Legemidler ved nedsatt

nyrefunksjon

Ketil Arne Espnes, Overlege,

Avdeling for klinisk farmakologi,

St. Olavs Hospital

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Distribusjon

Metabolisme

Ekskresjon

Konsentrasjon

Tid

Renal ekskresjon

GFR = glomerulær filtrasjonsrate

fu = fri fraksjon av legemiddel

Renal clearance =

GFR x fu

+ tubulær sekresjon

– tubulær reabsorbsjon

Kreatininclearance

• S-kreatinin avhenger av– Nyrefunksjon

– Endogen produksjon (muskelmasse)

– (inntak av kreatin)

• Kreatininclearance er et uttrykk for hvor effektivt nyrene renser blodet for kreatinin per tidsenhet

• 5 mL, samlet over et tidsrom på minst 4, helst 24 timer. Oppgi samletid og urinvolum. Måling av s/p-kreatinin i samleperioden.

• Kreatininclearance korrelerer med evne til å skille ut vannløselige legemidler

• Overestimerer nyrefunksjonen ved nyresvikt– Tubulær sekresjon kompenserer til en viss grad for nedsatt

filtrasjonsevne

Cockcroft-Gault-formelen

Beregning av kreatininclearance for menn

(140 - alder) x vekt

—————————

0,8 x serumkreatinin

Beregning av kreatininclearance for kvinner

Som ovenstående, minus 15%

eGFR

• MDRD-formelen

• CKD-EPI-formelen (fra 2011)

– basert på måling av s/p-kreatinin, samt opplysninger om kjønn og alder

– ”Normal” nyrefunksjon: > 90 ml/min/1,73m2

– Lett redusert: 60-90

– Moderat redusert: 30-59

– Alvorlig redusert: 15-29

– Terminal nyresvikt: < 15

CKD-EPI-formelen

• Kvinner med s-kreatinin <=62 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 144 x ((s-kreatinin/88,4)/0,7)-0,329 x (0,993)alder

• Kvinner med s-kreatinin >62 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 144 x ((s-kreatinin/88,4)/0,7)-1,209 x (0,993)alder

• Menn med s-kreatinin <=80 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 141 x ((s-kreatinin/88,4)/0,9)-0,411 x (0,993)alder

• Menn med s-kreatinin >80 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 141 x ((s-kreatinin/88,4)/0,9)-1,209 x (0,993)alder

• Afrikansk eller afroamerikansk etnisitet: Det oppgitte GFR-estimatet må multipliseres med 1,15.

• Husk: Personnummeret inneholder opplysninger om kjønn

Eksempler:

• 40 år gml mann,180 cm høy, 80 kg,

kreatinin 100:

– eGFR = 94 ml/min

• 75 år gml kvinne, 160 cm høy, 50 kg,

kreatinin 100:

– eGFR = 41 ml/min

eGFR mindre pålitelig ved

• Manglende likevekt mellom produksjon og utskillelse

av kreatinin

• Akutt nyresvikt

• Hos nyretransplanterte

• Insulinbehandlet diabetes mellitus

• Alder over 70 (80) år (og hos små barn!)

• Særlig lav eller høy BMI

• Graviditet

• Vegetarkosthold

• Høyt inntak av kreatin (kosttilskudd)

• Legemidler som påvirker tubulær sekresjon av

kreatinin (cimetidin og trimetoprim)

Nyrefunksjon og alder

Alder (år)

Funksjons-

grad (%)

10 20 30 40 50 60 70 80 90

20

40

60

80

100

Olav Spigset

Utposten nr.4 2003

Dosereduksjon ved nyresvikt

• Legemidler som utskilles uendret via nyrene (ev. aktive metabolitter):– Stort behov for dosereduksjon

• Legemidler som delvis elimineres renalt i aktiv form og delvis via andre eliminasjonsveier– Mindre behov for dosereduksjon

• Legemidler som hovedsakelig metaboliseres til inaktive metabolitter– Liten/ingen dosereduksjon

Noen legemidler med hovedsakelig

renal utskillelse

• Litium

• Digoksin

• Penicilliner

• Cefalosporiner

• Aminoglykosider

• Fluorokinoloner

• Metotreksat

• Diuretika

• Vannløselige

betablokkere

• H2-blokkere

• Noen ACE-hemmere

• Noen AT2-antagonister

• Levetiracetam

• Morfin-6-glukuronid

(aktiv metabolitt)

• Metformin

= liten terapeutisk bredde

Morfin - farmakokinetikkMorfin

Morfin-3-glukuronid (M3G) Morfin-6-glukuronid (M6G)

Omdannes i

lever

Inaktiv -

skilles ut

i nyre

AKTIV -

skilles ut

i nyre

Alder

100%

Nyrefunksjon

Opphopning av M6G!

Opioider - farmakokinetikk

Stoff T1/2 Metabolisme Aktive

metabolitter

Kommentar

Kodein 2-4 t CYP2D6 Ja (M, M6G) Prodrug

Morfin 2-4 t Glukuronidering Ja (M6G)

Oksykodon 3 t CYP2D6/3A4 Ja – flere!

