičnost citotoksičnih lekova Rezistencija Kombinacije (protokoli)

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova 100% - 99.99% = 0.01% od 1011 ćelija -

107 ćelija + farmakološki teško dostupna mesta (npr CNS, testisi)

“Doubling time” Burkitt-ov limfom, 24 h leukemije, 2 nedelje karcinom dojke, 3 meseca

30 deoba – 2 cm (109 cells) 40 deoba – 20 cm (1012 cells)

Log-kill hipoteza

Delotvorna npr. kada su u pitanju terapija akutnih leukemija dece, karcinoma testisa i Hodgkin-ova bolest, B

roj k

an

ce

rsk

ih ć

elij

a

1 0 0

1 0 6

1 0 1 2

S m r t

S i m p t o m i

D i j a g n o z a

Su

bc

linic

al

V r e m e

H i r u r g i j a

Log-kill hipotezaAntikancerski lekovi ubijaju isti procent (a ne isti broj!) malignih ćelija u jedinici vremena (kinetika prvog reda):•1. doza - 50%•2. doza - 50% preostalih (ukupno 75%)...Ako smanji broj malignih ćelija sa 109 na 105 - 4 log kill (potencijal ubijanja od 4 logaritma)

Koncentracija leka

% P

rež i

velih

će l

iija

(Lo g

)

1

5

10

50

100

Log-kill hipotezaB

roj k

ance

rski

h će

lija

1 0 0

1 0 6

1 0 1 2

S m r t

S i m p t o m i

D i j a g n o z a

Su

bclin

ical

V r e m e

H i r u r g i j a

Brzina rasta malignog tumora dužina ćelijskog

ciklusa brzina kojom ćelije

umiru procent ćelija koje su

u fazi deobe

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova Čvrsti tumori – brzina rasta ↓ kako

tumor ↑ (nekroza + ne umnožavaju se sve ćelije stalno) odeljak A (5% zapremine tumora) – ćelije

u deobi, u nekoj fazi ćel. ciklusa (npr G1 ili S)

odeljak B – ćelije u fazi mirovanja (G0 faza), potencijalno sposobne za deobu

odeljak C – ćelije koje više ne mogu da se dele ali doprinose veličini tumora

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova Odeljak A – osetljive na citotoksične

lekove Odeljak B – otežava hemioterapiju

maligniteta (rezistentne na citotoksične lekove i sposobne da se vrate u odeljak A posle hemioterapije)

Odeljak C – ne predstavljaju problem za hemioterapiju (doprinose veličini tumora)

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova “Citotoksični lekovi”

utiču na deobu ćelije (+ normalna tkiva sa ćelijama koje se brzo dele) – kasna G1 & S faza, oštećenje DNK i apoptoza (ne u G0 fazi!)

ne utiču na invazivnost, gubitak diferencijacije ili sklonost ka metastaziranju

Odbrambeni mehanizmi domaćina – nisu delotvorni

Kombinacija raznih citotoksičnih lekova – da bi se prevazišao ograničen citotoksični kapacitet pojedinih lekova (sinergizam; toksičnost!)

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova “Citotoksični lekovi” - toksičnost

oštećenje kostne srži (vinblastin...) smanjena sposobnost zarastanja rana gubitak kose (ciklofosf., doksorubicin,

vinkristin...) oštećenje epitela GIT-a supresija rasta kod dece sterilitet ...

Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova “Citotoksični lekovi” - toksičnost

... teratogenost karcinogenost mučnina i povraćanje oštećenje bubrežnih tubula (cisplatin) kardiotoksičnost (2 “D” - dokso- i

daunorubicin) neurotoksičnost - vinkristin

Mučnina/povraćanje Cisplatin!, ciklofosfamid!... Antiemetici

antagonisti 5HT3 receptora! (ondansetron, granisetron)

metoklopramid/difenhidramin + deksametazon

aprepitant (antagonist NK1 receptora za supstancu P u centru za povraćanje u produženoj moždini) + potencira dejstvo antagonista 5HT3 receptora i deksametazona

Mijelosupresija Alkilirajući agensi, vinblastin... Th

uzimanje dela kostne srži bolesnika pre hemioterapije, uklanjanje ćelija raka iz te kostne srži (monoklonska antitela) i transplantacija po završetku lečenja

filgrastim (G-CSF), molgramostim (GM-CSF), trombopoetin i eritropoetin – posle transplantacije kostne srži

Kardiotoksičnost Doksorubicin, daunorubicin (antraciklini) Oksidativni stres, apoptoza i nekroza

miocita, degeneracija miofibrila, insuficijencija, aritmije

Th deksrazoksan - helira intracelularno gvožđe i

sprečava nastanak ROS

Rezistencija na citotoksične lekove

Primarna rezistencija (pri prvom izlaganju; genomski nestabilni) maligni melanom karcinom bubrega tumori mozga

