HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE

DU hépatites virales Janvier 2015

Pascal LEBRAYService d’hépato-gastroentérologiePitié-Salpêtrière

Greffe

Sur Hépatopathie mixte préexistante• Foie cardiaque /OH /NASH

Greffon positif (<3%) Ac Hbc+/ PCR VHC+Contage périopératoire

Infection / Réactivation / Progression des Hépatites B,C,E sous IS

Virus hépatotropes et transplantation cardiaque

Bolus

Receveur positif Ag Hbs+/ PCR VHC+

Niveau de Fibrose

Biochemical parameters

at listing

Normal

range

n Mean or

%

Median SD Range Abnormal

value (%)

Bilirubinemia (µmo/l) <17 322 27,7 19 1,6 4-254 55

Conjugated Bilirubinemia <7 155 18 12 1,5 0-141 60

AST (UI/l) <30 330 111 35 409 13-4540 60

ALT (UI/l) <30 327 112,5 31 364 6-3895 50

GGT (UI/l) < 35 326 152 103,5 142,3 11-872 87

Alk P (UI/l) <120 309 124,5 94 95,4 26-722 37

Albumine (g/l) 36-42 203 37,5 39 0,5 16-51 40

Quick Rate or Factor V (%) 70 260 71,6 73,5 18,2 10-123 43

Creatininemia (µmol/l) <120 335 127,1 107 80,1 17-728 38

Analysis of the liver biochemical parameters at listing.

Ascites 16% F3F4 in ascites patient 30%

PLAN

1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque

2. Pièges diagnostiques dont l’hépatite E

3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo

4. Modalités d’évaluation de l’hépatopathie

5. Progrès dans les traitements anti-VHC,B et E

6. Prncipes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+

1.ÉPIDÉMIOLOGIE

TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES

Avant 1991 : Contamination fréquente

Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++

Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)

Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006

Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996

Depuis 1991: Contamination exceptionnelle

Gref fe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique (1 cas décrit)

Pinsley JHLT 2005…..Contage familial ou sexuel

>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo

RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++

44

2233

55

8877

2121

1717

8899

22

00 00 00 000

5

10

15

20

25

19841984 19851985 19861986 19871987 19881988 19891989 19901990 19911991 19921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998

Incidence:1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]1995-1998 : 0 %

Mesures d’hygiène drastiques• Matériel unique +• Dissociation dans le temps

Matériel à usage unique pour BEV

PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE :

Auteur

Cadranel (GHPS)

Drescher

Wedemeyer

Lunel (GHPS)

Grossi

GHPS 2004-2009

Année

1991

1994

1998

2000

2001

2010

Etude

rétrospective

rétrospective

rétrospective

prospective

rétrospective

Données ABM

N

80

243

436

874

781

358

% AgHBs+

16

27

17

9

2,5

1,4

< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+

TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES

Donneurs Ac HCV + (<1991)

3% population médicalisée Risque de transmission = 7-82% ARN HCV détectable dans le myocarde

Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine (<1991)

Risque de transmission = 80% / culot HCV+

Gref fon dérogatoire anti-VHC+

Aux USA (1994-2003): greffes urgentes ou marginales /tous greffes urgentes ou marginales /tous receveurs En France (depuis 2004): greffons  dérogatoires uniquement si receveur PCR

VHC (+)

Transmission via personnel soignantTransmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996

Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG, AJT2011

> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +

PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Auteur

Cadranel

Lunel

Lunel

Pitié

Année

1991

1995

2000

2004-2009

Etude

rétrospective

rétrospective

Rétrospective

Données ABM

N

80

469

874

358

Ac VHC+

(%)

20

PCR +

(%)

Pré TC

Ac ou PCR+

(%)

0

4

1

1,7 (PCR+: 4/7)

Post TC

10,4 7

1

< 2 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+

TRANSMISSION DU VHE PAR TRANSFUSION DE PSL

6700 donneurs de sang Japonais 7.1% (n = 479 ) IgG HEV +

6 donneurs avec une virémie positive et des transaminases élevées.Gotanda Y, J Med Virol 2007

Cas de transmission du VHE par transfusion de PSL .

