Learning Issue

Hernia

I.1. Definisi

Hernia merupakan protrusi atau penonjolan isi siatu rongga melalui defek

atau bagian lemah dari dinding rongga bersangkutan. Pada hernia abdomen,

isi perut menonjol melalui defek atau bagian lemah dari lapisan muskulo-

sponeurotik dinding perut. Hernia terdiri atas cincin, kantong, dan isi hernia.1

I.2. Klasifikasi

Berdasarkan terjadinya hernia dibagi atas hernia bawaan atau kongenital

dan hernia dapatan atau akuisita. Hernia diberi nama menurut isi dan

letaknya, umpamanya diafragma, inguinal, femoral.1

            Kanalis inguinalis dibatasi di kraniolateral oleh anulus inguinalis

internus yang merupakan bagian terbuka dari fascia transversalis dan

aponeurosis m. transversus abdominis, di medial bawah, di atas tuberkulum

pubikum, kanal ini dibatasi oleh anulus inguinalis eksternus, bagian terbuka

dari aponeurosis m. oblikus eksternus, dan di dasarnya terdapat ligamentum

inguinale. Kanal ini berisi spermatic cord pada pria, dan ligamentum

rotundum pada wanita.1

Hernia inguinalis indirek, disebut juga hernia inguinalis lateralis, karena

keluar dari rongga peritoneum melalui anulua inguinalis internus yang

terletak lateral dari pembuluh epigastrika inferior, kemudian hernia masuk

ke dalam kanalis inguinalis dan jika cukup panjang, menonjol keluar dari

anulus inguinalis eksternus. Apabila hernia ini berlanjut, tonjolan akan

sampai ke skrotum, ini disebut hernia skrotalis.1

Hernia inguinalis direk disebut juga hernia inguinalis medialis,

menonjol langsung melalui segitiga Hesselbach, daerah yang dibatasi oleh

ligamentum inguinale di bagian inferior, pembuluh epigastrika inferior di

bagian lateral dan tepi otot rektus di bagian medial. Dasar segitiga

Hesselbach dibentuk oleh fasia transversal yang diperkuat oleh serat

aponeurosis m. transversus abdominis yang kadang-kadang tidak sempurna

sehingga daerah ini potensial untuk menjadi lemah.1

Menurut sifatnya, hernia dapat disebut hernia reponibel bila isi hernia

dapat keluar masuk.1,2 Usus keluar jika berdiri atau mengedan dan masuk

lagi bila berbaring atau didorong masuk perut, tidak ada keluhan nyeri atau

gejala obstruksi usus. Bila isi kantong tidak dapat direposisi kembali ke

dalam rongga perut, hernia disebut hernia ireponibel. Ini biasanya

dissebabkan oleh perlekatan isi kantong pada peritoneum kantong hernia.

Hernia ini disebut hernia akreta, tidak ada keluhan rasa nyeri ataupun tanda

sumbatan usus.1

            Hernia disebut hernia inkarserata bila isinya terperangkap dalam

kantong hernia sehingga tidak dapat kembali lagi ke dalam rongga

abdomen, dan dengan gangguan pasase. Hernia disebut hernia disebut

hernia strangulata bila isi hernia terjepit oleh cincin hernia sehingga timbul

nyeri hebat.1 Pada hernia Richter, hanya sebagian dinding usus yang terjepit,

sehingga ditemukan nyeri tanpa gangguan pasase.

I.3 Etiologi

Hernia inguinalis dapat terjadi karena anomali kongenital atau karena

sebab yang didapat. Hernia dapat dijumpai pada setiap usia. Lebih banyak

pada lelaki daripada perempuan. Berbagai faktor penyebab berperan pada

terjadinya hernia. Faktor yang dipandang berperan kausal adalah adanya

prosesus vaginalis yang terbuka, peninggian tekanan di dalam rongga perut

dan kelemahan otot dinding perut. Kelemahan dinding otot perut antara lain

dapat terjadi akibat kerusakan n.illioinguinalis dan n.iliofemoralis setelah

apendektomi.3

Keadaan yang dapat menyebabkan peningkatan tekanan intra

abdomen antara lain:3,4,5,8

·        Di saluran pernapasan : batuk kronik.

·        Di saluran pencernaan: Obstipasi, karsinoma rektum, sirosis dengan asites,

splenomegali masif

·        Di saluran kemih : Hipertrofi prostat, batu uretra, striktura uretra.

·        Lainnya: kehamilan, mengangkat beban berat, obesitas.

I.4 Patogenesis

Pada bulan ke-8 kehamilan, terjadi desensus testis melalui kanal tersebut.

Penurunan testis tersebut akan menarik peritoneum ke daerah skrotum

sehingga terjadi penonjolan peritoneum yang disebut dengan prosesus

vaginalis peritonei.4

            Ketika bayi lahir, biasanya prosesus ini telah mengalami obliterasi

sehingga isi rongga perut tidak dapat melalui kanalis tersebut. Bila prosesus

terbuka terus, akan timbul hernia inguinalis kongenital. Kanalis yang telah

menutup merupakan lokus minoris resistensie, maka pada keadaan yang

menyebabkan tekanan intraabdominal meningkat, kanal tersebut dapat

terbuka kembali dan timbul hernia inguinalis lateralis akuisita.4

            Isi hernia dapat tertahan dalam kantong hernia. Ini dapat terjadi

kalau isi hernia terlalu besar, misalnya terdiri atas omentum, organ

ekstraperitoneal atau merupakan hernia akreta. Bila cincin hernia sempit

atau kurang elastis, isi hernia dapat pula tercekik oleh cincin hernia sehingga

terjadi hernia strangulate yang menimbulkan gejala nyeri.1

            Jepitan cincin hernia akan menyebabkan gangguan perfusi jaringan

isi hernia. Isi hernia menjadi nekrosis dan kantong hernia akan berisi

transudat berupa cairan serosanguinus. Kalau isi hernia terdiri atas usus,

dapat terjadi perforasi yang akhirnya menimbulkan abses lokal, fistel, atau

peritonitis jika terjadi hubungan dengan rongga perut.1

I.5 Manifestasi Klinis dan Diagnosis

Pada umumnya keluhan pada orang dewasa berupa benjolan di lipat

paha yang timbul pada waktu mengedan, batuk, atau mengangkat beban

berat, dan menghilang waktu istirahat baring.1

            Keadaan umum pasien biasanya baik. Pada inspeksi diperhatikan

keadaan asimetri pada kedua sisi lipat paha, skrotum, atau labia dalam

posisi berdiri dan berbaring. Pasien diminta mengedan atau batuk dalam

keadaan berdiri sehingga adanya benjolan atau keadaan asimetri dapat

dilihat.1 Bila memang sudah ada benjolan, harus diperiksa apakah benjolan

tersebut dapat dimasukkan kembali. Pasien diminta berbaring bernapas

dengan mulut untuk mengurangi tekanan abdominal, lalu skrotum diangkat

perlahan-lahan.4 Pada palpasi, diraba konsistensi benjolan dan dicoba

mendorong apakah benjolan dapat direposisi.1,4

            Gunakan kelima jari tangan untuk melakukan tes hernia:6

·        Jempol – untuk deep ring occlusion test

·        Telunjuk, jari tengah dan jari manis – untuk Zieman’s test

Pada tes Zieman’s, jari telunjuk di atas cincin inguinal interna, jari tengah

disepanjang ligament inguinal dengan ujung jari tengah di cincin inguinal

eksterna, dan jari manis di atas kanalis femoralis.7

·        Jari kelingking – untuk tes invaginasi superfisial.

Pada keadaan strangulata akan timbul gejala ileus, yaitu perut

kembung, muntah, dan obstipasi. Pada strangulasi, nyeri yang timbul lebih

hebat dan kontinyu, daerah benjolan menjadi merah, dan pasien menjadi

gelisah.4

Diagnosis ditegakan atas dasar benjolan yang dapat direposisi atau tidak

dapat direposisi, atas dasar tidak adanya pembatasan jelas di sebelah

cranial dan adanya hubungan ke cranial melalui anulus eksternus.1 Diagnosis

pasti hernia pada umumnya sudah dapat ditegakan dengan pemeriksaan

klinis yang teliti.

I.6 Penatalaksanaan

Pengobatan konservatif terbatas pada tindakan melakukan reposisi dan

pemakaian penyangga atau penunjang untuk mempertahankan isi hernia

yang telah direposisi. Reposisi tidak dilakukan pada hernia inguinalis

strangulata. Tindakan konservatif terbatas pada anak, dilakukan dengan

kompres air es pada lipat paha, posisi anak trendelenburg, lalu dilakukan

reposisi, bila susah reposisi, tidurkan anak dengan sedatif. Setelah 6 jam

lihat, isi hernia masuk lagi ke rongga abdomen atau tidak. Jika isi hernia

tidak masuk maka terapi konservatif dianggap gagal.

