Schwerpunkt: Gynäkopathologie

Pathologe 2019 · 40:36–45https://doi.org/10.1007/s00292-019-0567-6Online publiziert: 29. Januar 2019© Der/die Autor(en) 2019

RedaktionH. A. Baba, Essen

S. F. LaxInstitut für Klinische Pathologie und Molekularpathologie, LKH Graz II, Standort West, AkademischesLehrkrankenhaus der Medizinischen Universität Graz, Graz, Österreich

Mesenchymale und gemischteUterustumorenAktuelle Übersicht und praktische Aspekte

Im Bereich des Uterus können grund-sätzlich alle mesenchymalen Tumorenvorkommen (. Tab. 1). Im Gegensatz zuden glattmuskulären Tumoren sind an-dere mesenchymale Tumoren aber sehrselten. Als Faustregel gilt, dass mehr als90% aller mesenchymalenTumoren gut-artig sind bzw. eine glattmuskuläre (lei-omyogene) Differenzierung aufweisen.Die zweithäufigste Gruppe der mesen-chymalen Uterustumoren, Tumoren desEndometriumstromas, sind ebenso wiealle anderen mesenchymalen Tumorty-pen und gemischte Tumoren des Uterussehr selten [1]. Für alle Uterussarkomegibt es eine mittlerweile aktualisierteTNM-Klassifikation [2].

Mesenchymale Tumoren

Zu den mesenchymalen Tumoren desUterus zählen vor allem glattmuskulä-re (leiomyogene) Tumoren und Tumo-ren, die sich vom Endometriumstromaherleiten, aber auch eine Reihe andererseltener Neoplasien (. Tab. 1; [3, 4]).

Glattmuskuläre Tumoren

Leiomyome sind die häufigsten Tumo-ren des Uterus und betreffen jede viertebis fünfte Frau, typischerweise im vier-ten und fünften Lebensjahrzehnt. Die ty-pische Lokalisation ist das Corpus ute-ri. Ein Befall der Zervix ist dem gegen-über wesentlich seltener [1]. Leiomyomefinden sich meist innerhalb des Myo-metriums (intramural), seltener submu-kös bzw. subserös, wobei die beiden letz-teren Lokalisationen häufig mit Durch-blutungsstörungen und Nekrosen asso-

ziiert sein können. Während subseröseLeiomyome selten Probleme in Form ei-ner akuten abdominellen Schmerzsym-ptomatik verursachen, führen submukö-se Leiomyome häufig zu vaginalen Blu-tungen [3].

Diagnostische Probleme vonglattmuskulären UterustumorenDie meisten leiomyogenen Tumorensind diagnostisch problemlos und lassensich als gutartige Leiomyome diagnosti-zieren [3]. Hochgradig polymorphzelligeTumoren sind wiederum eindeutig alsSarkome zu erkennen. Es gibt aber im-mer wieder diagnostisch anspruchsvolleFälle, die hinsichtlich ihrerDignität nichteindeutig eingeordnet werden können.Für diese wurde eine Zwischengruppemit unsicherem biologischem Verhal-ten eingeführt, die als glattmuskuläreTumoren unsicherer maligner Potenz(engl. „smooth muscle tumors of un-certain malignant potential/STUMP“)oder atypische glattmuskuläre Neoplasie(engl. „atypical smooth muscle neo-plasm“) bezeichnet wird [3]. Für dieproblematischen Fälle gibt es leider ein-geschränkte Evidenz, da ihre Anzahlselbst in größeren Studien klein ist undsie oft noch in Untergruppen aufgeteiltwurden [5]. Zur Komplexität der Dia-gnostik glattmuskulärer Uterustumorenhat auch der Wandel der Malignitätskri-terien im Laufe der Zeit beigetragen [1].Historisch gesehen spielte insbesonderein Europa die Anzahl der Mitosen fürdie Dignität von glattmuskulären Tu-moren eine große Rolle. In den USAhatte hingegen die zelluläre Atypie einegrößere Bedeutung („No atypia, no sar-

coma“). Ein Meilenstein war vor etwa25 Jahren die Publikation der Stanford-Gruppe, die neben zellulären AtypienundMitosen auch der Tumorzellnekroseeine wesentliche Bedeutung zukommenließ [5]. Die Trias Atypien, Tumorzell-nekrosen und Mitosen fand Eingang indie WHO-Klassifikation 2003 [6]. In derFolge wurden aber die Probleme der Re-produzierbarkeit der Tumorzellnekrosedeutlich. Dem hat die WHO-Klassifika-tion 2014 auch Rechnung getragen undspeziell der zellulären Atypie eine größe-re Bedeutung beigemessen [3]. Für dieDiagnose einesLeiomyosarkoms sind so-wohl zelluläre Atypie als auchmitotischeAktivität erforderlich (. Abb. 1). Dabeiist ein mäßiger bis hoher Atypiegraderforderlich. Die für eine Sarkomdia-gnose erforderliche mitotische Aktivitätwurde nicht näher definiert, wird aberin der Regel als ≥10Mitosen pro 10 HPFangesehen. In Abschnitten mit sehr aus-geprägter Atypie können Mitosen fehlenoder schwierig aufzufinden sein. Auchdie Tumorzellnekrosen, die sich in etwaeinem Drittel der Leiomyosarkome fin-den und durch einen abruptenÜbergangvon vitalem zu nichtvitalem Tumorge-webe charakterisiert sind, zählen zu denMalignitätskriterien. Die Tumorzellensind dabei oft perivaskulär angeordnet.Innerhalb der Tumorzellnekrose findensich Schatten der Tumorzellen mit auf-fallend hyperchromatischen Zellkernen.In Endometriumbiopsien bzw. Abrada-ten finden sich nicht selten Nekrosen,die zwar ischämischer Natur sind, aberdurch Kernschatten und sog. geografi-sche Struktur Tumorzellnekrosen starkähneln können. Im Randbereich der Ne-

