CO PŘINESLO POSLEDNÍ DESETILETÍ V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ KARCINOMU PRSU?
Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu
-
Upload
jordan-rogers -
Category
Documents
-
view
54 -
download
5
description
Transcript of Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu
Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu
Prof. Dr Cornelis PuntDepartment of Medical Oncology
Radboud University Nijmegen Medical Centre
Nijmegen, The Netherlands
Možnosti první linie léčby nemocných s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, data o bevacizumabu
Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: významný benefit ve čtyřech studiích s různými režimy chemoterapie
1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Kabbinavar, et al. JCO 20053Saltz, et al. JCO 2008; 4Tebbutt, et al. JCO 2010
RežimPacienti
(n)
Četnost odpovědí
(%)
Střední přežití bez progrese
(PFS) (měsíce)
Střední přežití (OS)
(měsíce)
IFL + placebo1
IFL + bevacizumab1
411402
3545
6,2 10,6*
20,3 15,6*
5-FU/LV + placebo2
5-FU/LV + bevacizumab2
105104
1526
5,5 9,2*
12,916,6
FOLFOX/CAPOX + placebo3
FOLFOX/CAPOX + bevacizumab3
701699
3838
8,0 9,4*
19,921,3
Kapecitabin4
Kapecitabin + bevacizumab4
156157
3038
5,7 8,9*
18,918,9*Statisticky významné
8,0
Studie NO16966 : FOLFOX/CAPOX + bevacizumab, prodloužené přežití bez progrese (PFS): potvrzení hypotézy
0 5 10 15 20 25
Doba (měsíce)
Pra
vděpodobnost
pře
žití
bez
pro
gre
se
HR=0,83 (97,5% CI: 0,72–0,95) (ITT)p=0,0023
9,4
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
FOLFOX/CAPOX + bevacizumab (n=699; 513 příhod)FOLFOX/CAPOX + placebo (n=701; 547 příhod)
9,4
Saltz, et al. JCO 2008
Otázka 1
● Léčba nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem chemoterapií a bevacizumabem…
1. By měla pokračovat do progrese nebo nepřijatelné toxicity?
2. Může být bezpečně přerušena, aniž je snížena účinnost?
Jsou výsledky studie NO16966 neuspokojivé?
● IFL je v současné době považován za suboptimální režim, kompenzuje to bevacizumab?
● V Hurwitzově studii (IFL ± bevacizumab) 77 % nemocných ukončilo bevacizumab ≤4 týdny před progresí nebo úmrtím, ve studii 46 % NO169661,2
● Časné ukončení léčby bevacizumabem, většinou nikoli v souvislosti s toxicitou specifickou pro bevacizumab, bylo ve studii NO19666 ~3x častější než v Hurwitzově studii1,2
Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu?Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu?
1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Saltz, et al. JCO 2008
Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – schéma studie
Tabernero, et al. ASCO 2010
Primární cíl: střední přežití bez progrese (PFS)Non-inferioritní schéma: PFS v kontrolním rameni 10 měsíců a HR=1,32
Metastatický kolorektální karcinom
Bez předchozí chemoterapie
(n=480) CAPOX + bevacizumab
(n=241)
PD
R
Bevacizumab PD
CAPOX + bevacizumab
(n=239)
Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – výsleky
CAPOX + bevacizumab
(n=239)CAPOX + bevacizumab
bevacizumab (n=241)
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
10,4 9,7HR=1,11
Střední přežití (OS) (měsíce) 23,4 21,7HR=1,04
Střední počet léčebných cyklů, (rozptyl) Celkem Indukční fáze Udržovací fáze
9 (1–37)6 (1–6)
3 (0–31)
10 (1–53)6 (1–6)
4 (0–47)
Střední kumulativní dávka oxaliplatiny (mg/m2)
893 646
Záchranná chirurgie (%)R0 operace (%)
11,7 8,8
9,55,8
Tabernero, et al. ASCO 2010
Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – závěry
● Autoři
– lze vyloučit výsledek horší o >3 týdny
– s rozpětím HR do 1,37 v souvislosti s 10 měsíci v kontrolním rameni lze vyloučit pouze zhoršení o >3,7 měsíce
● Pokračující léčba oxaliplatinou při neurotoxicitě negativně ovlivnila snášenlivost, což mohlo mít dopad na účinnost v kontrolním rameni
● Ovlivnění výsledkem u nemocných, kteří nedokončili prvních 6 cyklů indukční léčby?