Pemakaian bantalan penyangga hanya bertujuan menahan hernia

yang telah direposisi dan tidak pernah menyembuhkan sehingga harus

dipakai seumur hidup. Cara ini tidak dianjurkan karena menimbulkan

komplikasi antara lain merusak kulit dan tonus otot dinding perut di daerah

yang tertekan sedangkan strangulasi tetap mengancam.1

            Pengobatan operatif merupakan satu-satunya pengobatan hernia

inguinalis yang rasional. Indikasi operasi sudah ada begitu diagnosis

ditegakkan.1 Pada hernia inguinalis reponibilis dan ireponibilis dilakukan

tindakan bedah elektif karena ditakutkan terjadinya komplikasi, sebaliknya

bila telah terjadi proses strangulata tindakan bedah harus dilakukan secepat

mungkin sebelum terjadinya nekrosis usus.4

            Prinsip dasar hernia terdiri atas herniotomi dan hernioplastik. Pada

herniotomi dilakukan pembebasan kantong hernia sampai ke lehernya,

kantong dibuka dan isi hernia debebaskan kalau ada perlekatan, kemudian

direposisi. Kantong hernia dijahit setinggi mungkin lalu dipotong. Pada

hernioplastik dilakukan tindakan memperkecil anulus inguinalis internus dan

memperkuat dinding belakang kanalis inguinalis.1

            Dikenal berbagai metode hernioplastik, diantaranya:

·        Metode Bassini1,4,9; memperkecil anulus inguinalis internus dengan

jahitan terputus, menutup dan memperkuat fasia transversa, dan

menjahitkan conjoint tendon ke ligamentum inguinale Poupart.1

·        Metode Mc Vay; menjahitkan fasia transversa, m. transversus abdominis,

m. oblikus internus abdominis ke ligamentum Cooper.1,3

·        Metode Ferguson; Funiculus spermaticus ditaruh disebelah dorsal m.

oblikus eksternus dan m. oblikus internus abdominis. M. oblikus internus dan

transverses dijahitkan pada ligamentum inguinale dan meletakkan funiculus

di dorsalnya, kemudian aponeurosis m. oblikus eksternus dijahit kembali,

sehingga tidak ada lagi kanalis inguinalis.9

·        Metode Halsted; Dilakukan penjahitan m. oblikus eksternus, m. oblikus

internus dan m. transversus abdominis, untuk memperkuat/menghilangkan

locus minoris resistentiae. Funiculus spermaticus diletakkan di subkutis.9

Teknik operasi terbaru pada hernia inguinalis adalah menggunakan

mesh, suatu materi prostese yang digunakan untuk memperkuat otot-otot di

region inguinalis sehingga mengurangi timbulnya residif.9

I.7 Prognosis

Penyebab hernia inguinalis residif antara lain:9

·        Penyabab saat pre-operasi: kondisi yang menyebabkan terjadinya

peningkatan tekanan intra abdominal belum diatasi.

·        Penyebab saat operasi: kesalahan tehnik operasi, misalnya ketegangan

penjahitan serta terjadinya kekurangan dalam menutup anulus inguinalis

internus, kelemahan pada saat melakukan identifikasi kantong hernia.

·        Penyebab saat post operasi: terjadinya infeksi pada luka operasi, adanya

kondisi yang menyebabkan terjadinya peningkatan tekanan intra 

abdominal.

Malignant Hiperthermi :

Hipertermia ganas (MH) adalah gangguan farmako genetik dari otot rangka yang muncul sebagai

respon terhadap hipermetabolik ampuh gas anestesi volatil seperti halotan, sevofluran, desfluran

dan succinylcholine relaksan otot depolarizing, dan jarang, pada manusia, terhadap tekanan

seperti olahraga berat dan panas. Insiden reaksi MH berkisar 1:5.000 sampai 1:50,000-100,000

Anesthesias. Namun, prevalensi kelainan genetik mungkin sebagai besar sebagai satu dari 3.000

orang. MH mempengaruhi manusia, keturunan babi tertentu, anjing, kuda, dan mungkin hewan

lainnya. Tanda-tanda klasik MH termasuk hipertermia untuk gelar ditandai, takikardia, takipnea,

peningkatan produksi karbon dioksida, konsumsi oksigen meningkat, asidosis, kekakuan otot,

dan rhabdomyolysis, semua yang berhubungan dengan respon hipermetabolik. Sindrom ini

cenderung berakibat fatal jika tidak diobati. Pengenalan awal dari tanda-tanda MH, khususnya

ketinggian akhir berakhir karbon dioksida, memberikan petunjuk diagnostik klinis. Pada manusia

sindrom diwariskan dalam pola autosomal dominan, sedangkan pada babi di resesif autosomal.

Perubahan patofisiologis dari MH adalah karena kenaikan tidak terkendali kalsium myoplasmic,

yang mengaktifkan proses biokimia yang berhubungan dengan aktivasi otot. Karena deplesi

ATP, integritas membran otot terganggu dan menyebabkan hiperkalemia rhabdomyolysis. Dalam

kebanyakan kasus, sindrom ini disebabkan oleh cacat pada reseptor ryanodine. Lebih dari 90

mutasi telah diidentifikasi dalam gen RYR-1 terletak pada kromosom 19q13.1, dan setidaknya

25 adalah kausal untuk MH. Tes diagnostik bergantung pada menilai dalam menanggapi

contracture vitro otot dibiopsi untuk halotan, kafein, dan obat-obatan lainnya. Penjelasan

perubahan genetik telah menyebabkan pendahuluan, secara terbatas sejauh ini, pengujian genetik

untuk kerentanan terhadap MH. Sebagai sensitivitas meningkat tes genetik, genetika molekular

akan digunakan untuk mengidentifikasi mereka yang berisiko dengan frekuensi yang lebih besar.

Natrium dantrolene merupakan antagonis spesifik dari perubahan patofisiologis MH dan harus

tersedia di mana pun anestesi umum diberikan. Berkat kemajuan dramatis dalam memahami

manifestasi klinis dan patofisiologi sindrom, kematian dari MH telah menurun dari lebih dari

80% tiga puluh tahun yang lalu menjadi kurang dari 5%.

definisi

Hipertermia ganas(MH) adalah respon hipermetabolik untuk agen inhalasi poten (seperti halotan,

sevofluran, desflurane), yang succinylcholine relaksan otot depolarizing, dan jarang, pada

manusia, untuk menekankan seperti olahraga berat dan panas. Sebagian besar pasien dengan

Penyakit Inti Central (CCD), suatu miopati diwariskan ditandai dengan kelemahan otot, rentan

terhadap MH. Multi-Minicore Penyakit (MMCD) juga menjadi faktor pemicu episode MH.

Seperti hampir semua pasien yang rentan MH tidak memiliki perubahan fenotip tanpa anestesi,

adalah mustahil untukmendiagnosa kerentanan tanpa baik eksposur keanestesi "pemicu" atau

dengan tes diagnostik yang spesifik. Fitur diagnostik kunci termasuk ketinggian dijelaskan

karbon dioksida kadaluarsa, kekakuan otot dan rhabdomyolysis, hipertermia, asidosis dan

hiperkalemia.

Diagnostik kriteria

Diagnosis MH didasarkan pada presentasi klinis atau pengujian laboratorium (lihat bagian pada

metode diagnostik).

Fitur diagnostik utama MH adalah elevasi dijelaskan dari end-tidal karbon dioksida (ETCO2)

konsentrasi, kekakuan otot, takikardia, asidosis, hipertermia, dan hiperkalemia. Variabilitas

dalam urutan dan waktu terjadinya tanda-tanda sering membuat diagnosis klinis agak sulit.

Sebuah skala penilaian klinis dikembangkan oleh Larach dan rekan[1] dalam rangka untuk

membantu dalam diagnosis klinis. Unsur-unsur dari skala diberikan dalam Tabel1. Pembobotan

diferensial yang diberikan kepada setiap manifestasi dari sindrom. Namun, skala memiliki

sensitivitas karena tidak semua tes dapat dilakukan dalam sebuah episode individu.

Kriteria yang digunakan dalam SkalaGrading klinis untuk hipertermia ganas

Temuan klinis

manifestasi

pernapasan asidosis : End-tidalCO2>55mmHg,PaCO2>60mmHg

jantung keterlibatan : Sinus Unexplained takikardia, takikardia ventrikular atau fibrilasi

ventrikel

metabolik asidosis : Basisdefisit>8m/EQL,pH<7,25

ototkekakuan : Generalizedkekakuan, beratkekakuan ototmasseter

kerusakan otot : konsentrasi serum Creatine kinase >20.000unit/L; urin berwarna

cola, mioglobin berlebihan dalam urin atau serum, plasma[K +]>6mEq/L

suhu meningkat : suhu meningkat pesat, T>38,8°C

lain : Cepat pembalikan tanda MH dengan dan trolene. Peningkatan

konsentrasi serum creatine kinase.

riwayat keluarga : Konsisten dengan warisan dominan autosomal

Nilai dariskala penilaianterutamadalam mengidentifikasimata pelajarandenganepisodepaling

meyakinkanMHuntuk evaluasiberikutnya darisensitivitas danspesifisitasdarites diagnostik.