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Tab. 1 Klassifikation dermesenchymalen undgemischten Tumoren des Uterus (WHO2014)

Tumortyp ICD-O-Code

Glattmuskuläre Tumoren

Leiomyomund Varianten

Zellreiches Leiomyom 8890/0

Leiomyommit bizarren Zellkernen 8892/0

Mitotisch aktives Leiomyom 8893/0

Hydropisches Leiomyom 8890/0

Apoplektisches Leiomyom 8890/0

Lipomatöses Leiomyom (Lipoleiomyom) 8890/0

Epitheloides Leiomyom 8891/0

Myxoides Leiomyom 8896/0

Dissezierendes (kotyledonoides) Leiomyom 8890/0

Diffuse Leiomyomatose 8890/1

Intravenöse Leiomyomatose 8890/1

Metastasierendes Leiomyom 8898/1

Glattmuskuläre Tumoren unsicherenmalignen Potenzials (STUMP)/atypische glattmuskuläre Neo-plasie

Leiomyosarkom 8890/3

Epitheloides Leiomyosarkom 8891/3

Myxoides Leiomyosarkom 8896/3

Tumoren des Endometriumstromas und verwandte Tumoren

Gut differenziertes (low-grade)-Sarkom des Endometriumstromas (ESS) 8831/0

Schlecht differenziertes (high-grade) Sarkom des Endometriumstromas (ESS) 8930/0

Undifferenziertes Sarkom des Uterus 8805/3

Keimstrangartiger Tumor des Uterus (UTROSCT) 8590/1

Unterschiedlichemesenchymale Tumoren –

Rhabdomyosarkom 8900/3

Perivaskulärer Epitheloidzelltumor, benigne 8714/0

Perivaskulärer Epitheloidzelltumor, maligne 8714/3

Andere mesenchymale Tumoren –

Gemischte epitheliale undmesenchymale Tumoren

Adenomyom 8932/0

Atypisches polypoides Adenomyom (APAM) 8932/0

Adenofibrom 9013/0

Adenosarkom 8933/3

Karzinosarkom 8980/3

krosen befindlicheMitosen und zelluläreAtypien können diagnostische Problemeverstärken. Weitere diagnostische Krite-rien für Malignität sind Gefäßinvasion,die inbis zu10–20%derFälle vorkommt,und infiltratives Wachstum ins umge-bende Myometrium. Ein Gradingsystemexistiert nicht, da alle Leiomyosarkomeper se als schlecht differenziert („high-grade“) gelten.

Der Großteil der Leiomyosarko-me weist typischerweise eine auch alskonventionell bezeichnete spindeligeHistologie auf. Viel seltener sind eine

epitheloidzellige sowie myxoide Diffe-renzierung. Bei diesen gelten insofernandere Malignitätskriterien, dass demMitosegehalt ein höherer Stellenwertbeigemessen wird. Epitheloidzellige undmyxoide glattmuskuläre Tumoren miteinem nur mäßigen Grad zellulärerAtypien werden bereits bei einem Mito-segehalt von >3 pro 10 HPF als maligneeingestuft. Die Evidenz für diese Tu-moren ist allerdings nur gering, wobeidie bisher größte Serie an untersuchtenFällen nur knapp über 20 Fälle umfasstund bis dato nur als Abstrakt für die US-

CAP-Jahrestagung vorliegt [7]. Obwohlin Leiomyosarkomen eine Reihe geno-mischer Veränderungen, insbesonderekomplexe numerische und strukturellechromosomale Aberrationen gefundenwurden, gibt es bis dato weder patho-gnomonische und diagnostisch signi-fikante noch therapeutisch relevantegenomische Alterationen. Eine MED12-Amplifikation findet sich sowohl in Lei-omyomen als auch Leiomyosarkomen.Mittels der Array-CGH („array-basedcomparative genomic hybridization“)konnte eine Unterscheidung benignervon malignen glattmuskulären Tumorengetroffen und damit die STUMP-Kate-gorie vermieden werden [8]. Es scheint,dass mittels Genexpressionsprofilen Lei-omyosarkome von Stromasarkomen desEndometriums unterschieden werdenkönnen [9].

Die Prognose von Leiomyosarkomenist ungünstig, insbesondere in den Stadi-en III und IV. Das Tumorstadium ist derstärkste prognostische Parameter [2].