Fentanyl 3-4 t CYP3A4 Nei

Petidin 3-4 t Ukjent Ja - toksisk! Bør ikke brukes

Ketobemidon 2-3 t Ukjent Nei

Tramadol 6 t CYP2D6 Ja Prodrug

Hemmer NA/5HT-

reopptak

Buprenorfin 4-6 t

(!)

CYP3A4 Nei Partiell agonistLang terminal T 1/2

Enterohepatisk resirk

OBS – T1/2 kan være betydelig lengre for

depotpreparater

Nomogram for beregning av

dosereduksjon

Nyrefunksjon

Dosebehov

Andel uts

kilt

uendre

t via

nyre

ne

100% 75% 50% 25% 0

0

0100%

75%

75%

100%

50% 50%

25%

25%

Nyrefunksjon, nyreutskillelse og

dosereduksjon

Nyrefunksjon

Dosebehov

Andel uts

kilt

uendre

t via

nyre

ne

100% 75% 50% 25% 0

0

0100%

75%

75%

100%

50% 50%

25%

25%70%

Nyrefunksjon, nyreutskillelse og

dosereduksjon

Nyrefunksjon

Dosebehov

100% 75% 50% 25% 0

0

0100%

75%

75%

100%

50% 50%

25%

25%70%

Digoksin

Litium

Paracetamol

Dosereduksjon ved nyresvikt

• Clearance ↓ => steady state-kons ↑

– Hvordan kompensere?

Redusere

dosestørrelsen

Øke doserings-

intervallet

0

5

10

15

Tid

Ko

nsen

trasjo

n

Normal nyrefunksjon

0

5

10

15

20

25

30

Tid

Ko

nsen

trasjo

n

Nedsatt nyrefunksjon – samme dose

0

5

10

15

Tid

Ko

nsen

trasjo

n

Nedsatt nyrefunksjon – redusert

dosering, vanlig doseintervall

0

5

10

15

Tid

Ko

nsen

trasjo

n

Nedsatt nyrefunksjon – vanlig

dosering, økt doseintervall

Nyrefunksjon og farmakokinetikk

Absorpsjon

Distribusjon

Metabolisme

Ekskresjon

Kons

Tid

Distribusjon og proteinbinding

• Nedsatt nyrefunksjon:

– lavere bindingsgrad til albumin av sure og

nøytrale legemidler

– Ofte lavere albuminnivå

Kasuistikk

• ♂, 76 år

• Epilepsi etter hjerneslag – bruker valproat

• Kronisk nyresvikt – s-kreatinin 300

mikromol/l, s-albumin 29 g/dl

• S-valproat 450 nmol/l (ref.omr.: 300-700)

• Alt i orden?

Proteinbinding – s-konsentrasjon

VI MÅLER

90% 10%

Valproat ved normal

nyrefunksjon og

albuminnivå

Proteinbundet

Fritt

80% 20%

Valproat ved nyresvikt

og/eller redusert

albuminnivå

Proteinbundet

Fritt

Nedsatt proteinbinding

• Økt mengde fritt (= farmakologisk aktivt) legemiddel

• Kompliserer tolkningen avserumkonsentrasjonsmålinger av høygradigproteinbundne midler– Valproat

– Fenytoin

– Karbamazepin

– Lamotrigin

– Digitoksin

Farmakodynamiske endringer?

• Økt sårbarhet for sentralnervøse

bivirkninger

• Større blødningsrisiko

• Unngå NSAIDs!

• OBS legemidler som gir hyperkalemi!

– ACE-hemmere, AT2-blokkere,

kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd

Legemidler som kan utløse/forverre

nyresvikt:

• NSAIDs / COX-2-hemmere

• ACE-hemmere / AT2-antagonister

• Røntgenkontrastmidler

• Cyklosporin A

• Aminoglykosider

• Litium

NSAIDs

Nyrefunksjonsforstyrrelser formidles via hemming av både COX-1 og COX-2

Lite problematisk hos friske

Reduksjon av RBF og GFR hos pasienter med

•kronisk nyresykdom•leverchirrose•kronisk hjertesykdom•hypovolemi

Arakidonsyre

Prosta-glandiner

Glomerulærfiltrasjonsrate

Antidiuretisk hormon

Endo-telin-1

Tubulærreabsorpsjon

Retensjon av salt og væske

Redusert blodtrykk

CO

X

Arakidonsyre

Prosta-glandiner

Glomerulærfiltrasjonsrate

Antidiuretisk hormon

Endo-telin-1

Tubulærreabsorpsjon

Retensjon av salt og væske

Økt blodtykk

Hjertesvikt

CO

X

NSAID

s

Vaso-dilatasjon

Vaso-konstriksjon

Konklusjon

• Nyrefunksjon har stor praktisk betydning!

• Husk: Alle eldre får redusert nyrefunksjon i

større eller mindre grad

• Oftest unødvendig med dosereduksjon før

GFR er redusert >50%

– Unntak: Legemidler med lav terapeutisk

indeks