Theskala penilaianklinisbergunadalam mengevaluasiepisodeklinisdalam kasus-kasusdi

manasubjekberperingkatsuatu6(hampir pasti MH), tetapi nilaiyang lebih rendahtidakharus

dipertimbangkanuntuk diagnosisyang sebenarnya.

epidemiologi

InsidenepisodeMHselama anestesiadalah antara1:5.000dan1:50,000-100,000Anesthesias.

MeskipunkrisisMHdapat berkembang padapaparanpertama untukanestesidengan orang-agen

yang dikenal untuk memicusebuah episodeMH, rata-rata, pasienmembutuhkan

tigaAnesthesiassebelummemicu. Reaksiberkembanglebih seringpada laki-lakidaripada

perempuan(2:1). Semua kelompoketnisyang terpengaruh, di semua bagiandunia. Insidentertinggi

adalahpada orang muda, denganusia rata-ratadari semuareaksidari18,3tahun.

Telahditemukanbahwa anak-anakdi bawahusia15tahunterdiri52,1% dari semuareaksi. Meskipun

digambarkanpada bayi baru lahir, reaksiawaldikonfirmasi olehpengujian adalahusia enam

bulan[2].Yang tertua adalah 78 tahun.Genetik, MH adalah kondisi dominan autosomal, estimasi

prevalensi kelainan genetik mungkin sebagai besar sebagai satu dari 3.000 orang (kisaran

1:3,000untuk1:8,500).

Banyak faktor yangdapatterlibat dalammemicuMH-usia, jenis anestesi, suhu lingkungan,

obatmengurangidiberikansecara bersamaan, dan tingkatstres[3]. Mauritzetal. [4] menemukan

kejadiandari1:37,500pada pasienyang telahdiujidiagnosa, yangmirip dengankejadiandiperkirakan

olehRobinsonetal. (1:30,000) [5], meskipunvariabilitasyang luastelah dilaporkan. Sebuah

laporanbaru-baru inimenyarankanbahwaMHrentan(MHS) sifatdapat hadir dalam1:2,000-

3,000daripenduduk Perancis[6]. Bachanddan rekan menelitikejadianMHdiQuebec, Kanada, di

manabanyak keluargatelahdibiopsi[7]. Merekamenelusurisilsilahdari pasienkeimigranasli

dariPerancis danmenemukan kejadiankerentananMHdari0,2% di provinsi ini. Namun, yang

mewakilihanyalimakeluargabesar.

KrisisMHberkembangtidak hanyapada manusia tetapipada spesies lain, terutamababi, yangtelah

menjadi sumberyang berhargauntuk penelitian. Reaksijuga telahdijelaskanpada kuda, anjingdan

hewanlainnya

Klinis deskripsi

MH dapat terjadi kapan saja selama anestesi dan pada periode pasca operasi awal. Tanda-tanda

awal adalah takikardia, peningkatan akhir kedaluwarsa konsentrasi karbon dioksida meskipun

ventilasi menit meningkat, disertai dengan kekakuan otot, terutama setelah pemberian

suksinilkolin. Tubuh elevasi suhu adalah tanda dramatis, namun sering terlambat dari MH.

Namun demikian, suhu inti harus dipantau pada semua pasien yang menjalani anestesi umum

untuk periode yang berlangsung lebih dari 20 menit, karena kenaikan suhu mungkin merupakan

tanda penting konfirmasi. Tanda-tanda lainnya termasuk asidosis, tachypnea dan hiperkalemia.

Perkembangan sindrom mungkin cepat dan dramatis, terutama jika diendapkan oleh

succinylcholine, atau lebih lambat dan tidak menjadi nyata sampai setelah beberapa jam anestesi.

Anestesi inhalasi semua kecuali nitrous oxide adalah pemicu untuk MH. The succinylcholine

relaksan otot juga merupakan pemicu untuk MH. Tidak ada anestesi obat lain tampaknya

pemicu, termasuk propofol dan ketamin. Baik adalah katekolamin, nondepolarizing relaksan

otot, congener katekol, digitalis atau agen yang sama [9]. Meskipun ETCO2 adalah tanda awal

sensitif MH, dalam beberapa tahun terakhir, dengan penurunan dalam penggunaan

succinylcholine, bukan kenaikan mendadak dalam C02, kenaikan lebih bertahap sering dicatat.

Memang, dengan meningkatkan ventilasi menit adalah mungkin untuk menutupi kenaikan ini

Succinylcholine diinduksi masseter kekakuan otot

Succinylcholine diinduksi masseter kekakuan otot(MMR) terjadi pada 1 dari100 anak dengan

anestesi disebabkan oleh halotan dan diberi succinylcholine[12]. Kejadianini mungkin induksi

berikut sama dengan sevofluran, tapi induksi apalagi berikut dengant hiopental[13]. Kejadian

klinis MH seperti yang didefinisikan oleh perubahan gas darah arteri adalah sekitar 15% setelah

MMR. Namun, biopsi otot mengungkapkan bahwa 50% dari pasien mengalami MMRMH

rentan[14]. Pasien dengan kekakuan umum bersama dengan MMR berada pada risiko lebih besar

untuk MH. Kaplan (komunikasi pribadi, 1995) telah membuat hipotesis bahwa anak-anak

dengan "rahang baja" setelah succinylcholine sebagai lawan kekakuan ringan memiliki risiko

lebih besar untuk MH. Dia telah membuat hipotesis bahwa anak-anak dengan kekakuan masseter

lebih dramatis lebih sering dirujuk untuk biopsi dan karenanya tingginya insiden biopsi positif.

SejakMMRmungkin pertandaMH, hal ini sangatdianjurkanuntuk menghentikanobat

biussetelahMMR. Dalamkeadaan darurat, anestesidapatmelanjutkan dengan"non-memicu" obat.

SetelahMMR, pasien harusdirawat di unitperawatan intensifdandipantauuntuk tanda-tandaMH.

Rhabdomyolysisterjadi padahampirsemua pasienmengalamiMMRdankreatin kinase(CK)

nilaiharus diperiksa secara teratur. Dantroleneharus diberikanjikatanda-tandalain dariMHterjadi

bersama denganMMR. Biopsi ototuntuk diagnosis definitifharus dipertimbangkan dengan

cermat.

Inti Central Penyakit dan myopathies lainnya

Penyakit Tengah Inti (CCD) adalah miopati progresif langka non dengan warisan dominan

autosomal, menyajikan pada masa bayi dan ditandai dengan hypotonia dan kelemahan otot

proksimal. Sebuah beberapa keluarga menunjukkan warisan resesif autosomal. Pemeriksaan

histologis otot yang terkena menunjukkan dominasi serat tipe I mengandung daerah jelas (core)

kurang aktivitas enzim oksidatif [15]. Sebuah fitur penting dari CCD adalah kedekatannya

dengan kerentanan MH. Pasien CCD sering rentan terhadap MH dalam pengujian oleh

contracture vitro (IVCT), tapi MH dan CCD fenotip tidak selalu bersama-bersegregasi dalam

keluarga. Pasien dengan MH dapat hadir dengan core meskipun secara klinis asimtomatik dan

dengan beberapa RYR1 mutasi (khususnya beberapa dari mereka dalam domain transmembran 3

'gen) khusus untuk CCD. Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa RYR1 mutasi ditemukan

pada lebih dari 93% (25 dari 27) pasien Jepang dengan CCD [16]. Meskipun ini penting, hal itu

mungkin tidak mencerminkan kejadian RYR1 mutasi pada populasi lain. Sebuah penelitian yang

lebih baru menunjukkan bahwa distribusi dan frekuensi RYR1 mutasi berbeda nyata pada

populasi MH Jepang rentan dibandingkan dengan Amerika Utara dan Eropa populasi MH rentan

[17]. Meskipun RYR1 mutasi adalah penyebab paling umum diidentifikasi dari CCD, hal ini

menunjukkan heterogenitas genetik, dengan beberapa lokus kerentanan langka yang dikenal (gen

ACTA1, berkaitan dengan miopati nemaline, dan gen MYH7, berkaitan dengan kardiomiopati

hipertrofik), dengan lokus lanjut belum diidentifikasi [18]. Setidaknya 44 mutasi telah dilaporkan

dalam gen RYR1 dalam hubungan dengan CCD (ditinjau dalam [18]). Secara umum, satu titik

RYR1 mutasi dapat menyebabkan (a) CCD saja, (b) hanya MH, (c) MH dengan penetrasi CCD

variabel. Dalam kasus yang terakhir ini, kemungkinan mutasi RYR1 mengakibatkan kedua MH

dan CCD tergantung pada sejumlah faktor, termasuk kepekaan protein mutan agonis, ukuran

kolam renang Ca2 intraseluler + dan tingkat kelainan di saluran-gating (ditinjau dalam [ 19]).