LeiomyomvariantenEinige der zahlreichen Leiomyomvari-anten verdienen eine genauere Betrach-tung [10]. Zellreiche Leiomyome sinddurch eine deutlich höhere Zelldichteals das umgebende Myometrium cha-rakterisiert und können eine rundzelligeMorphologie sowie zahlreiche Mitosen(mitosereiche Leiomyome) aufweisen.Sie müssen von Stromaknoten des En-dometrium abgegrenzt werden. Dazusind sowohl Immunhistochemie (Positi-vität für Muskelmarker wie Desmin undCaldesmon) als auch Histomorphologie(Fehlen der kleinen arteriolenartigenBlutgefäße) hilfreich. Leiomyome mitbizarren Zellkernen sind durch entwe-der herdförmig oder diffus angeordnete,deutlichpolymorpheZellkernecharakte-risiert, wobei sich im Hintergrund meistein unauffälliges glattmuskuläres Musterfindet (. Abb. 2). Die bizarren Zellkernesind hyperchromatisch, ihr Chromatinist oft verwaschen. Der Mitosegehaltist gering, Karyorrhexisfiguren könnenatypische Mitosefiguren imitieren. DieKi67-Immunhistochemie kann einenAnhaltspunkt bieten, exakte Richtwertegibt es abernicht. BeiVorhandenseinvonNekrosen kann die Abgrenzung zu Leio-

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myosarkomen Schwierigkeiten bereiten,zumal diese Nekrosen zwar einen in-farktartigen ischämischenAspekt zeigen,durch Kernschatten aber eine Ähnlich-keit mit Tumorzellnekrosen bestehenkann. Eine vor kurzem veröffentlichteStudie an beinahe 60 Fällen hat einendurchweg gutartigen Verlauf gezeigt[11]. Mitosereiche Leiomyome sind ty-pisch für die fertile Lebensphase undkönnen mit einer Hormontherapie ver-gesellschaftet sein. Sie weisen häufigeinen Mitosegehalt von >10/10 HPFauf. Eine besondere Variante stellenLeiomyome mit einem Defizit an Fu-marase bzw. Fumarat-Hydratase (FH)dar [12]. Diese Knoten, die sich meistbei jungen Frauen finden, weisen ofteine deutliche Kernpolymorphie undeinen erhöhten Zellreichtum auf, wobeidifferenzialdiagnostisch Leiomyome mitbizarren Zellkernen im Raum stehen(. Abb. 3). Der Mangel an Fumarat-Hydratase kann immunhistochemischnachgewiesen werden. Histomorpholo-gisch auffallend sind eine palisadenartigeAnordnung der Zellkerne und hirsch-geweihartige Blutgefäße. FH-defizienteLeiomyomefinden sich in etwa 0,4–1,6%aller nichtselektierten Leiomyome ohneAtypien sowie in 1,8% aller zellreichenLeiomyome und etwa einem Drittel al-ler Leiomyome mit bizarren Zellkernen[13]. Eine FH-Defizienz konnte bis datohingegen noch nicht in Leiomyosarko-men nachgewiesen werden [12].

Auch GnRH-Agonisten, wie sie zurBehandlung der Endometriose, desMammakarzinoms, aber auch von Myo-men sowie zur In-vitro-Fertilisationeingesetzt werden, können zu einemverstärkten Zellreichtum glattmusku-lärer Tumoren führen, verbunden mitdicht liegenden und überlappendenZell-kernen [14]. Tranexamsäure, die gegenMenorrhagien eingesetztwird, führtwie-derum zu infarktartigen Nekrosen, dienicht mit Tumorzellnekrosen verwech-selt werden dürfen [15]. Im Zuge einerGestagenmedikation kann es ebenfallszu infarktartigen Nekrosen, erhöhtemZellreichtum, mitotischer Aktivität undKernauffälligkeiten in leiomyogenenTumoren kommen, bis hin zur Schwie-rigkeit der Abgrenzung zu STUMP undLeiomyosarkom [16].

Zusammenfassung · Abstract

Pathologe 2019 · 40:36–45 https://doi.org/10.1007/s00292-019-0567-6© Der/die Autor(en) 2019

S. F. Lax

Mesenchymale und gemischte Uterustumoren. Aktuelle Übersichtund praktische Aspekte

ZusammenfassungGutartige Leiomyome sind die häufigstenmesenchymalen Uterustumoren, währendSarkome des Uterus sehr selten sind. Diehäufigsten Sarkome sind Leiomyosarkomegefolgt von Sarkomen des Endometrium-stromas. Leiomyosarkome sind durch einedeutliche Kernpolymorphie und einenhohen Mitosegehalt charakterisiert, danebenkönnen sie Tumorzellnekrosen, ein invasivesWachstum sowie Gefäßeinbrüche aufweisen.In Fällen einer diagnostischen Unsicherheitsollte nur in Ausnahmefällen die Kategorieeines glattmuskulären Tumors unsicherermaligner Potenz (STUMP) zur Anwendunggelangen. Neben den Low-grade-Sarkomenund den Knoten des Endometriumstromaswurde 2014 von der WHO eine High-grade-Sarkomkategorie (ESS) wieder etabliert. High-grade ESS zeigen eine typische fibromyxoideoder rundzellige Histomorphologie, einmyoinvasives Wachstum, Immunreaktivitätfür Cyclin D1 und BCOR und charakteristischeFusionen im Bereich der YWHAE- bzw. BCOR-Gene. Die sehr seltenen undifferenzierten

