L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli...
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L’effetto tossico di uno xenobioticoL’effetto tossico di uno xenobiotico
dipende dalla concentrazione chedipende dalla concentrazione che
raggiunge a livello degliraggiunge a livello degli
organi bersaglioorgani bersaglio
lungs fat
bone tissuesoft tissues
otherorgans
kidneys
urinedegradationby enzymes
liver
extracellularfluid
stomach
intestine
bile
feces
blood
Perfusione Perfusione dei vari organidei vari organi(ml min.(ml min.-1-1 kg kg-1-1))
ee
% di peso % di peso corporeocorporeo
lungs 1%
heart 8%
cardiac muscle 0,4%
kidneys 0,3%
brain 2%
stomach,intestine, liver,spleen 3,5%
skin 7%
skeletal muscles 43%
adipose tissue 15%
connettive tissue 7%
800
4500
550
750
40-50
20-60
10
10
spazio interstiziale
spazio intravascolare
spazio intracellulare
vaso sanguigno cellula tissutale
Struttura dei capillari in vari distrettiStruttura dei capillari in vari distretti
fegatofegatomilzamilza
renireni mucosa mucosa gastro-intest. gastro-intest.
muscolo muscolo cervellocervellomidollo midollo spinalespinale
BARRIEREBARRIERE
anche placentare, oculare, testicolareanche placentare, oculare, testicolare
ematoencefalica:ematoencefalica:
L’assorbimento di una sostanza L’assorbimento di una sostanza dipende dalla sua capacità di dipende dalla sua capacità di
attraversare attraversare membrane semi-permeabilimembrane semi-permeabili
Esempio di membrana biologicaEsempio di membrana biologica
cellula
spazio interstiziale
Passaggio attraverso le Passaggio attraverso le membrane:membrane:
endocitosiendocitosi
trasporto attivotrasporto attivo
diffusione facilitatadiffusione facilitata
filtrazionefiltrazione
diffusione passivadiffusione passiva
Diffusione passiva:Diffusione passiva:
- - via più comune di assorbimentovia più comune di assorbimento
- - nonnon substrato specifica substrato specifica
- dipende da:- dipende da:• gradiente di gradiente di concentrazione concentrazione (legge di Fick)(legge di Fick)
• lipofilia/grado di lipofilia/grado di ionizzazione ionizzazione (equazione di (equazione di
Henderson-HasselbachHenderson-Hasselbach
Filtrazione:Filtrazione:
- - di scarsa importanza in tossicologiadi scarsa importanza in tossicologia
- - nonnon substrato specifica substrato specifica
- dipende da:- dipende da:
dimensionedimensione
idrofiliaidrofilia
Diffusione facilitata:Diffusione facilitata:
- - implica un “carrier”implica un “carrier”
- substrato specifica- substrato specifica
- saturabile- saturabile
- - nonnon comporta dispendio di energia comporta dispendio di energia
- - nonnon può essere inibita da veleni può essere inibita da veleni
metabolicimetabolici
Trasporto attivo:Trasporto attivo:
- implica un “carrier”- implica un “carrier”
- substrato specifico- substrato specifico
- saturabile- saturabile
- comporta dispendio di energia- comporta dispendio di energia
- può essere inibito da veleni metabolici- può essere inibito da veleni metabolici
Endocitosi:Endocitosi:
fagocitosifagocitosi pinocitosipinocitosi
Vie di assorbimento:Vie di assorbimento:
Tratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale
Tratto respiratorio Tratto respiratorio
CuteCute
Tratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale
• diffusione passivadiffusione passiva
• trasporto mediato da trasporto mediato da
carrier carrier
• pinocitosipinocitosi
effetto di primo passaggioeffetto di primo passaggio
Tratto respiratorioTratto respiratorio
diffusione passivadiffusione passiva
filtrazione filtrazione
fagocitosifagocitosi
CuteCute
CuteCute
diffusione passivadiffusione passiva
filtrazione filtrazione
DistribuzioneDistribuzione
liquidi extracellulariliquidi extracellulari
liquidi intra + extracellulariliquidi intra + extracellulari
compart. acquoso + lipidicocompart. acquoso + lipidico
Vol. apparente di distribuzioneVol. apparente di distribuzione
QQtt = V C = V Ctt
QQtt = quant. di sost. al tempo t = quant. di sost. al tempo t
CCtt = conc. plasmatica al tempo t = conc. plasmatica al tempo t
dieldrina 1 26.3 3.32 -- 158 --
piombo 1 1.7 1.1 6.6 -- 77
sangue
fegato
cervello
reni
tess. a
dip.