Semua individu dengan mutasi harus MH rentan, sementara mereka mungkin atau mungkin tidak

memiliki CCD. Jika mutasi khusus untuk CCD yang diidentifikasi dalam sebuah keluarga, MH

tidak secara otomatis dikecualikan sebagai mutasi kedua mungkin hadir dan kerentanan MH

perlu dinilai oleh IVCT [20]. Jika mutasi tidak memiliki studi fungsional dilakukan itu tidak ada

gunanya klinis. Orang tua MH negatif menghilangkan kerentanan pada anak-anak.

Myopathies lain yang telah dikaitkan dengan kerentanan MH mencakup beberapa bentuk saluran

natrium dari myotonia (myotonia fluctuans), MMCD dan paralisis periodik hipokalemia [21] dan

Multiminicore miopati [22]. GUI et al, 2004 multiminicores ditemukan pada 16 dari 17 pasien

MHS. [23]. Para multiminicores berkorelasi dengan dua mutasi missense RYR1 pada alel yang

sama menghasilkan asam amino perubahan R2656W dan T2787S [23]. Baru-baru ini, mutasi

resesif RYR1 telah dikaitkan dengan MMCD, beberapa di antaranya menghasilkan diubah Ca2 +

rilis dari toko intraseluler dan lain-lain yang tidak [24]. Secara keseluruhan, pengamatan ini

menunjukkan bahwa mungkin ada bagian dari RYR1 mutasi yang menghasilkan baik MH dan

MMCD dan subset yang berhubungan hanya dengan MMCD, mirip dengan situasi dengan MH

dan CCD. Akibatnya, akan sangat penting untuk membedakan antara RYR1 mutasi yang

menghasilkan MMCD, dan mereka yang tidak.

Etiologi

Bukti eksperimental dari berbagai sumber, in vitro, in vivo, sel terisolasi, sel transfected dan

tikus siapa DNA telah diubah untuk mengekspresikan salah satu mutasi MH penyebab jelas

menunjukkan bahwa tanda-tanda dan gejala MH terkait dengan pelepasan terkendali intraseluler

kalsium dari retikulum sarkoplasma otot rangka (SR). Dalam babi MH rentan dan dalam "knock-

in" tikus, berbagai kondisi lingkungan dapat memicu pelepasan kalsium dipercepat seperti

lingkungan, olahraga panas dan stres. Pada manusia, bagaimanapun, MH hasil paling sering dari

paparan inhalasi anestesi kuat + / - succinylcholine. Hasil kalsium intraseluler ditingkatkan

dalam aktivasi kontraksi otot, konsumsi oksigen, produksi karbon dioksida, kerusakan ATP dan

panas. Penyerapan normal kalsium yang dikeluarkan tidak memadai dan energi yang dikeluarkan

secara sia-sia, dalam upaya untuk menurunkan kalsium intraseluler. Agaknya, tingkat penurunan

ATP menyebabkan kegagalan integritas membran dan pelepasan kalium dan creatine kinase,

meskipun langkah-langkah yang tepat dalam proses belum definitif ditunjukkan.

Dalam hampir semua kasus, pasien MH rentan memiliki saluran kalsium cacat terletak di

membran SR. Saluran ini disebut reseptor ryanodine (RYR). Saluran ini terkait erat dengan

protein lain dan struktur, seperti saluran kalsium dihidropiridin yang menengahi transfer

perubahan tegangan pada reseptor-1 RYR. Protein lain yang terkait dengan reseptor ryanodine

termasuk triadin, dan FK protein 506 mengikat. Namun, mutasi terkait dengan kerentanan MH

ditemukan terutama dalam gen untuk reseptor ryanodine. Sebanyak 70% keluarga rentan

terhadap MH pelabuhan salah satu dari sekitar 30 mutasi kausal untuk MH, dengan sekitar 40

mutasi lain yang belum ditandai [25]. Transfecting sel otot budidaya atau myotubes dengan salah

satu hasil mutasi dikenal kausal dalam rilis kalsium intraseluler ditingkatkan ketika sel-sel yang

terkena agen seperti halotan, kafein dan chlorocresol. Baru-baru ini, kelompok telah

menghasilkan tikus siapa genom telah diubah mengandung salah satu mutasi kausal. Hewan-

hewan dan jaringan yang berasal dari mouse ditampilkan perubahan MH khas dan mengangkat

panas lingkungan menyebabkan perubahan khas MH [26]. Selain itu, dantrolene natrium

(dikenal untuk membalikkan tanda-tanda MH) telah ditemukan untuk mengikat ke situs protein

spesifik ryanodine [27]. Meskipun mutasi pada reseptor ryanodine tidak diragukan lagi penting

dalam patofisiologi MH, juga jelas bahwa tidak semua keluarga menunjukkan hubungan untuk

gen ini. Setidaknya enam lokus genetik lainnya telah terlibat dalam MH, termasuk salah satu

yang menguraikan saluran natrium [21,28] meskipun hanya satu gen lainnya, CACNL1A3,

encoding subunit utama dari reseptor dihydropyrodine (DHPR), telah terbukti diubah oleh mutasi

MH-terkait [29]. Ekspresi klinis MH juga kurang dipahami. Genotipe-fenotip korelasi lemah

untuk kedua ekspresi klinis MH dan respon otot terisolasi untuk kafein atau halotan. Oleh karena

itu tampaknya jelas bahwa berbagai modulator mempengaruhi manifestasi dari sindrom. Asam

lemak merupakan salah satu set modulator yang telah dipelajari dalam hal ini [30,31]. Beberapa

asam lemak tak jenuh telah terbukti meningkatkan sensitivitas halothane-diinduksi pelepasan

kalsium in vitro. Seperti peningkatan asam lemak dapat hasil dari pemecahan trigliserida akibat

kelainan enzimatik. Selain itu, dalam sel otot kultur dari pasien MH rentan ada pergeseran

subtipe saluran natrium yang mengarah ke depolarisasi membran lebih lama dan pelepasan

kalsium meningkat dari cisternae terminal [32]. Perubahan fungsi saluran natrium, baik melalui

mutasi saluran natrium atau melalui efek dari asam lemak dapat mempengaruhi ekspresi

fenotipik MH, terutama kekakuan otot. Raja (atau Raja Denborough) sindrom adalah miopati

langka yang ditandai dengan fasies dismorfik, ptosis, bawah-miring celah palpebral,

hipertelorisme, lipatan epicanthic, rendah-set telinga, malar hipoplasia, micrognathia, tinggi

langit-langit melengkung, clinodactyly, palmar garis simian, pectus excavatum, winging dari

lordosis, skapula lumbar dan scoliosis toraks ringan. Paten dengan sindrom Denborough Raja

juga hadir hipotonia bawaan, perkembangan motorik sedikit tertunda, hyperextensibility sendi

difus dan kelemahan proksimal ringan. Pasien tersebut rentan MH.

Laboratorium diagnostik metode

"Standar emas" untuk diagnosis MH saat di uji in vitro kontraktur (IVCT), yang didasarkan pada

contracture dari serat otot di hadapan halotan atau kafein. Dua bentuk banyak digunakan dari tes

ini telah dikembangkan, salah satu oleh kelompok hipertermia Eropa Malignant (EMHG) dan

lainnya oleh Kelompok hipertermia ganas Amerika Utara, Kafein kontraktur Halotan Uji-CHCT

(NAMHG) [33,34]. Sementara kesamaan yang ada dalam melaksanakan dan menafsirkan hasil

tes ini, terdapat perbedaan yang signifikan. Menggunakan protokol EMHG, seorang individu

dianggap rentan terhadap MH (MHS) ketika kedua kafein dan hasil halotan tes positif. Diagnosis

MH normal (MHN) diperoleh ketika kedua tes adalah negatif. Diagnosis ketiga, MH samar-

samar (MHE), diperoleh ketika hanya salah satu halothane atau tes kafein adalah positif.