Sarkome des Uterus müssen aufgrundihrer Überlappungmit High-grade-ESS neudefiniert werden. Keimstrangartige Tumorendes Uterus (UTROSCT) sind selten maligne,müssen aber von Endometriumkarzinomenabgegrenzt werden. Gemischte epithelialeund mesenchymale Uterustumoren sindselten, Karzinosarkome dabei häufigerals Adenosarkome. Beim Adenosarkomist das Erkennen einer hochmalignenSarkomkomponente prognostisch wichtig.Karzinosarkome sind histomorphologischheterogen, aber klonal und werdenbiologisch wie undifferenzierte Karzinomeeingestuft. Molekulare Diagnostik wird inZukunft vermehrt die Klassifikation seltenerund ungewöhnlicher mesenchymalerUterustumoren unterstützen.

SchlüsselwörterUterussarkome · Gemischte Uterustumo-ren · Leiomyome · Stromasarkome desEndometriums · Karzinosarkome

Mesenchymal andmixed uterine tumors. Current overview andpractical aspects

AbstractBenign leiomyomas are the most frequentmesenchymal tumors of the uterus. Incontrast, uterine sarcomas are very rare.Leiomyosarcomas are the most frequentsarcomas followed by endometrial stromalsarcomas (ESS). Leiomyosarcomas arecharacterized by marked nuclear atypia andhigh mitotic count and may also show tumorcell necrosis and myometrial and vascularinvasion. For cases of diagnostic uncertainty,the category of smooth muscle tumor ofuncertain malignant potential (STUMP)may be considered but should be rarelyused. Besides low-grade ESS and stromalnodules, a category of high-grade ESS wasreconsidered by the WHO in 2014. High-gradeESS are characterized by fibromyxoid andround cell histology, myoinvasive growth,and immunoreactivity for cyclin D1 andBCOR and distinct gene fusions involvingYWHAE and BCOR, respectively. The veryrare undifferentiated uterine sarcomas need

to be redefined due to overlap with high-grade ESS. Uterine tumors resembling ovariansex cord tumors (UTROSCT) rarely behavemalignant, but need to be distinguished fromendometrial carcinomas. Mixed epithelialand mesenchymal tumors of the uterusare rare with carcinosarcomas occurringmore frequently than adenosarcomas.For prognosis of adenosarcomas therecognition of sarcomatous overgrowth iscrucial. Carcinosarcomas are histologicallyheterogeneous although geneticallyclonal; biologically they are considered asundifferentiated carcinomas. There willbe an increasing importance of molecularpathology for the classification of rare andunusual mesenchymal uterine tumors.

KeywordsUterine sarcoma · Mixed uterine tumors ·Leiomyoma · Endometrial stromal sarcoma ·Carcinosarcoma

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Abb. 19 Leiomyosarkom.Hochgradige diffuseAtypieund Polymorphie (a) sowiereichlichMitosen (b). HE-Färbung

Abb. 29 Leiomyommitbizarren Zellkernen („bizar-res Leiomyom“). a Ein Teilder Zellen ist deutlich aty-pisch bei reichlich unauf-fälligen Zellen imHinter-grund. HE-Färbung.bNied-riger Ki67-Färbeindex beieinemTeil derbizarrenZell-kerne. DAB-Färbung

Abb. 39 LeiomyommitFehlen der Fumarat-Hydra-tase/Fumarase (FH). aMä-ßiggradige Kerngrößen-schwankungen undAusbil-dungmehrkerniger Zellen.HE-Färbung.bDie Immun-reaktivität für FH fehlt imBereichder glattenMuskel-zellen, ist aber im Bereichder typischen verzweigtenGefäße erhalten. DAB-Fär-bung

Glattmuskuläre Tumorenunsicheren malignen Potenzials(STUMP)Die glattmuskulären Tumoren unsi-cheren malignen Potenzials, welcheentsprechend der englischsprachigenAbkürzung auch im Deutschen gerneals STUMP bezeichnet werden, stelleneine schlecht definierte Gruppe zwi-schen den benignen Leiomyomen undden malignen Leiomyosarkomen dar.Von einigen Expertengruppen wird derBegriff „atypische glattmuskuläre Neo-plasie“bevorzugt.DieSTUMP-Kategoriesollte für jene wenigen Fälle vorbehalten

sein, bei denen zwar besorgniserregen-de, auf Malignität verdächtige, für dieSarkomdiagnose aber nicht ausreichen-de histologische Merkmale vorliegen.Diese Kriterien sind laut Literatur beieingeschränkter Evidenz mit einem er-höhten Rezidivrisiko vergesellschaftet(. Tab. 2). Leider blieb die Kategorieauch in der letzten WHO-Klassifikationschlecht definiert und beinhaltet strenggenommen Fälle, die sich mit benignenKategorien wie mitosereichen Leio-myome bzw. Leiomyome mit bizarrenZellkernen überschneiden bzw. diesenentsprechen (. Tab. 2). Ein STUMP liegt

beispielsweise vor, wenn durch die Kom-bination unterschiedlicher Kriterien wieAtypiegrad und Mitoseindex, aber auchTumorzellnekrose, keine eindeutige Zu-ordnung in die Gruppe der Leiomyomebzw. der Leiomyosarkome möglich ist,aber auchwesentliche diagnostische Kri-terien wie Atypien, Mitosegehalt oderdie zelluläre Differenzierung nicht mitSicherheit beurteilt werden können. DieSTUMP-Kategorie zeigt die Komplexitätder Diagnostik eines Teils der leiomyo-genen Tumoren auf, auch die Tatsache,dass es dabei nicht nur Schwarz undWeiß, sondern zahlreiche Grauschat-