● Omezená data z jiných studií, která by potvrzovala účinnost bevacizumabu v monoterapii u metastatického kolorektálního karcinomu
Bevacizumab v monoterapii druhé linie u metastatického kolorektálního karcinomu: přežití bez progrese (PFS)
Giantonio, et al. JCO 2007
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 260 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Pra
vděpodobnost
pře
žití
bez
pro
gre
sePra
vděpodobnost
pře
žití
bez
pro
gre
se
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
FOLFOX + bevacizumab (n=280)
FOLFOX (n=271)
Bevacizumab (n=237)
FOLFOX + bevacizumab (n=280)
FOLFOX (n=271)
Bevacizumab (n=237)
7,34,72,7
FOLFOX + bevacizumab vs FOLFOX: HR=0,61, p<0,0001
Bevacizumab v udržovací léčbě: probíhající studie CAIRO3
Přežití bez
progrese (PFS) 1
Neléčený metastatick
ý kolorektální karcinom(n=635)
Kapecitabin +
bevacizumab
R
Sledování
CAPOX + bevacizum
ab
6 cyklů
CR
PR
SD
PDNevhodn
ý
PDCAPOX +
bevacizumab
PD
Přežití bez
progrese (PFS) 2
Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE
Grothey, et al. JCO 2008
• Tři ramena ve studii: 1) Po první progresi žádná léčba2) Po první progresi léčba bez bevacizumabu3) Po první progresi léčba s bevacizumabem
• prospektivní observační studie, léčba dle volby řešitele
Zahájení léčby bevacizumabe
m
První progrese
Úmrtí
Přežití po první progresiDoba do progrese
Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - výsledky
● Doba do první progrese – podobná ve všech skupinách
0 5 10 15 20 25
Přežití po první progresi (měsíce)
Pra
vděpodobnost
pře
žití
Grothey, et al. JCO 2008
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
● Střední přežití po první progresi – bez léčby = 3,6 měsíce– bez bevacizumabu = 9,5 měsíce– s bevacizumabem = 19,2 měsíce,
p<0,001
0 5 10 15 20 25
Doba do první progrese (měsíce)
Pra
vděpodobnost
pře
žití
bez
pro
gre
se
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Léčba po progresi
Bez léčby
Bez bevacizumabu
S bevacizumabem
Léčba po progresi
Bez léčby
Bez bevacizumabu
S bevacizumabem
Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - závěry
● Data ukazují na benefit z léčby bevacizumabem pokračující i po první progresi
– nelze vyloučit chybu způsobenou výběrem nemocných ve studii BRiTE
● Probíhá prospektivní randomizovaná studie na toto téma
– Studie TML, zařazení 810 pacientů ukončeno v květnu 2010
Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: závěry ● Konsistentní benefit přežití bez progrese
● Měl by být kombinován s chemoterapií
● Současné otázky:
– optimální délka léčby?
– výběr souběžné podávaného cytostatika?
– hodnota léčby po progresi?
– porovnání účinnosti s protilátkami proti EGFR?
Možnosti léčby první linie nemocných s kolorektálním
karcinomem s „divokým“ typem KRAS: existují preference?