ossaXenobio
tico
Livelli relativi in sangue e tessuti dopo esposizione a dieldrina e piombo
Legame alle proteine plasmaticheLegame alle proteine plasmatiche
[R] [X] [R] [X] = Kd= Kd
[RX] [RX]
Fattori che influenzano il legame alle Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmaticheproteine plasmatiche::
pH, temperatura, presenza di altre molecole pH, temperatura, presenza di altre molecole con affinità di legamecon affinità di legame
Emivita biologicaEmivita biologicaTempo necessario affinché la quantità di Tempo necessario affinché la quantità di
farmaco nell’organismo si riduca della metàfarmaco nell’organismo si riduca della metà
CCtt = C = C00 * e * e-kt-kt
CCtt = conc. plasmatica al tempo t = conc. plasmatica al tempo t
CC00 = conc. iniziale al tempo zero = conc. iniziale al tempo zero
per Cper Ctt = 0,5 * C = 0,5 * C00::
tt1/21/2 = 0,693/ K = 0,693/ Kelel
Eliminazione di uno xenobiotico Eliminazione di uno xenobiotico è risultato di: è risultato di:
biotrasformazionebiotrasformazione
escrezioneescrezione
Clearance totaleClearance totale
volume di sangue purificato dallo volume di sangue purificato dallo
xenobiotico nell’unità di tempoxenobiotico nell’unità di tempo
ClCltt = K = Kelel * V * Vdd
KKelel = costante di eliminazione = costante di eliminazione
VVdd = volume apparente di distribuzione = volume apparente di distribuzione
Escrezione renale: Escrezione renale:
• filtrazione glomerularefiltrazione glomerulareselettività data solo dal P.M.selettività data solo dal P.M.
• secrezione tubularesecrezione tubularesist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o per basi)per basi)
• riassorbimento tubulareriassorbimento tubularesist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)o diffusione passivao diffusione passiva
Esempi di escrezione renale di xenobioticiEsempi di escrezione renale di xenobiotici
a solo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6)b filtrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile,
non ionizzate a pH 6)c filtrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile,
ionizzate a pH 6)d flitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche
lipofile, poco ionizzate a pH 6
Escrezione biliareEscrezione biliare
significativa per molecole significativa per molecole polari con massa molecolare polari con massa molecolare > 300 Da (generalmente > 300 Da (generalmente composti coniugati)composti coniugati)
sistemi di trasporto attivosistemi di trasporto attivo
bifenile
monoclorobifenile
diclorobifenile
pentaclorobifenile
154
188
223
326
80
50
34
11
20
50
66
89
massa mol. urine feciXenobiotico
Correlazione tra massa molecolare e via di escrezione (ratti)
esaclorobifenile 361 1 99
% di escrezione
Destino delle sostanze Destino delle sostanze escrete con la bileescrete con la bile
escrezione con le feciescrezione con le feci
riassorbimentoriassorbimento conversione enzimatica e conversione enzimatica e riassorbimentoriassorbimento
Ricircolo enteroepaticoRicircolo enteroepatico
Altre vie di escrezioneAltre vie di escrezione
polmonarepolmonare
fecalefecale
con sudore o salivacon sudore o saliva
capelli, unghie, pellecapelli, unghie, pelle
latte, placentalatte, placenta