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Schwerpunkt: Gynäkopathologie

Tab. 2 Kriterien für atypische glattmuskuläre Neoplasien/STUMP (WHO2014)

Tumorzell-nekrosen

Zelluläre Atypie Mitosegehaltper 10 HPF

Rezidivhäufigkeitlaut Literatur

Kommentar

Fehlend Fokale/multifokalemäßige bis starkeAtypie

<10 14% (3 von 22 Fäl-len)

–

Fehlend Diffuse mäßige bisstarke Atypie

<10 10% (7 von 67 Fäl-len)

DD zu Leio-myomenmitbizarren Zellker-nen

Vorhanden Keine Atypien <10 26,7% (4 von15 Fällen)

–

Fehlend Keine Atypie ≥15 Keine Rezidive DD zu mitose-reichem Leio-myom

STUMP„smooth muscle tumors of uncertain malignant potential“,DD „Differenzialdiagnose“

Tab. 3 Sarkome des Endometriumstromas (ESS) und undifferenzierte Sarkome

Low-grade-ESS High-grade-ESS Undifferenziertes Sarkom

Zytologie Monomorph 2 Komponenten:rund-/spindelzellig

Hochgradig atypisch, poly-morph

Wachstumsmuster Infiltrativ Infiltrativ Expansiv

Gefäßbezug IntravaskuläresWachstum

Gefäßinvasion Gefäßinvasion

Alter 50–55 Jahre 50–70 Jahre 70–80 Jahre

Prognose/Verlauf Gut, späte Rezidive Schlecht, frühe Rezidi-ve

Schlecht, frühe Rezidive,häufigMetastasen

Östrogenbezug Östrogenabhängig(ER-positiv)

Partiell östrogen-ab-hängig, ER-positivoder -negativ

Östrogenunabhängig (ER-negativ)

Diagnosestellung Hysterektomie Kürettage/Biopsie Kürettage/Biopsie

Molekular-pathologie

JAZF1-SUZ12 YWHAE-NUTM2,BCOR-Fusionen

TP53-Mutationen

ER Östrogenrezeptor, ESS Sarkom des Endometriumstromas

Tab. 4 Systematik der gemischten Tumoren desUterus

Benigne epithelial Maligne epithelial

Benigne mesenchymal AdenofibromAdenomyom, APAM

(Karzinofibrom)a

Malignemesenchymal Adenosarkom Karzinosarkom

APAM atypisches polypoides AdenomyomaFür Karzinofibrome gibt es keine Evidenz

tierungen gibt. Leider gibt es wederimmunhistochemische noch moleku-lare Parameter, um zweifelhafte Fälleeindeutig als benigne oder maligne zukategorisieren. STUMP zeigen ein nied-riges Rezidivrisiko, wobei Rezidive spätauftreten.

Tumoren des Endometrium-stromas und verwandteTumoren

In den letzten Jahren kam es zur Wie-dereinführung der Kategorie des hoch-malignen bzw. schlecht differenzierten(„high-grade“) Sarkoms des Endome-triumstromas (High-grade-ESS), demdie WHO 2014 auch Rechnung trägt[3]. Die High-grade-ESS wurden aufBasis der Histomorphologie und mo-

lekularer Veränderungen neu definiert(. Tab. 3). Sie sind durch eine rund- undspindelzelligeHistomorphologie charak-terisiert und können auch hinsichtlichdes Wachstums- und Infiltrationsmus-ters durchausdenLow-grade-ESS ähneln(. Abb. 4 und 5). Besonders auffallendsind eine oft fibromyxoide Architek-tur und das Fehlen der dickwandigen,kleinen, arteriolenartigen Blutgefäße[17]. Tumoren mit myxoider Strukturmüssen gegenüber myxoiden Leiomyo-sarkomen abgegrenzt werden, wobeiletztere zum Teil Rearrangements imBereich des PLAG1-Gens aufweisen, dieaufgrund der erhöhten Immunreakti-vität auch mittels Immunhistochemienachgewiesen werden kann [18, 19].Auf molekularer Ebene finden sich beiden ESS typischerweise Fusionsgene, dieauch bei der Diagnostik hilfreich seinkönnen. Für die High-grade-ESS findensichnebenderYWHAE-NUTM2(früher:FAM22)-Genfusion auch Fusionen undinterne Tandemduplikate im Bereich desBCOR-Gens [20–23]. Die Fusionstran-skripte können mittels Next GenerationSequencing (NGS) detektiert werden.Immunhistochemisch lässt sich nebenBCOR auch Cyclin D1 nachweisen, häu-fig auch CD56 (NCAM) und CD99 [24,25]. In der Praxis ist vor allem Cyclin D1gut etabliert und verbreitet. Ein Teil derHigh-grade-ESS weist eine Positivitätfür Östrogenrezeptoren auf.