Menggunakan protokol NAMHG, seseorang didiagnosis sebagai MHS ketika salah satu dari tes

halothane atau kafein adalah positif, dan MNH ketika kedua tes adalah negatif. Protokol EMHG

dapat mengurangi kemungkinan hasil positif dan negatif palsu jika dibandingkan dengan

protokol NAMHG namun hasil yang sama diperoleh keseluruhan [35]. Sensitivitas 99% dan

spesifisitas 94% diperoleh dengan protokol EMHG [36], sedangkan angka sensitivitas 97% dan

spesifisitas 78% dilaporkan untuk NAMHG tersebut. Kekhususan protokol baik dapat

dipengaruhi oleh gangguan neuromuskuler berhubungan dengan MH yang memiliki peningkatan

terkait dalam konsentrasi kalsium myoplasmic. Namun, penelitian berdasarkan hasil dari kembar

monozygote menunjukkan bahwa IVCT memiliki reproduktifitas diterima [37]. Sebuah variasi

ketiga IVCT, uji serat kafein berkulit, tidak muncul untuk digunakan diagnosa di luar Jepang,

dan memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang lebih rendah dibandingkan baik EMGH atau

protokol NAMHG. IVCT mahal, terbatas pada pusat-pusat pengujian khusus, memerlukan

prosedur bedah dan dapat menghasilkan samar-samar serta hasil positif dan negatif palsu.

Modifikasi dari protokol EMHG termasuk penggunaan ryanodine [38] (yang mengikat selektif

ke saluran pelepasan kalsium) atau 4-kloro-m-kresol [39] namun hingga saat ini agen belum

termasuk dalam protokol standar. Pasokan Masa Depan halotan mungkin terbatas. Seorang agen

alternatif yang mungkin pengujian adalah eter terfluorinasi, sevofluran. Ujian dengan agen ini

harus dimulai segera. Lain biokimia, tes hematologi dan fisik telah digunakan di masa lalu,

tetapi, tanpa kecuali, ini sensitivitas dan spesifisitas kurangnya signifikan untuk digunakan

diagnosa.

Analisis DNA, bagaimanapun, menawarkan alternatif untuk IVCT tersebut, hanya membutuhkan

spesimen darah, yang dapat dikirim ke laboratorium diagnostik terakreditasi. DNA pengujian

untuk MH pertama kali diusulkan pada tahun 1990, ketika sebuah mutasi dalam gen reseptor

ryanodine (RYR1) pengkodean kalsium otot saluran rilis rangka diidentifikasi [40]. Sejak itu,

sekitar 50% dari MH telah dikaitkan dengan RYR1 dengan lebih dari 100 mutasi terkait dengan

MH, diidentifikasi dalam gen ini [41]. MH adalah, bagaimanapun, kelainan genetik heterogen

dengan setidaknya lima lokus kerentanan lain yang diidentifikasi. Di antara lokus ini, mutasi

dengan hubungan yang jelas dengan MH telah diidentifikasi hanya dalam satu gen, CACNA1S,

encoding subunit alpha dari reseptor dihidropiridin, sensor tegangan dari saluran kalsium otot

rangka rilis [29,42,43]. Studi awal menunjukkan bahwa mutasi cluster dalam tiga wilayah RYR1

(ditinjau dalam [19]) terutama karena banyak laboratorium layar hanya daerah untuk adanya

mutasi pada pasien MH rentan. Skrining lengkap dari daerah pengkodean seluruh RYR1,

bagaimanapun, mengungkapkan bahwa mutasi terjadi di hampir semua wilayah gen [17,41].

Sementara mayoritas mutasi menyebabkan perubahan asam amino tunggal dalam reseptor [44],

penghapusan atau truncations juga telah dilaporkan [45-47]. Sejumlah mutasi resesif juga telah

dilaporkan mengakibatkan baik MH atau CCD [48]. Identifikasi penyebab mutasi menunjukkan

meluasnya penggunaan tes DNA untuk MH, bagaimanapun, ini dikacaukan oleh kompleksitas

dan heterogenitas metabolik genetik dari gangguan. Selain itu, kejanggalan antara MHS

didiagnosa oleh IVCT dan adanya mutasi penyebab telah ditunjukkan dalam keluarga masing-

masing [49-55]. Dalam kebanyakan kasus, genotipe-fenotip kejanggalan di mana MHS telah

didiagnosis oleh IVCT kemungkinan disebabkan adanya mutasi terpisah baik di RYR1 atau pada

lokus yang terpisah [6,56]. Hasil positif palsu untuk IVCT tidak dapat dikesampingkan Namun,

dan mungkin account untuk sebagian kecil dari kejanggalan tersebut. Hasil positif palsu dapat

diharapkan sebagai IVCT ini tidak 100% spesifik dan bisa disebabkan oleh kondisi miopati

terkait. Sampai pemahaman yang lebih besar tentang patofisiologi kondisi lain dan hubungan

mereka ke fenotipe MH diketahui, pasien akan perlu diperlakukan sebagai MHS. Kejanggalan

pada pasien dengan mutasi penyebab tetapi yang telah didiagnosis oleh MHN IVCT juga telah

dilaporkan oleh beberapa laboratorium pengujian [55]. Seperti mutasi penyebab jelas

menunjukkan pelepasan kalsium dari toko intraseluler diubah, kasus ini jarang kejanggalan yang

mungkin disebabkan oleh diagnosis negatif palsu di IVCT tersebut. Secara keseluruhan,

pengamatan ini menunjukkan bahwa tes DNA harus selalu digunakan dalam dipilih, keluarga

genetik ditandai, serta dalam pedoman untuk pengujian DNA diidentifikasi oleh EMHG tersebut

[57] atau NAMHG tersebut [58]. Menggunakan kedua IVCT dan diagnosis genetik, proporsi

yang lebih tinggi dari positif sejati cenderung diidentifikasi dibandingkan dengan hanya

mengandalkan satu atau tes lainnya. Pedoman yang ditetapkan oleh EMHG memerlukan

pengujian contracture sebelum pengujian genetik dalam keluarga. Setelah mutasi penyebab yang

ditemukan dalam anggota keluarga, orang lain dapat diuji untuk kerentanan dengan mencari

bahwa mutasi pada DNA. Nilai prediktif dari tes genetik telah diusulkan untuk menjadi ~ 50%

didasarkan pada korelasi antara diagnosis MHS oleh IVCT dan kehadiran dari mutasi penyebab

[58]. Menggunakan kriteria yang sama, 62% dari MHS pasien dalam satu keluarga (36/58)

didiagnosis MHS oleh pengujian genetik [56]. Studi lain melaporkan nilai prediktif dari tes

genetik menjadi ~ 80% dalam total 10 keluarga [55]. Sensitivitas tes DNA jelas bervariasi dalam

populasi, tetapi kemungkinan akan meningkat karena mutasi lebih diidentifikasi terutama bagi

keluarga-keluarga di mana tingkat signifikan kejanggalan telah diamati. Singkatnya, karena

heterogenitas dari gangguan, serta kejanggalan dalam keluarga, hasil DNA negatif tidak dapat

digunakan untuk menyingkirkan kerentanan MH. Selain itu, hanya mutasi yang telah biokimia

ditandai untuk mempengaruhi pelepasan kalsium SR dapat digunakan untuk menguji untuk

kerentanan MH. Sekitar 28 mutasi dalam RYR1 telah terbukti menghasilkan perubahan dalam

rilis kalsium dari toko intraseluler. Sejumlah tes fungsional telah berhasil digunakan untuk

menilai peran RYR1 mutasi dalam rilis kalsium. Ini termasuk penggunaan jalur sel

lymphoblastoid dihasilkan dari individu MHS [59-61]. COS-7 atau HEK293 sel transfected

dengan cDNA untuk kelinci RYR1 membawa mutasi titik diperkenalkan oleh situs-diarahkan

mutagenesis [19,62,63], myotubes dihasilkan dari jaringan otot biopsi [44,64-66] dan myotubes

dyspedic 1B5 ditransduksi dengan liar jenis dan bermutasi RYR1 cDNA [67]. Pelepasan kalsium

dapat dipantau dan diukur dengan menggunakan kalsium indikator-indikator spesifik seperti

fluo-4 dan fura-2 [68], [3H] ryanodine tes mengikat [67,69], dan, secara tidak langsung, dengan

rilis protein [70]. Sistem menggunakan myotubes dyspedic 1B5 lebih fisiologis karena mereka

konstitutif mengungkapkan semua komponen dari otot rangka dengan pengecualian RYR1 [67].