CRYSTAL: FOLFIRI ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
„Divoký“ typ KRAS1,2 FOLFIRI(n=350)
FOLFIRI + cetuximab (n=316) p
Četnost odpovědí (ORR) (%)
40 57<0,000
1
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
8,4 9,9 0,0012
Střední celkové přežití (OS) (měsíce)
20 23,5 0,0094
1Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2Van Cutsem, et al. ECCO/ESMO 2009
OPUS: FOLFOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
„Divoký“ typ KRAS1,2 FOLFOX (n=73)
FOLFOX + cetuximab
(n=61) p
Četnost odpovědí (ORR) (%)
34 57 0,0027
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
7,2 8,3 0,0064
Střední celkové přežití (OS) (měsíce)
18,5 22,8 0,38
1Bokemeyer, et al. JCO 2009; 2Bokemeyer, et al. ECCO/ESMO 2009
„Divoký“ typ KRASFOLFOX/CAPOX
(n=376)
FOLFOX/CAPOX + cetuximab
(n=362) p
Četnost odpovědí (ORR) (%)
50 59 0,015
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
8,6 8,6 0,60
Střední celkové přežití (OS) (měsíce)
17,9 17,0 0,68
COIN: FOLFOX/CAPOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
Maughan, et al. ECCO/ESMO 2009
PRIME: FOLFOX ± panitumumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
„Divoký“ typ KRASFOLFOX(n=331)
FOLFOX + panitumumab
(n=325) p
Četnost odpovědí (ORR) (%)
48 55 0,068
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
8,0 9,6 0,02
Střední celkové přežití (OS) (měsíce)
19,7 23,9 0,07
Douillard, et al. ECCO/ESMO 2009
Mutace KRAS
CAPOX + bevacizumab
(n=108)
CAPOX + bevacizumab +
cetuximab (n=98) p
Četnost odpovědí (ORR) (%) 59 46 0,03
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
12,5 8,1 0,003
Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 24,9 17,2 0,03
CAIRO2 study: CAPOX + bevacizumab± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
„Divoký“ typ KRAS
CAPOX + bevacizumab
(n=156)
CAPOX + bevacizumab +
cetuximab (n=158) p
Četnost odpovědí (ORR) (%) 50 61 0,06
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
10,6 10,5 0,30
Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 22,4 21,8 0,64
Tol, et al. NEJM 2009
Studie CAIRO2: souhrn
● Přidání cetuximabu k režimu CAPOX + bevacizumab v první linii léčby kolorektálního karcinomu
– nepřineslo benefit nemocným s „divokým“ typem KRAS
– u nemocných s mutací KRAS vedlo k významnému zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS)
Významně nižší incidence hypertenze v rameni s cetuximabem: negativní interakce mezi cetuximabem a bevacizumabem?
Studie PACCE: souhrn
● Přidání panitumumabu k režimu s oxaliplatinou nebo irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu– u nemocných s “divokým“ typem KRAS vedlo ke zkrácení
středního přežití bez progrese (PFS) – u nemocných s “divokým“ typem KRAS předléčených
oxaliplatinou vedlo ke zkrácení středního celkového (OS)
Zvýšilo toxicitu v rameni s panitumumabem Kohorta nemocných léčených irinotekanem byla relativně
malá, primárním cílem bylo zhodnocení bezpečnosti
Chemoterapie + protilátky proti EGFR:závěry
● Benefit z léčby protilátkami proti EGFR je omezen na nemocné s „divokým“ typem KRAS
● Negativní účinek protilátek proti EGFR u nemocných s mutací KRAS byl zaznamenán pouze u režimu s oxaliplatinou
● Kombinace bevacizumabu s cetuximabem/panitumumabem by se neměla používat
Punt, Tol. Nat Rev Clin Oncol 2009
Chemoterapie + protilátky proti EGFR
Jsou lepší než bevacizumab v první linii léčby nemocných s nádory s „divokým“ typem KRAS?