Fenêtre sérologique chez certains donneur (phase prodromique, ALT Nles, Ig VHE négative)

Haïm-Boukobza S, J Hepatol 2012, Boxall E Transf. Med. 2006, Colson P Emerg Infect Dis 2007

Transmission du VHE issue d’un donneur d’organe

Donneur 64 ans,J-1 TH :

Ig VHE et PCR VHE sanguines négatifsBiopsie hépatique : RT-PCR fortement positive (Gen3e)

Schlosser B, J Hep 2012

HEPATITE E DE NOVO : ETAT DES LIEUX

Au GHPS (2010-2013): 6 patients HEV+ Greffe > 1 ans Cytolyse chronique inexpliquée Contamination après TC Mode de contage ? Fibrose F0-F3 Sous ribavirine : 3 SVR, 2 RR, 1 non

traité

2. HISTOIRE NATURELLE DES HÉPATITES VIRALES PRÉEXISTANTES OU DE NOVO

HÉPATITES DE NOVO/ PRÉEXISTANTE : EVOLUTION SOUS IS

60% Infection virale B ou C chronique active +++

Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE et CHC décrits

35% Por tage asymptomatique

Malgré une charge virale souvent très élevée

5% Hépatopathie aigue, subaigue

Hépatite f ibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997

Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B

Décès rapide

HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,

péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes +

Lim et al. Gastroenterology 1994Lim et al. Gastroenterology 1994

Evolution à long terme

HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

OPTN/UNOS 2000-2005

Survie à 1 3 5 ans: Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69%

vs. vs. vs. Rec. HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74% Risque ajusté : NS ↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?

Fong TL, Transplantation 2009

Evolution spontanée à court terme satisfaisante

HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)

US SRTR 1993-2007 (103 centres) Ac VHC D- / R+ , monogreffe

surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)

Lee I , JHLT 2011

Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+

n Survie 1 an (%)*

5 ans* 10 ans * 15 ans*

R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2

R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3

* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)

EVOLUTION DU RECEVEUR HBV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

• UNOS 14,708 heart transplant recipients (2000-2010)• HBsAg+(n= 426, 1,7%)• No significant difference in survival in HBsAg+ vs. HBsAg− recipients

Manickam P, Transpl Inf Dis 2014

HÉPATITE B DE NOVO: SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE

Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998

HBV DNA élevée (85% des cas) 56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans vs. 0% si traitement antiviral efficace

p < 0.05

HEPATITE E

Resolution spontanée possible (35%) Chronicisation (65%) Quiescente ou Cytolyse chronique Evolution fibrosante rapidement progressive et

cirrhose possible

Variables Resolving group (n = 29; 35%)

Chronic group (n = 56; 65%)

p-Value

Time since transplantation (months)

70.3 ± 52.8 41.4 ± 38 0.005

Peak AST level (IU/L) 223 (31–1571) 147 (39–874) 0.001

Peak ALT level (IU/L) 272 (29–2675) 167 (32–522) 0.005

Serum creatinine (μmol/L) 168 ± 69 130 ± 51 0.005

Platelet count (/mm3) 225 600 ± 62 000 190 400 ± 80 000 0.04 §

 

Tacrolimus* 40% 70% 0.003 §

Type of transplantation Liver (80%) ns

Kamar N, Gastroenterology 2011Zhou X , J Hepatol 2014

Facteurs de risque de passage à la chronicité du VHE chez le sujet transplanté

§ p< 0,05 in multivariate analysis* mTOR également incriminé in vitro

3.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS ET DIAGNOSTICS DIFFICILES

HÉPATITE B OU C AVANT /APRÈS GREFFE CARDIAQUE : QUELS AUTRES DIAGNOSTICS ?