Die 2003 in der WHO etablierte undzuletzt umbenannte Gruppe der undif-ferenzierten Uterussarkome (früher: un-differenzierte Sarkome des Endometri-ums) scheint durch neuere Forschungs-ergebnisse zunehmend speziell inderKa-tegorie des High-grade-ESS aufzugehen.SiewirdindennächstenJahrenunterEin-beziehungneuermolekulare Erkenntnis-se neu definiert werden müssen.

Es gibt Überlegungen und Vorschlä-ge, die Nomenklatur der Low-grade-Stromaneoplasien zu modifizieren [26].Low-grade-ESS und Stromaknoten wei-sen eine idente klein- und rundzelligeHistomorphologieundähnlichemoleku-lare Alterationen auf, speziell im Bereichdes JAZF1-Gens mit dem Auftreten vonJAZF1-SUZ12(früher: JJAZ1)- Fusionen.Low-grade-ESS unterscheiden sich vonStromaknoten aber durch ihr myoinva-

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Abb. 48 UnterschiedlicheHistomorphologievonLow-grade-NeoplasienundHigh-grade-SarkomendesEndometriumstro-mas (ESS): Für die Low-grade-Neoplasien (Stromaknoten und Low-grade-ESS) ist eine rundzelligeMorphologiemit kleinen,arteriolenartigen Blutgefäßen typisch (a). High-grade-ESS können zumTeil eine spindelzelligeMorphologie aufweisen, diearteriolenartigen Blutgefäße fehlen (b). HE-Färbung

Abb. 59 Schlecht diffe-renziertes Sarkomdes En-dometriumstromas (High-grade-ESS)mit zungenför-migerMyometriuminvasi-on (a), fibromyxoidemZell-bild (b) und Immunreakti-vität für Cyclin D1 (c) sowieCD10 (d). HE-Färbung (a,b)bzw. DAB-Färbung (c,d)

sives Wachstum. Die Abgrenzung desStromaknoten vom Low-grade-ESS istdaher am Biopsie- und Kürettagemate-rial unmöglich, da eine Beurteilung desVerhaltens zum umgebenden Myome-trium fehlt. Außerdem wurde für Low-grade-ESS mit minimaler Invasion desMyometriums eine exzellente Prognoseberichtet, allerdings ist die Evidenz fürdiese Tumoren gering.

Diagnostik und Differenzialdiag-nostik der Low-grade-ESS und derStromaknoten können in den meistenFällen auf Basis von Histomorphologie

und Immunhistochemie unter Einsatzeines Panels von Caldesmon und CD10,eventuell auch Desmin durchgeführtwerden. Der Nachweis von Östrogen-(ER) und Progesteronrezeptoren (PR) istfür Low-grade-ESS und Stromaknotentypisch und kann therapeutisch zu Nut-ze gemacht werden. Für die Diagnostikdes High-grade-ESS ist der immunhis-tochemische Nachweis von Cyclin D1hilfreich. High-grade-ESS können einenkomplexen Immunphänotyp aufwei-sen mit unterschiedlicher Positivität fürCD10, Cyclin D1 und ER/PR. Einen

neuen therapeutischen Ansatz könnteeine gegen die Fusionsproteine zielge-richtete Therapie bzw. Immuntherapiedarstellen [27].

Gemischte leiomyogene undStromatumorenGemischte Tumoren des Endometri-umstromas und der glatten Uterusmus-kulatur (gemischte leiomyogene undStromatumoren des Uterus) sind eben-falls sehr selten, wobei jede Komponentezumindest 30% einnehmen sollte [28].Die meisten dieser Tumoren sind benig-

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Schwerpunkt: Gynäkopathologie

Abb. 69 Atypisches po-lypoides Adenomyom(APAM) als intrakavitärerPolyp (a), aufgebaut ausreichlich endometrioidenDrüsenmit Plattenepi-thelmetaplasie und einemmyofibroblastären Stro-ma (b). HE-Färbung

Abb. 79 Adenosar-kommit hochmalignersarkomatöser Kompo-nente („sarcomatousovergrowth“), charakte-risiert durch erhöhtenZellgehalt (a,b), Atypi-en undMitosen (b), einemutationsspezifischeImmunreaktivität fürTP53 (c) und eine sehrhohen Ki67-Färbeindex.HE-Färbung (a,b) bzw.DAB-Färbung (c,d)

ne, basierend auf den zellulären Atypienund dem Verhalten zur Umgebung. Inder WHO 2014 wurden diese Tumorennicht mehr als eigene Entität geführt,sondern sollten entweder als Knotendes Endometriumstromas oder als Low-grade-ESS mit glattmuskulärer Differen-zierung klassifiziert werden [3].