Mereka juga mengandung lebih besar dan lebih toko efisiensi kalsium diisi daripada COS-7 atau

293 HEK sel, sehingga memberikan ukuran yang lebih sensitif untuk rilis kalsium dan reload.

Sampai saat ini, semua mutasi fungsional ditandai telah terbukti menyebabkan perubahan dalam

fluks kalsium melalui saluran kalsium reseptor ryanodine rilis. Telah dikatakan bahwa sel-sel

lymphoblastoid dan myotubes berasal dari pasien MH tidak dapat digunakan untuk tegas

menunjukkan fungsi fisiologis berubah, karena fenotip mungkin karena tidak hanya untuk mutasi

pada RYR1 tetapi juga dalam gen lain pengkodean komponen protein dari saluran pelepasan

kalsium SR . Namun demikian, sistem ini telah terbukti berguna dalam menunjukkan pelepasan

kalsium abnormal yang berkaitan dengan RYR1 mutasi dan bisa sama-sama menyatakan bahwa

sistem ini mewakili latar belakang genetik setiap pasien dan oleh karena itu memberikan

informasi ex vivo yang berharga. Sebagai garis sel lymphoblastoid tidak mengekspresikan

reseptor dihidropiridin, mereka juga bisa efektif digunakan untuk menguji fungsional RYR1

mutasi serta menghilangkan RYR1 sebagai faktor penyebab pada individu MH yang tidak

menunjukkan hubungan ke RYR1. Berbagai tes diagnostik invasif minimal dalam pembangunan

saat ini. Satu menggunakan spektroskopi resonansi magnetik nuklir untuk mengevaluasi deplesi

ATP selama latihan dinilai in vivo. MH pasien memiliki gangguan yang lebih besar fosfat ATP

dan creatine, serta peningkatan kandungan asam dibandingkan dengan kontrol [38]. Tes

membutuhkan peralatan yang mahal dan canggih dan tim fasih dalam menafsirkan menjiplak

resultan dari puncak fosfat ATP dan anorganik. Pemasangan kateter microdialysis ke dalam otot

dan injeksi sejumlah kecil kafein akan menimbulkan rilis disempurnakan karbon dioksida dari

jaringan otot, yang dapat diukur dengan kapnografi [71].

Diagnosis

Berbagai kondisi yang tidak biasa mungkin mirip MH selama anestesi. Ini termasuk sepsis, badai

tiroid, pheochromocytoma, dan overheating iatrogenik. Oleh karena itu, indeks kecurigaan yang

tinggi untuk gangguan serta kemampuan untuk mengukur ETCO2 dan memperoleh analisis gas

darah arteri dan vena sangat penting untuk membedakan MH dari gangguan ini. Terutama

bermasalah adalah anestesi hipertermia dijelaskan berikut. Sejak anestesi gas umumnya

menghambat respon demam, tanda pertama sepsis dapat ditandai hipertermia pada munculnya

dari anestesi. Respon untuk antipiretik serta pengaturan klinis sering membantu dalam

membedakan respon ini dari MH. Diagnosis diferensial ETCO2 meningkat dijelaskan meliputi

hipertermia sekunder sepsis, atau pemanasan iatrogenik, kerusakan mesin katup, rebreathing,

serta peralatan yang rusak. Di luar ruang operasi, MH-seperti sindrom dapat terjadi injeksi

berikut agen kontras ionik ke dalam cairan cerebrospinal, overdosis kokain, dan sindrom

neuroleptmalignant (NMS). NMS adalah sindrom hyperthermic berpotensi fatal yang terjadi

sebagai akibat dari mengkonsumsi obat yang digunakan dalam pengobatan kondisi mental dan

saraf seperti skizofrenia. Kejadian adalah sekitar 0,01-0,02% dari mereka yang dirawat dengan

obat-obatan seperti tua serta antipsikotik baru dan haloperidol, agen obat penenang sering

digunakan di ICU untuk mengobati agitasi. Antagonis dopamin lainnya juga telah dilaporkan

menyebabkan NMS. Tanda-tanda NMS meliputi kekakuan otot, asidosis, demam tinggi,

rhabdomyolysis. Patofisiologi ini diperkirakan sebagai akibat dari blokade reseptor dopamin.

Perawatan termasuk benzodiazepin, bromocriptine dan bahkan dantrolene. Ada tampaknya tidak

akan ada silang kerentanan terhadap MH atau sebaliknya. Tidak ada tes laboratorium diagnostik

untuk sindrom baik [72]. Jika ion tinggi, larut dalam air radiologis agen kontras disuntikkan

intrathecally, biasanya sebagai akibat dari obat mixup, perkembangan karakteristik tanda-tanda

terjadi. Setelah injeksi, pasien tampak pulih normal, tetapi dalam tiga puluh menit gerakan

menyentak paksa dimulai pada ekstremitas bawah dan naik ke tubuh bagian atas, akhirnya

mengakibatkan kejang dan hipertermia. Ini adalah hasil dari agen kontras memasuki ventrikel

otak dan membutuhkan pengobatan simtomatik cepat dari aktivitas otot, hipertermia, dan

asidosis (pendinginan, nondepolarizing blocker neuromuskuler, ventilasi, dan sedasi) [73].

Tanggapan tanda-tanda hipertermia, takikardia dan takipnea untuk dantrolene dalam sindrom

tersebut adalah non-spesifik. Dengan kata lain, respon terhadap dantrolene tidak per se

membuktikan kerentanan MH. Di banyak negara, "hotline" telah dibentuk untuk memberikan

bantuan darurat dalam pengelolaan MH. Banyak terdaftar di situs web Asosiasi hipertermia

ganas dari AS [74]. Hyperkalemic jantung penangkapan pada pasien dengan distrofi otot. Sebuah

sindrom sering bingung dengan MH adalah serangan jantung mendadak hyperkalemic selama

atau segera setelah anestesi pada pria muda. Menyusul laporan sporadis penangkapan tersebut,

Larach dan koleganya mengidentifikasi bahwa pasien dengan miopati okultisme, terutama

dystrophinopathy seperti distrofi otot Duchenne, berada pada risiko yang dramatis yang

mengancam jiwa hiperkalemia pada administrasi succinylcholine [75]. Baru-baru ini, telah

menunjukkan bahwa pemberian zat-zat volatil ampuh untuk pasien tersebut dapat menghasilkan

sindrom yang sama [76]. Karena distrofi otot yang paling umum (s Duchenne) ditemukan dengan

frekuensi 1 dari 3500 kelahiran hidup laki-laki, dan timbulnya gejala kelemahan otot mungkin

hingga akhir 6-8 tahun, beberapa anak tampak sehat mungkin benar-benar berada di risiko

hiperkalemia succinylcholine diinduksi. Oleh karena itu, ketika seorang anak muda atau

pengalaman dewasa muda serangan jantung mendadak dan tampaknya tak terduga, pikirkan

hiperkalemia, dokumen dan memperlakukannya dengan cara standar (kalsium, bikarbonat,

glukosa dan insulin, dan hiperventilasi). Jaringan otot harus diperoleh dan disimpan untuk

pengujian untuk miopati yang, khusus dystrophinopathy a. Secara umum, pasien dengan

dystrophinopathy yang mengembangkan ini anestesi yang berhubungan dengan komplikasi tidak

juga menunjukkan tanda-tanda klasik MH, seperti hypethermia atau kekakuan otot ditandai.

Mereka, bagaimanapun, mengembangkan rhabdomyolysis. Oleh karena itu, reaksi ini tidak

hypethermia ganas per se, karena dystrophinopathies disebabkan oleh mutasi pada kromosom X.

Dalam menanggapi presentasi dari lebih dari 30 kasus tersebut kepada Badan Makanan dan Obat

(FDA) pada tahun 1992, peringatan dikeluarkan untuk menghindari penggunaan narkoba pada

anak-anak dan remaja muda untuk kasus-kasus elektif. Succinylcholine harus disediakan untuk

kasus-kasus perut penuh dan kemungkinan keadaan darurat saluran napas terkait.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysis mengacu pada kerusakan otot rangka yang berhubungan dengan ekskresi

mioglobin dalam urin. Klasik, MH menyajikan dengan hiperkarbia, takikardia, aritmia jantung,

demam, asidosis metabolik dan kekakuan, dan rhabdomyolysis sebagai tanda akhir. Beberapa

laporan dari rhabdomyolysis terisolasi jelas segera setelah anestesi atau berkembang hingga 24

jam pasca anestesi telah diterbitkan [77,78]. Creatine kinase meningkat (CK) pengukuran dan

IVCT positif telah diperoleh pada pasien, yang menunjukkan kerentanan MH. Namun, MH

seperti respon otot dapat mewakili diagnosa positif palsu dan proses miopati mendasari dapat

menghasilkan IVCT positif [79], jadi ada harus tetap beberapa keraguan pada validitas ini

rhabdomyolysis yaitu fitur sebagai ungkapan MH. Burns et al. Namun menyatakan bahwa MH

harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan rhabdomyolysis mana tingkat nekrosis otot

melebihi yang diharapkan untuk tingkat keparahan gangguan yang menyertainya [80]. Kursus

diagnostik yang paling bijaksana, karena itu, adalah kontraktur pengujian untuk kerentanan MH.