Rezistencija na citotoksične lekove Stečena rezistencija

specifična za određeni lek fenotip rezistencije na više lekova (multidrug-resistant -

MDR) ↑ ekspresija MDR1 gena – transmembranski P-glikoprotein (PGP)

odgovoran za efluks lekova/stranih molekula (+ ATP) normalne epitelne ćelije (debelo crevo, bubreg,

nadbubrežna žlezda) tumorske ćelije

inhibicija blokatorima kalcijumskih kanala (npr. verapamil) ↑ ekspresija MDP1 gena – protein rezistencije na više lekova, tip 1

(multidrug resistant protein 1 - MRP1) – transmembranski transporter za izbacivanje lekova (+ATP)

Rezistencija na citotoksične lekove

↑ efluks (PGP/MDR1) (npr. doksorubicin, vinblastin, i daktinomicin) ili ↓ preuzimanje citotoksičnih lekova u ćelije (npr. metotreksat)

↓ aktivacija (npr. merkaptopurin, fluorouracil i citarabine) ili ↑ inaktivacija lekova (npr. citarabin i merkaptopurin)

↑ koncentracija ciljnog enzima (npr. metotreksat), ↓ potrebe za supstratom (npr. krisantaspaza) ili alternativni metabolički putevi (npr. antimetaboliti)

Brz popravak oštećenja izazvanog lekovima (alkilirajuća sredstva) ili izmenjena aktivnost ciljnog molekula (topoizomeraza II i doksorubicin)

Mutacije (p53 gen) ili ↑ ekspresija (gen za Bcl-2)

Lekovi u hemioterapiji malignih tumora

Citotoksični lekovi alkilirajući agensi i srodni lekovi antimetaboliti citotoksični antibiotici lekovi biljnog porekla

Hormoni Ostali lekovi

Ćelijski ciklus i kancer

M2 %

G 14 0 %

G 0

G 2

1 9 %

S3 9 %

S i n t e z a D N K

R e p l i k a c i j aD N K g e n o m a

S i n t e z ać e l i j s k i hk o m p o n e n t im i t o z e

M i t o z a D i f e r e n c i j a c i j a

S i n t e z ać e l i j s k i hk o m p o n e n t ip o t r e b n i h z as i n t e z u D N K

Ć e l i j s k ic i k l u s

Antikancerski lekovi i ćelijski ciklus

Ciklus-specifični (Cell Cycle-Specific - CCS) antimetaboliti (S faza) vinka alkaloidi (mitoza) epipodofilotoksini taksani neki antitumorski antibiotici (npr. bleomicin)

Ciklus-nespecifični (Cell Cycle-Nonspecific - CCNS) alkilirajući agensi antraciklini neki antitumorski antibiotici (npr. daktinomicin i

mitomicin) jedinjenja platine kampotecini

Fazno-specifični

Alkilirajući agensi i srodni lekovi

Azotni plikavci (bihloretilamini) Derivati nitrozuree Jedinjenja platine Ostali

temozolomid tiotepa busulfan prokarbazin, dakarbazin altretamin

Azotni plikavci

Ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin...

Mehanizam dejstva: kovalentne veze sa ćelijskim nukleofilnim molekulima (alkilacija DNK i dr.) = smrt ćelije N7 i O6 gvanina; N1 i N3 – adenina; N3 – citozina prekid jednog ili oba lanca DNK CCNS, mada su ćelije uglavnom osetljive u

kasnoj G1 i S fazi, a rezistentne u G2 fazi

Azotni plikavci

Rezistencija ↑ sposobnost popravka DNK ↓ permeabilnost ćelijske membrane za lekove ↑ stvaranje gvanina i/ili glutation S-transferaze

(konjugacija i inaktivacija) Toksičnost

lokalna i sistemska toksičnost (dozno-zavisna) mučnina i povraćanje supresija kostne srži

Derivati nitrozuree Karmustin, lomustin

veoma liposolubilni (tumori mozga!) nestabilni (→ hloroetil diazohidroksid + izocijanat →

alkilacija i karbamoilacija DNK), pa se ne koriste p.o. streptozocin (hidrosolubilni agens koji ↓ NAD u beta ćel.

pankreasa - kod karcinoma pankreasa; oštećuje i bubrege, ali ne i kostnu srž)

Mehanizam dejstva: alkilacija i karmamoilacija DNK i dr. ćel. nukleofila = smrt ćelije N7 & O6 gvanina