CAT devant cytolyse ou cholestase après greffe cardiaque:

Dysfonction myocardique (ALT, Chol) Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol) Hépatite médicamenteuse (bactrim, hypolipémiants) Lithiase de la VBP (++ si Néoral) CMV HEV aigue ou chronique ……Herpes virus,PVB19, IgM HAV Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili) Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)

Cytolyse l iée à HBV si : Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic

HCV si : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic

Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profi l de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ , Ag HBs+, PCR HBV > 10 5 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1

Séroréversion possible si IS majorée

Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2 èm e ou 3 èm e génération faussement négative

patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum

Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque

Cas clinique 3: L’alcool n’expl ique pas tout …..

Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique

↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie

Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum

Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,

FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure

Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois

Normalisation des ALT et GGT.

Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque

4. EVALUATION DE L’HEPATOPATHIE

PIÈGES DE L’EVALUATION HÉPATIQUE EN CAS D’INSUFFISANCE CARDIAQUE TERMINALE

Le bilan hépatique est en général perturbé L’ascite est toujours exsudative et liée à la défaillance cardiaque droite Le fibrotest et le fibroscan ne sont interprétables que dans 60% et 40% des cas L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan. Absence de gradient de pression car bloc d’origine cardiaque

la PBH reste donc le « gold standard imparfait »

EVALUATION PRÉ-GREFFE CARDIAQUE

Cas clinique :

Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pour 2ème transplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)

L’insuf f isance cardiaque droite surestime le Fibroscan

Pré greffe Post greffe M + 6

ALT nl nl 64 UI/l

Fibroscan (kPa) 44,3 3,8 6,4

Fibrotest F1 A1F1

PBHCongestion

A0F0A1F1

Lebray P, Hepatology 2009

F0-F2 cardiaque

Foie cardiaque sévère

Cirrhose

Fibroscan 5% 10% 85%

Fibrotest 25% 37% 37%

Echographie spécialisée 43% 43% 8%

PBH transjugulaire 64% 19% 17%

DISCORDANCE DE L EVALUATION HEPATIQUE AVANT GREFFE CARDIAQUE

CORRÉLATION AVEC L’EXPLANT

13 greffes combinées cœur-foie pour hépatopathie fibrosante évoluée

% concordanceSELON

L’EXPLANT

F4+ F34 (foie cardiaque sévère)

vs. F0F2

(foie cardiaque simple)

F4 vs.

nonF4

Avec le FT 33% (2/6) 16% (1/6)

Avec l’Echo 62% (5/8) 50% (4/8)

Avec la PBH 80% (8/10) 60% (6/10)

4.TRAITEMENT DES HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE

CIRRHOSE AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Absence de cirrhose

80%

(dont HNR 40%)

(Pré) Cirrhose

30%

Lebray P, AASLD 2008, p.568, ISHLT 2013

• Contre indication théorique

• Transplantation cœur-foie ? • 38% de mortalité à 3 mois

(GHPS, n=13)

• Défaillance cardiaque droite

• > 50% de mortalité à 3 mois

• Corrélé au MELD • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque

Insuffisance cardiaque terminaleet Ascite (17%)

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Pas de recommandations actuel lement

Accés non prioritaire au DAA hors F3-4 (≠ Receveur en gref fe rénal)

Très Risquée si emploi du PEG et / ou RBV Inter feron pegylé : Cardiomyopathie & Troubles du rythme

Wang BY, Ann Thorac Surg 2010

Ribavir ine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque

Inter feron uniquement si : F2-F3-F4 et pas d'accès au DAA absence de risque ischémique et cardiopathie dysrythmique

apparei l lée traitement cour t +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR + CV

faible, IL28B favorable) hors décompensaton hépatique sous surveil lance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)

RECEVEUR HCV+ : QUELLES ALTERNATIVES THÉRAPEUTIQUES APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE ?

AUDC: pas de bénéfice Cadranel 2003

Interferon Pegylé et Ribavirine : Rejet aigu si trop précoce

Anti-protéases : Accès uniquement si F3-4 (Jan 2105)

CAS CLINIQUE

Femme 46 ans greffée cardiaque (2007) Coronaropathie sévère du greffon (reTC ?) VHC Gen 3, PBH : F4, Child A Creat 150µmol/l, Hb 11g /dl / EPO SOF/DAC:

RV Echappement à M1 Observance OK, T0,T2h insuffisants RV Partielle + sous Double dose SOF/DAC Rajout RBV en cours

RECEVEUR HBV INACTIF: TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE ?