Keimstrangartiger Tumor desUterus (UTROSCT)Der keimstrangstrangartige Tumor desUterus wird derzeit als eine mit denStromaneoplasien des Endometriumsverwandte Entität eingestuft [3]. DieAbkürzung UTROSCT stammt von der

englischen Bezeichnung „uterine tumorresembling ovarian sex cord tumor“.Diese Tumorkategorie zeigt eine vielge-staltigeHistomorphologie,diegegenüberKarzinomen, aber auch Low-grade-ESS,Stromaknoten und gemischten leiomyo-genen Tumoren sowie Stromatumorenabgrenzt werden muss. Die Differenzi-aldiagnose zu Karzinomen kann speziellbei submuköser Lokalisation bedeut-sam sein. Auch der Immunphänotyp istheterogen mit wechselhafter Immunre-aktivität für CD10, Desmin, Zytokeratinund CD99 [29]. Auf molekularer Ebe-ne finden sich Genfusionen, die inden Stromatumoren des Endometri-

ums fehlen (NCOA2/3) [30]. Hingegenfehlen im UTROSCT die für die Low-grade-ESS und Stromaknoten typischenGenfusionen von JAZF1-SUZ12 [31].Keimstrangartige Tumoren des Uteruszeigen in der Regel einen gutartigen Ver-lauf, ein ungünstiger Verlauf kann beimyoinvasivem Wachstum vorkommen[32].

Gemischte epitheliale undmesenchymale Tumoren

Zu den gemischten epithelialen und me-senchymalenTumorendesUterus zählenAdenomyome, Adenosarkome und Kar-

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Abb. 89 Karzinosarkommit seröser karzinomatöserund chondrosarkomatöserKomponente (a) bzw. en-dometrioider karzinomatö-ser und fibromyxosarkom-artigermesenchymalerKomponente (b). Epithe-lial-mesenchymaler Über-gang (EMT)mit spindelzel-liger Transformation in derundifferenzierten Kompo-nente (c) und verändertemReaktionsmuster für Zy-tokeratine in der Immun-histochemie (d). HE- bzw.DAB-Färbung

zinosarkome (. Tab. 4; [33]). Die Entitätder Adenofibrome ist nach wie vor starkumstritten, da die Abgrenzung zu Ade-nosarkomen mit geringen Atypien undgeringer Zellularität kaum möglich ist.Diese Diagnose sollte daher mit Vor-sicht gestellt werden.AdenosarkomeundKarzinosarkome zeigen eine Assoziationmit Tamoxifentherapie, Karzinosarkomeauchmit einer Langzeitöstrogenmedika-tion ohne Gestagenkomponente [34].

Adenomyome bestehen aus Adeno-myoseherden innerhalb eines knotigenMyometriums, sind immer gutartigund diagnostisch unproblematisch. Dieatypischen polypoiden Adenomyome(APAM) sind durch eine komplexe,aber organoide Architektur charakteri-siert, die aus endometrioiden Drüsenund einem fibromuskulären bzw. myofi-broblastären Stroma besteht (. Abb. 6).Die Drüsen stehen mitunter sehr dicht,weisen oft geringe Atypien auf undenthalten morulaartige Formationenmetaplastischen Plattenepithels. DasStroma ist immunhistochemisch posi-tiv für SMA, aber negativ für Desminund Caldesmon, wodurch der NameAdenomyofibrom besser passen würde

[35]. Der häufige Verlust von PTEN undhäufige andere molekulare Veränderun-gen wie Mikrosatelliteninstabilität undKRAS-Mutationen legen die neoplasti-sche Natur und die Verwandtschaft mitder atypischenEndometriumhyperplasienahe [36]. Ein myoinvasives Wachstumfehlt. APAM sind gutartig, zeigen aberin etwa 10% der Fälle eine Assoziati-on mit einem meist gut differenziertenendometrioiden Adenokarzinom, wo-bei differenzialdiagnostisch vor allemein konfluentes, labyrinthartiges Wachs-tumsmuster und eine klar erkennbareMyometriuminvasion zum Tragen kom-men.

Für Adenosarkome sind die blattar-tigen Strukturen an der Oberfläche unddie manschettenartige Verdichtung desStromasumDrüsendiagnostischwesent-lich. Sie zeigen histologisch nur zu einemTeil eine InvasiondesMyometriums[37].Ihre quasi „niedrig maligne Potenz“ äu-ßert sich durch Rezidive, insbesonderebei lokaler Abtragung und Uteruserhalt.Ein Übergang zum Low-grade-ESS mitglandulären Strukturen ist fließend undkann in speziellen Fällen schwierig sein.Ganz wesentlich ist bei den Adenosar-

komen das Erkennen einer Überwuche-rung des Stromas durch ein High-grade-Sarkom, was im Englischen sehr treffendals „sarcomatousovergrowth“ bezeichnetwird (. Abb.7).Dabeikönnensichunter-schiedliche Formen der Differenzierungfinden,meist eine fibrosarkomatöse, aberauch eine rhabdomyosarkomatöse Kom-ponente. Häufig finden sich eine mu-tationsspezifische Immunreaktivität fürTP53 und ein sehr hoher Ki67-Färbe-index. „Sarcomatous overgrowth“ stelltauch den wesentlichen prognostischenFaktor dar.