Genetik konseling

Pengujian genetik dapat didefinisikan sebagai analisis atau tes yang menegaskan ada atau tidak

adanya kondisi genetik, ini tidak selalu melibatkan analisis DNA karena ada kondisi genetik jelas

masih banyak di mana gen belum diidentifikasi. Dalam konteks MH, IVCT itu bisa dianggap

hanya sebanyak tes genetik sebagai analisis dari gen RYR1. Pengujian genetik berbeda dengan

tes medis tradisional dalam yang tidak hanya akan hasilnya memiliki konsekuensi potensial bagi

kesehatan saat individu itu, tetapi juga mungkin memiliki konsekuensi untuk masa depan

kesehatan individu itu dan masa depan kesehatan keluarga langsung mereka [81 , 82].

Tergantung pada tes yang dilakukan, hasil dapat meninggalkan individu-individu yang kurang

beruntung dalam hal kemampuan mereka untuk mengakses asuransi kesehatan atau asuransi

jiwa, kesempatan kerja, dan, dalam beberapa budaya, bahkan dapat mempengaruhi peluang

perkawinan [83,84]. Untuk alasan ini, disarankan bahwa setiap individu mengakses segala

bentuk pengujian genetik dan memang setiap IVCT menjalani individu atau RYR1 analisis harus

sepenuhnya diberitahu tentang semua implikasi dari setiap hasil potensial dan harus mampu

memberikan informed consent [85,86]. Proses menyampaikan informasi ini dan membahas

pertanyaan pasien mungkin, dikenal sebagai konseling genetik. Ini diskusi dengan seorang

konselor atau dokter genetik harus mencakup hal-hal berikut informasi (Am. Soc Hum Jenderal

1975..):

- Potensi implikasi hasilnya mungkin pada kemampuan mereka untuk memperoleh kesehatan /

asuransi jiwa [87,88].

- Efek-efek psikologis Potensi hasilnya. Beberapa orang tua merasa bersalah bahwa mereka

mungkin telah berlalu sensitivitas MH kepada anak-anak mereka, orang lain mungkin merasa

cemas tentang implikasi dari hasil sensitivitas MH dan mengalami ketakutan peningkatan

operasi, orang lain bahkan mungkin merasa bersalah jika mereka tidak mewarisi MH ketika

saudara mereka atau saudara perempuan memiliki [89-91].

- Warisan pola gangguan dan apa implikasi hasil tes mereka mungkin memiliki anak-anak

mereka dan keluarga.

Jika ada juga riwayat keluarga CCD, adalah penting bahwa diagnosis potensi kondisi ini tidak

hilang dalam diskusi tentang MH. CCD adalah kondisi yang sangat variabel dalam keluarga dan

sementara beberapa orang mungkin hanya sangat sedikit terpengaruh, anggota keluarga yang lain

mungkin memiliki fenotip yang lebih parah [15].

Interpreting risiko untuk anggota keluarga lainnya

MH adalah kondisi dominan autosomal. Ketika memulai analisis genetik dalam cabang dari

sebuah keluarga yang dikenal, adalah penting untuk menguji individu pada risiko tertinggi

pertama.

Orang tua dari seorang proband

Sebagian besar kali, suatu proband terkena akan mewarisi sensitivitas MH dari salah satu orang

tua. Klarifikasi yang tua mungkin juga MHS berguna untuk mengidentifikasi sisi mana keluarga

(bibi dan paman yaitu) mungkin beresiko.

Saudara dari proband suatu

Risiko terhadap saudara tergantung dari status genetik dari orang tua. Jika orang tua

diidentifikasi sebagai MHS, maka masing-masing saudara kandung proband ini memiliki 1

dalam 2 atau 50% kemungkinan juga menjadi MHS. Jika kedua orang tua menerima hasil MHN

pada IVCT dan RYR1 analisis - menunjukkan mutasi adalah de novo di proband - maka saudara

yang proband ini berada pada ada risiko yang lebih besar daripada populasi umum.

Keturunan proband suatu

Risiko bagi keturunan dari setiap individu dengan terbukti MHS juga memiliki kesempatan 50%

menjadi MHS. Cucu The proband itu akan dianggap berisiko 25% hingga status genetik orangtua

mereka diklarifikasi.

Catatan: Seseorang yang MHN tidak bisa lewat sensitivitas MH ke generasi berikutnya, namun,

jika mereka memiliki orangtua yang terkena, saudara mereka mungkin masih beresiko.

Interpretasi risiko bagi anggota keluarga lainnya dalam konteks RYR1 analisis

Seperti dibahas di bagian awal, identifikasi mutasi penyebab RYR1 cukup untuk mendiagnosa

sensitivitas MH. Namun, karena kekhawatiran saat ini mengenai kejanggalan antara IVCT dan

analisis mutasi pada beberapa keluarga, saat protokol menyatakan bahwa hasil mutasi negatif

tidak cukup untuk mengidentifikasi seseorang sebagai MHN. Dalam hal hasil (negatif) mutasi

normal, IVCT masih disarankan untuk mengkonfirmasi statusnya MHN, dan individu dan / nya

keturunannya masih dianggap berpotensi MHS kecuali IVCT membuktikan sebaliknya [54].

Namun, penting untuk diingat bahwa dalam hal hasil (negatif) mutasi normal, keturunan individu

tidak lagi beresiko mewarisi mutasi keluarga ditandai. Sebagai individu diuji tidak membawa

mutasi, ia tidak bisa menyebarkannya ke keturunannya. Oleh karena itu, jika seorang individu

adalah mutasi negatif tetapi IVCT positif, tes hanya berguna tersedia untuk keturunannya adalah

IVCT.

Akhir catatan tentang otonomi dalam pengujian klinis untuk MH

Beberapa orang mungkin ingin menunda IVCT atau RYR1 analisis, sementara mereka

mempertimbangkan informasi yang mereka telah diberikan dan / atau membuat persiapan yang

diperlukan. Orang lain mungkin memutuskan bahwa mereka tidak ingin risiko mereka

diklarifikasi oleh uji klinis. Keputusan ini harus dihormati dan orang-orang ini dianggap menjadi

MHS sampai terbukti sebaliknya. Perawatan kemudian harus diambil ketika mengatur pengujian

untuk keturunan dari orang-orang ini sebagai hasil positif pada generasi berikutnya akan

menghasilkan hasil bagi individu yang tidak ingin tahu (individu harus membawa mutasi gen

untuk menyebarkannya ).

Manajemen dan pengobatan Akut MH Krisis

Poin penting dalam pengobatan krisis MH akut adalah penghentian segera agen pemicu,

hiperventilasi, pemberian dantrolene dalam dosis 2,5 mg / kg prn diulang (pro re nata) untuk

membatasi MH, pendinginan oleh semua rute yang tersedia (lavage terutama nasogastrik ), dan

mengobati hiperkalemia dalam mode standar. Blocker kalsium tidak boleh digunakan bersama

dengan dantrolene, karena hiperkalemia dapat terjadi dengan seperti kombinasi obat. Langkah-

langkah dalam pengobatan MH akut adalah sebagai berikut:

1. Hentikan agen inhalasi ampuh dan succinylcholine.

2. Meningkatkan ventilasi menit untuk menurunkan ETCO2.

3. Dapatkan bantuan.

4. Menyiapkan dan mengelola dantrolene:

- 2,5 mg / kg dosis awal;

- Titrasi dantrolene ke takikardia dan hiperkarbia;

- 10 mg / kg menyarankan batas atas, tetapi lebih dapat diberikan sesuai kebutuhan.

5. Mulailah langkah-langkah pendinginan:

- Jika hyperthermic, menggunakan solusi es, yaitu Paket Es ke pangkal paha, ketiak leher, dan;

- Lavage nasogastrik dengan larutan es;

- Lebih langkah-langkah agresif yang diperlukan;

- Hentikan tindakan pendinginan pada 38,5 ° C.

6. Perlakukan aritmia yang diperlukan. Jangan gunakan calcium channel blockers.

7. Aman darah gas, elektrolit, creatine kinase, darah dan urin untuk mioglobin;

- Koagulasi memeriksa profil menghargai setiap 6-12 jam;

- Perlakukan hiperkalemia dengan hiperventilasi, glukosa dan insulin yang diperlukan;

- Setelah krisis berada di bawah kendali, sebuah hotline MH harus dihubungi untuk panduan

lebih lanjut.

8. Lanjutkan dantrolene pada 1 mg / kg setiap 4-8 jam selama 24-48 jam.

9. Asuransikan output urin dari 2 ml / kg / jam dengan manitol, furosemid, dan cairan yang

diperlukan.

10. Evaluasi perlu untuk pemantauan invasif dan melanjutkan ventilasi mekanis.

11. Amati pasien di Unit Perawatan Intensif selama setidaknya 36 jam.

12. Rujuk pasien dan keluarga untuk Pusat Pengujian MH untuk contracture atau pengujian

DNA.