Nepřímé srovnání výsledků studií neprokazuje jasnou superioritu protilátek proti EGFR nad bevacizumabem
Bevacizumab nebo cetuximab? Studie CALGB 80405
R
Metastatický kolorektální karcinomprvní linie
FOLFOX nebo
FOLFIRI
+ bevacizumab
+ cetuximab
+ bevacizumab + cetuximab
V současné době probíhá jen u nemocných s „divokým“ typem KRAS
Otázka 2
U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS s neresekabilními metastázami pouze v játrech je optimální léčbou…
1. Chemoterapie?
2. Chemoterapie + bevacizumab?
3. Chemoterapie + cetuximab nebo panitumumab?
4. Chemoterapie + bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab?
Chemoterapie + protilátky proti EGFR
Mají u nemocných potenciálně resekabilními jaterními metastázami při „divokém“ typu KRAS výhodu protilátky proti EGFR?
Nepřímé porovnání studií ukazuje na vyšší četnost odpovědí při léčbě protilátkami proti EGFR oproti bevacizumabu.
Nikdy nebylo prokázáno v prospektivní studii, zda tento výsledek vede k resekabilitě u většího počtu nemocných a následně ke zlepšení celkových výsledků léčby
CAPOX versus CAPIRI s bevacizumabem nebo cetuximabem
1Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 2Heinemann, et al. ASCO 2008
RežimCAPOX + bevacizumab
(n=122)1
CAPIRI + bevacizumab(n=122)1
Četnost odpovědí (ORR) (%) 54 55
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
9,9 12,5
RežimCAPOX + cetuximab
(n=92)2
CAPIRI + cetuximab(n=93)2
Četnost odpovědí (ORR) (%) 62 53
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
9,2 8,4
Otázka 3
U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem mutace BRAF… .
1. Je omezena jen na nádory s „divokým“ typem KRAS
2. Predikuje účinnost protilátek proti EGFR u nemocných d „divokým“ typem KRAS
3. Má prognostický význam bez ohledu na stav KRAS
4. Všechny odpovědi jsou správné
Mutace KRAS BRAF u metastatického kolorektálního karcinomu
● Mutace BRAF se vyskytují asi u 10% nemocných s „divokým“ typem KRAS
● Ukázalo se,že mutace BRAF je negativním prediktivním faktorem pro účinnost cetuximabu a panitumumabu
Di Nicolantonio, et al. JCO 2008
Chemoterapie + protilátky proti EGFR
Mají nemocní s „divokým“ typem KRAS a mutací BRAF benefit ze systémové léčby?
Mutace BRAF je negativním prognostickým faktorem, výsledky studie CAIRO2 v kontrolním rameni (CAPOX + bevacizumab)
Mutace BRAF(n=17)
„Divoký“ typ BRAF (n=243) p
Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)
5,9 12,1 0,003
Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 15,0 24,6 0,002
Tol, et al. NEJM 2009
Výběr chemoterapie první linie u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem
● Výběr mezi irinotekanem a oxaliplatinou musí být individuální● Kapecitabin může nahradit 5-FU v monoterapii i v
kombinačních schématech
Potenciálně resekabilní metastázy
Úleva symptomůZáchranná léčba
je nepravděpodobná
Všichni ostatní (většina)1,2
Kombinační chemoterapieSekvenční nebo
kombinační chemoterapie
1CAIRO study: Koopman, et al, Lancet 2007 2FOCUS study: Seymour, et al, Lancet 2007
Výběr cílených léků u nemocných s „divokým“ typem KRAS
● Výsledky léčby první linie nenaznačují, že by protilátky proti EGFR byly lepší než bevacizumab
● Zdá se, že absolutní benefit z léčby protilátkami proti EGFR je vyšší ve vyšších liniích, zatímco benefit z léčby bevacizumabem s vyšší linií klesá
● Většina nemocných snáší lépe bevacizumab než látky cílené na EGFR
Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné
léčbě
Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné
léčbě