Karzinosarkome werden biologischals sarkomatoide oder sarkomatös dif-ferenzierte Karzinome betrachtet, auf-grund der histogenetischen Klassifika-tion aber von der WHO unter die ge-mischten Tumoren eingereiht. Sie sindauf molekularer Ebene klonal und kön-nen in Metastasen ein monomorphes,meist karzinomatöses Muster aufweisen.Der Begriff „Maligner Müller-Mischtu-mor“ (MMMT) ist zwar als Synonymin der WHO-Klassifikation angeführt,dem Begriff „Karzinosarkom“ sollte aberder Vorzug gegeben werden [34]. Kar-zinosarkome zeigen typischerweise eine

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Schwerpunkt: Gynäkopathologie

Abb. 99 Undifferenzier-tes Endometriumkarzinommit rhabdoider Zellmor-phologie (a, HE-Färbung)und fehlender Immunreak-tivität für SMARCA4 in denTumorzellen (b, DAB-Fär-bung)

intensive Mischung von meist schlechtdifferenzierten epithelialen und me-senchymalen Komponenten, wobei dieepitheliale Komponente zum Teil auchgut differenziert sein kann (. Abb. 8).Die epitheliale Differenzierung kannoft ein gemischtes Bild aufweisen, mit-unter ist sie nicht klar zuzuordnen.Die mesenchymale Komponente zeigtmeist eine leiomyosarkomatöse oder fi-brosarkomatöse Differenzierung, oft istdie Differenzierung ebenso wie die derepithelialen Komponente nicht sichereinzuordnen. Auch heterologe Elementewie rhabdomyosarkomatöse, osteo- undchondrosarkomatöse Gewebe könnenvorkommen, seltener eine neuroekto-dermale Differenzierung. Ein wesent-licher Risikofaktor für das Auftretenvon Metastasen ist die Eindringtiefeins Myometrium [34]. Prognostisch un-günstig sind weiterhin eine nichtendo-metrioide karzinomatöse Komponenteund heterologe Elemente speziell beiTumoren im Stadium I. Differenzialdi-agnostisch müssen die Karzinosarkomevom dedifferenzierten Subtyp des un-differenzierten Endometriumkarzinomsabgegrenzt werden, der aus einer völligundifferenzierten und einer gut odermäßig differenzierten karzinomatösenKomponente aufgebaut ist [38]. Dedif-ferenzierte Karzinome zeigen zu einemTeil einen Verlust von SMARCA4, spe-ziell bei rhabdoider Zytomorphologie(. Abb. 9). Häufig sind diese SMARCA4-defizienten, dedifferenzierten Endome-triumkarzinome auch mikrosatelliten-instabil, bedingt durch einen Verlustvon MLH1 in Folge Methylierung desPromotors. TP53 zeigt in der Regel eineWildtyp-Färbereaktion, imGegensatz zuKarzinosarkomen, bei denenTP53meist

mutiert ist. In einem kleinen Teil derdedifferenzierten Karzinome findet sichauch eine sarkomartige Differenzierungmit Verlust der Zytokeratinimmunre-aktivität, wodurch die Abgrenzung zuKarzinosarkomen schwierig sein kann.Weiterhin können Karzinosarkome ab-schnittsweise ein ähnliches Gewebe-muster aufweisen wie undifferenziertebzw. dedifferenzierte Karzinome, sodassdie Untersuchung zahlreicher Probenerforderlich sein kann.

Fazit für die Praxis

4 Die Diagnose eines Leiomyosarkomsbasiert auf zellulärer Atypie undhohemMitosegehalt. Die Bedeutungder Tumorzellnekrose ist durch dieWHO-Klassifikation 2014 in denHintergrund getreten.

4 Eine STUMP-Diagnose (STUMP, glatt-muskuläre Tumoren unsicherer ma-ligner Potenz) sollte selten gestelltund durch eine (externe) Zweitmei-nung abgesichert werden. Es gibtÜberschneidungen der STUMP-De-finition mit bizarren und zellreichenLeiomyomen.

4 Low-grade- und High-grade-ESS(ESS, Sarkom des Endometrium-stromas) unterscheiden sich durchHistomorphologie, Immunphänotyp,charakteristische genomische Verän-derungen und klinischen Verlauf.

4 Bei Adenosarkomen sprechen ei-ne stärkere Polymorphie und einhoher Mitosegehalt für eine Über-wucherung durch ein hochmalignesSarkom.

4 Karzinosarkome unterscheiden sichvon undifferenzierten Endometri-umkarzinomen durch ihre histolo-

gische Heterogenität, die Differen-zialdiagnose kann aber schwierigsein.

Korrespondenzadresse

Prim. Univ.-Prof. Dr. S. F. LaxInstitut für Klinische Pathologie undMolekularpathologie, LKH Graz II, StandortWest, Akademisches Lehrkrankenhaus derMedizinischenUniversität GrazGöstinger Straße 22, 8020 Graz, Österreichsigurd.lax@kages.at

Funding. Open access funding provided by MedicalUniversity of Graz.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. S. F. Lax gibt an, dass kein Inter-essenkonflikt besteht.

Dieser Beitragbeinhaltet keine vomAutor durchge-führten Studien anMenschenoder Tieren.

Open AccessDieser Artikelwird unter der CreativeCommonsNamensnennung4.0 International Lizenz(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche dieNutzung, Vervielfäl-tigung, Bearbeitung, VerbreitungundWiedergabein jeglichemMediumundFormat erlaubt, sofernSie den/die ursprünglichenAutor(en) unddieQuelleordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom-mons Lizenz beifügenundangeben, obÄnderungenvorgenommenwurden.

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