Toksičnost mučnina i povraćanje plućna fibroza retko: krvni poremećaji i hepatitis

Jedinjenja platine i ostali lekovi koji izazivaju alkilaciju

Cisplatin (testisi i jajnici), karboplatin Temozolomid (mozak) Tiotepa (mokraćna bešika) Busulfan (HML) Prokarbazin (limfomi, mozak) Dakarbazin (melanom, sarkomi, Hodgkin) Altretamin (ovarijumi)

Jedinjenja platine i ostali lekovi koji izazivaju alkilaciju

Mehanizam dejstva: alkilacija (N7 - gvanin...) prokarbazin (↑H2O2)

↓ sintezu DNK, RNK i proteina ↔ interfazu izaiva prekide hromozoma + inhibicija MAO

Toksičnost mučnina i povraćanje; krvni poremećaji prokarbazin – depresija CNS; sekundarni maligniteti

(leukemije) cisplatin – nefrotoksičan (↑ hidratacija!);

gastrointestinalna toksičnost altretamin - neurotoksičan

Antimetaboliti

Antagonisti folne kiseline (metotreksat) purina pirimidina

Metotreksat

Mehanizam dejstva: ↓ dihidrofolat reduktaze (DHFR) - ↓ timidilata, purinskih nukleotida i aminokiselina Ser i Met - ↓ DNK, RNK i ključnih proteina ćelije MTX poliglutamati – važni za Th

dejstvo MTX i u vezi su sa trajanjem njegovog dejstva

Metotreksat Rezistencija:

↓ transport leka ↓ stvaranje MTX poliglutamata ↑ sintheza DHFR izmenjena DHFR sa manjim afinitetom za MTX

Toksičnost mukozitis, dijareja, supresija kostne srži visoke doze MTX – ‘spasavanje’ normalnih ćelija

folinskom kiselinom (leukovorin, oblik FH4)

Antagonisti purina Neaktivni prekursori (aktivacija uz HPGRT)

tiopurini (merkaptopurin i tiogvanin) Aktivni lekovi

fludarabin; pentostatin; kladribin Mehanizam dejstva: aktivna forma (kiselina ili

trifosfat) inhibiraju enzime sinteze purina pentostatin - ↓ adenozin deaminaze (leukemija vlasastih

ćelija)

Rezistencija: ↓ HGPRT (enzim aktivacije) ↑ alkalna fosfataza (biotransformacija)

Antagonisti pirimidina 5-Fluorouracil (5-FU), kapecitabin (prekursor

5FU), citarabin, gemcitabin (analog citarabina)

Mehanizam dejstva 5FU

aktivacija 5-FU (više metabolita, npr. FdUMP) ↓ sinteze DNK kroz “smrt u nedostatku timina”

(↓ timidilat sintaze) i ↓ sinteze RNK citarabin – fosforilacija do trifosfata - inhibira DNK

polimerazu (↓ sinteze i popravka DNK)

Biljni alkaloidi

Vinka alkaloidi (Vinca rosea) Taksani (kora tise -Taxus baccata) Epipodofilotoksini (koren

mandragore - Podophyllum peltatum)

Kampotecini (Campotheca accuminata)

Vinka alkaloidi

Vinkristin, vinblastin, vindezin, vinorelbin (polusintetski)

Mehanizam dejstva: ↓ polimerizacije tubulina u mikrotubule (↓ mitoze u metafazi) sprečavaju formiranje deobnog vretena i

zaustavljaju deobu u metafazi inhibiraju fagocitozu i hemotaksu leukocita,

kao i transport u aksonima neurona...

Vinka alkaloidi

Toksičnost: relativno netoksični; alopecija vinkristin - blago mijelosupresivno

delovanje, parestezije, bol u trbuhu, slabost muskulature

vinblastin – manje neurotoksičan, ali izaziva leukopeniju

Taksani Paklitaksel i docetaksel Mehanizam dejstva: stabilizacija mikrotubula

(“zamrznuti”) u polimerizovanom obliku (~ vinka alkaloidima)

Toksičnost: ozbiljne reakcije supresija kostne srži kumulativna neurotoksičnost edemi reakcije preosetljivosti (+ steroidi i antihistaminici)

Podofilotoksini Etopozid, tenipozid Mehanizam dejstva

↓ topoizomeraze II ↓ funkcije mitohondrija i transporta

nucleozida prekidi dvostrukog lanca DNK i

apoptoza (S i G2 faza)

Toksičnost: mučnina i povraćanje, mijelosupresija i alopecija

Kampotecini

Irinotekan i topotekan Mehanizam dejstva

↓ topoizomeraze I prekidi dvostrukog lanca DNK i

apoptoza (S faza) Toksičnost (manje izražena): dijareja

i reverzibilna mijelosupresija

Hormoni i hormonski antagonisti

Hormon-zavisni tumori (hormon-senzitivna tkiva)