Pasien mengalami MH harus menerima dantrolene dan dipantau ketat selama 48-72 jam, karena

(bahkan meskipun pengobatan dantrolene) 25% dari pasien akan mengalami luapan dari

sindrom. Pengujian koagulasi intravaskular diseminata (DIC) harus dimasukkan, serta

pengamatan dari urin untuk gagal ginjal Myoglobinuric. DIC paling sering ketika suhu tubuh

melebihi sekitar 41 ° C.

Tindakan pencegahan

Langkah-langkah pencegahan termasuk riwayat anestesi menyeluruh untuk menentukan

kemungkinan pasien atau anggota keluarga setelah mengalami episode MH. Ketika kecurigaan

MH ada, anggota keluarga tidak boleh diberikan agen pemicu anestesi, yaitu ampuh agen

anestesi volatil seperti halotan, sevofluran, desfluran, enfluran, isofluran dan succinylcholine,

dan pengujian dianjurkan. Pasien dengan bentuk myotonia seharusnya tidak menerima

succinylcholine. Pasien dengan paralisis periodik hipokalemia, CCD, Duchenne atau distrofi otot

Becker, paramyotonia, atau myotonia fluctuans seharusnya tidak menerima agen pemicu.

Semua pasien yang menerima lebih dari anestesi umum singkat harus memiliki temperatur inti

mereka dipantau. Pasien muda (di bawah usia 12 kurang) seharusnya tidak menerima

succinylcholine untuk prosedur elektif, untuk menghindari kemungkinan respon hyperkalemic

pada pasien dengan distrofi otot terdiagnosis.

Pasien yang rentan MH harus berhati-hati mengenai kemungkinan remote, tapi dibayangkan

stroke panas dalam lingkungan di mana paparan panas tinggi dan kelembaban adalah mungkin.

Pengelolaan MH rentan untuk anestesi

Pasien yang diketahui rentan MH mungkin dibius dengan anestesi regional atau anestesi lokal

tanpa masalah. Jika anestesi umum atau sedasi diperlukan, agen volatil ampuh dan

succinylcholine harus dihindari. Mesin anestesi harus disiapkan dengan mengalirkan oksigen

100% melalui mesin pada 10L/menit selama setidaknya 20menit. Ventilator juga harus

dimasukkan dalam membersihkan mesin dengan bersepeda ventilator pada saat aliran oksigen.

Vaporizersharus dinonaktifkan, dikeringkan atau dihapus jika memungkinkan. Semua agen

intravena dan relaksan nondepolarizing aman untuk digunakan. Setelah pasien telah mengalami

seperti anestesi tanpa insiden, ia/dia dapat diperlakukan mirip dengan pasien lain. Hal ini tidak

lagidirasakanperluuntuk memantaupasien tersebutdi unit perawatanpasca-anestesi selama

empatjamsecara rutin. Pretreatmentdengandantrolenejuga tidak perlu.

Belum terselesaikan masalah Perselisihan

Mengingat kepercayaan yang diberikan oleh analisis fungsional dari RYR1 mutasi, masalah

kejanggalan antara RYR1 mutasi dan MHS dan MH samar-samar (MHE) diagnosis masih tetap

menjadi masalah terbesar terkait dengan diagnosis genetik kerentanan terhadap MH. Diagnosis

MHE adalah yang paling bermasalah dan menunjukkan tingkat yang jauh lebih tinggi dari

kejanggalan daripada MHS. Korelasi antara RYR1 mutasi dan IVCT lebih besar untuk kafein (c)

daripada halotan (h) respon [92] menunjukkan bahwa MHE (c) memiliki potensi diagnostik yang

lebih besar. Protokol NAMHG tidak memungkinkan diagnosis MHE, potensi kejanggalan antara

fenotip IVCT dan RYR1 genotipe karena itu jauh lebih besar. Dalam sebuah studi besar Inggris

menyelidiki hubungan antara RYR1 genotipe dan fenotipe IVCT, kejanggalan diidentifikasi

dalam tujuh keluarga (sembilan orang), dengan lima false-positif dan empat palsu-negatif [20].

Mutasi negatif MHS individu juga telah diamati [20,55] (data tidak dipublikasikan terbaru

memberikan tingkat kejanggalan 2,5% perkiraan dari jenis ini dalam serangkaian besar pasien

Inggris). Bukti yang jelas dari keterlibatan gen serta RYR, telah ditunjukkan dalam Maori

Selandia Baru silsilah mana MHS berkorelasi dengan mutasi T4826I [56], tetapi tiga cabang

keluarga memiliki kromosom yang tidak terkait 19 haplotype, tanpa mutasi T4826I di jelas

individu MHS mencakup tiga atau empat generasi. Sementara beberapa kejanggalan dapat

dijelaskan oleh adanya mutasi lainnya belum teridentifikasi, palsu tes IVCT positif [93] dan

mutasi contracture lemah [20] juga telah terlibat. Jelas, sedangkan diagnosis genetik dapat

digunakan secara selektif, pengetahuan yang lebih besar tentang mekanisme molekuler yang

mengakibatkan kerentanan terhadap MH diperlukan sebelum IVCT dapat ditiadakan.

Awake MH

Pada tahun 1966 Sindrom Stres Porcine diidentifikasi sebagai sebuah episode "terjaga"

hipertermia ganas. Menekankan seperti berkelahi menyebabkan kematian yang cepat pada hewan

tersebut. Pada tahun 1974 Wingard menggambarkan sebuah keluarga MH rentan dengan latihan

dan demam akibat emosional, kematian mendadak yang tidak terkait dengan operasi. Ia menilai

bahwa MH adalah bagian dari sindrom stres manusia. Selanjutnya, sejumlah laporan reaksi MH

pada pasien diberikan anestesi memicu bebas muncul. Tak satu pun dari reaksi yang benar-benar

meyakinkan.

Namun, Gronert dan Denborough, kedua pasien dilaporkan dengan "terjaga" episode MH, pasien

yang terakhir dengan latihan-induced stroke panas yang menanggapi dantrolene [94-96].

Mungkin, yang paling meyakinkan meskipun disayangkan, episode latihan diinduksi MH

dilaporkan oleh Tobin et al, episode fatal pada anak laki-laki 13 tahun yang mengalami episode

klinis MH dan mengembangkan tanda-tanda MH mengikuti latihan beberapa bulan kemudian. .

Dia dan anggota keluarga lainnya yang ditemukan memiliki RYR penyebab mutasi 1 [97].

Brown et al. melaporkan pemicu virus yang mungkin [56].

Bukti lebih lanjut fisiologis stres yang berhubungan MH telah dibuktikan oleh perubahan pH

pada otot MHS pulih dari latihan kekerasan [98]. Sistem saraf simpatik tampaknya hanya

sekunder terlibat [99], namun serotonin (5HT) agonis dapat menyebabkan sindrom MH-seperti

di babi rentan [100]. Agen ini juga dapat menyebabkan kontraktur MHS dalam otot rentan [101].

Apakah serotonin memiliki peran dalam stres-induced episode? Ada dukungan terbatas untuk ini

[102103]. Penelitian terbaru pada tikus dengan mutasi Y522S menunjukkan sensitivitas

abnormal terhadap suhu lingkungan yang meningkat terkait dengan pelepasan kalsium yang

abnormal. Ini laporan terbaru, bagaimanapun, harus dipertimbangkan dengan hati-hati karena

mutasi homozigot Y522S di mouse adalah embrio mematikan, yang merupakan fenotipe yang

berbeda dengan yang diamati dengan mutasi R615C homozigot pada babi dan sejumlah kecil

homozigot RYR1 mutasi pada manusia yang jelas tidak menyebabkan mematikan embrio.

Sebuah studi yang lebih baru, bagaimanapun, melaporkan bahwa "knock-in" tikus heterozigot

untuk mutasi RYR1 R163C lebih mewakili fenotipe manusia dan dengan demikian dapat

memberikan suatu sistem model penting bagi studi lebih lanjut dari terjaga-MH [104].

Wappler et al. menggambarkan seorang pria 34-tahun dengan demam berulang, kelelahan, kram

otot, dan sakit dengan latihan ringan dan stres emosional [105]. IVCT menunjukkan respon MHS

dan "penyebab" mutasi. Orang lain telah melaporkan temuan yang sama [106107]. Sebuah

kesimpulan yang mungkin adalah bahwa subset kecil pasien MH dapat menampilkan kerusakan

otot dan tanda-tanda mungkin lebih menyenangkan dengan stres latihan, dan mungkin tekanan

lainnya. Disarankan bahwa MH dikecualikan pada pasien yang memiliki episode mengerahkan

stroke panas ional [108]. Meskipun kemungkinan kaitan antara stroke panas exertional dan MH

Namun, pengobatan dengan dantrolene telah memiliki hasil yang terbatas, sehingga obat ini tidak

boleh digunakan secara rutin dalam pengelolaan stroke panas.