45 patients Ag HBs+ inactifs en pré greffe: ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post gref fe > 75% Contrôle par Lamivudine : 100% Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3

Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012

Propositions: • HBV inactif : Traitement prophylactique ou dépistage / 3 mois de la réactivation • Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage / 3 mois de la réactivation virale (i.e. PCR + transa / 3 mois)

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Poursuite d’un traitement prégreffe efficace

Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée

Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion Ag Ac anti-HBe et amélioration histologique.

Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois

Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)

Entécavir (Baraclude) / Ténofovir (Viread) > Adéfovir (Hepsera) à adapter à la Cl. Créat+++

Inter feron contre indiqué !! (rejet+++)Dulai, Transplantation 1999,

Grossi, Transplant Proc 2001,Ko, J Heart Lung Transpl 2001

TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+

Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances Adéfovir : 3 RV ou Ténofovir : 1 RV

Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%) Régression de f ibrose 6/7, de cirrhose 2/3 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès l ié au foie

Potthoff A, J Viral Hep 2006

Indications classiques (HBV répliquant et actif)Monothérapie efficace ETV et/ou TNF d’emblée

35% 65%

35% à 20 mois

Algorithme HEV post-transplantation

Kamar et al. French Multicenter retrospective Study

6. GREFFE CARDIAQUE AVECDONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS - OU ANTI-VHC+

Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe

pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%

DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE SI GREFFON HÉPATIQUE

De Feo, Transplantation Proceedings 2005

• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002• Analyse rétrospective du sérum des receveurs• Greffon AgHBs- / Ac HBc+• Pas de prophylaxie

D anti-HBc (+) /ag HBs (-) 33 Rec. cardiaque anti-HBs(-)28/33 sans prophylaxie par Lam.1 infection chronique + 2 séroconversions en l ’absence de prophylaxie.

Pinney SP, JHLT 2005

Donneurs cardiaques anti-HBc +: Transmission chez le receveur naïf

• proposition systématique à tout receveur « vacciné » et consentant des gref fons non hépatiques

• En routine : par ordre de priorité sur la l iste d’attente nationale

• Donneurs guéris (anti-HBc+/ anti-HBs+ )

• Dérogatoire: si pronostic vital engagé faute d’un gref fon disponible

• Donneurs contacts (anti-HBc+ sans anti-HBs)

N.B : greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs toujours dérogatoire

* CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-)

Nouvelles réglementation 2010: greffon anti-HBc+

Décret 11/2010, Arrêté 9/2011

DONNEUR HCV+ : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS 2005

uniquement chez receveur PCR HCV positif après Consentement à l’inscription ABM du patient Tout organe Dérogatoire i.e. si « absence d’alternative et pronostic vital

engagé »

SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)(TOUT ORGANES)

5% de gref fes supplémentaires

572 greffes anti-HBc+ TR (412), TH (125), TC(23), TP (13), Visage (1)

aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006 Risque Max = Receveur hépatique non vacciné (10%) 8% séroconversion anti-HBc … à suivre

12 gref fes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneurs PCR + +/- changement de génotype chez le receveur

Sous-utilisation en TC : 7,5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés

VACCINATION ANTI-VHB = ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC

Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés

65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001

Déficit de réponse humoraleDéficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005

Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004

Dépister et vacciner précocement si indication TC

HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION CARDIAQUE: CONCLUSIONS

Receveurs HBV ou HCV+ évaluation histologique+++ Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement prégreffe : classique si HBV. HCV: ATU sofo ou discuter Peg/RBV sous

contrôle discuter greffe combinée cœur/foie si F4

Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale traitement du VHB et du VHC Eviter l’interferon dépistage de la cirrhose et du CHC penser à l’hépatite E

Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x 1 an

AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++