Th: hormoni sa suprotnim dejstvom hormonski antagonisti lekovi koji blokiraju sintezu hormona


Glukokortikoidi (npr. prednizolon i deksametazon) limfolitička svojstva - ↓ Ly proliferacija suportivna i palijativna terapija (↓

intrakranijalni pritisak, antiemetička svojstva) Estrogeni (dietilstilbestrol, etinilestradiol)

i GnRH analozi (npr. goserelin, buserelin) androgen-zavisni tumori prostate pokretanje ćelija karcinoma dojke koje su u

odeljku B (ćelije u mirovanju, faza G0) u odeljak A (ćelije u deobi, neka faza ciklusa) - ↑ citotoksično delovanje drugih lekova


Progestogeni (npr. MPA) maligni tumori endometrijuma i

bubrega Analozi somatostatina

oktreotid, lanreotid neuroendokrini tumori (hipofiza, GIT)


Antiestrogeni – tamoksifen hormon-zavisni karcinom dojke kardioprotektivni? ADR – “menopauza”

Antiandrogeni flutamid

Inhibitori sinteze hormona nadbubrega trilostan – postmenopauzalni tumor dojke

Citotoksični antibiotici

Direktno dejstvo na DNK Ne sa radioterapijom (kumulativna

toksičnost) antraciklini daktinomicin bleomicini mitomicin prokarbazin hidroksiurea

Citotoksični antibiotici Antraciklini

doksorubicin, daunorubicin, mitoksantron... mehanizam dejstva:

↓ sinteze DNK i RNK; topoizomeraza II

preseca oba lanca DNK i ponovo spaja prekinute lance tokom replikacije – “stožer” koji sprečava da se DNK lanci previše zapletu

doksorubicin se umeće u DNK lance i stabilizuje kompleks DNK-topoizomeraza II pošto su lanci već prekinuti

toksičnost: lokalna nekroza posle ekstravazacije, oštećenje srca, aritmije i srčana insuficijencija (ROS), alopecije

Citotoksični antibiotici Daktinomicin

mehanizam dejstva ↓ transkripcije - ↓ kretanja RNK polimeraze duž gena ↓ topoizomeraze II

Bleomicini glikopeptidni antibiotici sa svojstvima helata razgradnja DNK lanca, oslobađanje slobodnih baza

(fero jon, Fe2+; ROS) tumori germinativnih ćelija G2 faza; mitoza; G0 faza (ćelije koje nisu u deobi) toksičnost: plućna fibroza; manje izražena

mijelosupresija (10%), alergijske reakcije, mukokutane reakcije


Mitomicin prekursor alkilirajući lekovi (O6 gvanina) toksičnost: odložena mijelosupresija,

oštećenje bubrega, plućna fibroza Prokarbazin

↓ sinteze DNK i RNK; mitoza i interfaza aktivni metaboliti toksičnost: uobičajena; karcinogen i

leukemogen; teratogen; ozbiljne alergijske reakcije


Hidroksiurea ↓ konverzije ribonukleotida do

deoksiribonukleotida (ribonukleotid reduktaza)

toksičnost: uobičajena (supresija kostne srži!)

Ostali Krisantaspaza

preparat asparaginaze (deluje kod ALL) Amsakrin

~ doksorubicin supresija kostne srži i kardiotoksičnost

Monoklonska antitela rituksimab, alemtuzumab – humanizovana, himerna At

liza B Ly (limfomi B-ćelija) trastuzumab

EGF receptori (karcinom dojke) Modifikatori biološkog odgovora (interferon alfa;

tretinoin; aldesleukin – rekombinantni IL-2)

Novi lekovi Inhibitori tirozin kinaze - imatinib blokira specifičnu

BCR-Abl TK kod hronične mijeloidne leukemije Inhibitori angiogeneze i metaloproteinaze Inhibitori ciklooksigenaze p53 kao meta za antikancerske lekove Antisense oligonukleotidi

sintetskim putem dobijene sekvence jednolančane DNK komplementarne za specifične kodirajuće regione iRNK, kojima se može inhibirati ekspresija gena

augmerozen – nishodna regulacija Bcl-2 i senzitizacija malignog melanoma na druge antikancerske lekove

Genska terapija Reverzija multiple rezistencije

verapamil ↓ PGP

Lekovi protiv malignih tumora - Универзитет у Београду ... Hemioterapija...

Documents

Transcript of Lekovi protiv malignih tumora - Универзитет у Београду ... Hemioterapija...