Le transplanté rénal aux urgences Interactions avec le néphrologue 22/10/2011 Dr Broeders E. N....
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Transcript of Le transplanté rénal aux urgences Interactions avec le néphrologue 22/10/2011 Dr Broeders E. N....
Le transplanté rénal aux Le transplanté rénal aux urgencesurgences
Interactions avec le néphrologueInteractions avec le néphrologue
22/10/2011
Dr Broeders E. N.
Néphrologie et transplantation
1 – Longévité et fonction de la greffe rénale
2 - Traitements immunosuppresseurs
3 - Surveillance du greffé rénal
4 - Complications de l’immunosuppression
GREFFES CUMULEES CHEZ L'ADULTE DE 1965 A 2009 SUIVANT LEUR ISSUE:PERDUS DE VUE (AP/CU), ECHECS DIVERS (AE/CU) ET SUIVIS (AS/CU)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
années
AS/CU
AE/CU
AP/CU
SURVIE DU GREFFON (DECES CENSURES) DE 1965 A 2009
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
années
surv
ie (
%)
1965-9
1970-4
1975-9
1980-4
1985-9
1990-4
1995-9
2000-4
2005-9
Hopital Erasme
Cecka, Clinical Transplants, 2004
HD
Survie du greffon: 1) Limitée dans le tempsSurvie du greffon: 1) Limitée dans le temps 2) Donneurs vivants > donneurs décédés2) Donneurs vivants > donneurs décédés 3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés)3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés)
Survie du greffon Survie du patient
DV
DC-S
DC-E
Survie moyenne: 75% à 5 ans
Opelz, Transplantation 2007;84: 137–143
Compatibilités en HLA: « matching »
1 mismatch en HLA A
Efficacité des techniques: Equivalent DFG ml/minEfficacité des techniques: Equivalent DFG ml/min
Deux reins normaux :Deux reins normaux : 120120
- HD (4x4 h/sem) :- HD (4x4 h/sem) : 15 - 2015 - 20
- DP (4x2 l/jour) :- DP (4x2 l/jour) : 10 -1510 -15
- Tx rénale:- Tx rénale: 50-6050-60
Rôles du reinRôles du rein Insuffisance rénaleInsuffisance rénale
élimination des déchetsélimination des déchets accumulation de toxiquesaccumulation de toxiques
balance H2O / ionsbalance H2O / ions HTA, oedèmes, acidose, HTA, oedèmes, acidose, hyperhyper KK
fonctions endocrinesfonctions endocrines anémie, maladie osseuseanémie, maladie osseuse
Comparaison HD - DP - TPComparaison HD - DP - TP
La greffe rénale
Principes immunologiques du rejet d’allogreffe
Traitements immunosuppresseurs
Effets secondaires
Le suivi du patient transplanté
Les complications de la greffe
Phénomène du rejet d’allo-greffe:Phénomène du rejet d’allo-greffe:
Activation du Lymphocyte T Activation du Lymphocyte T
IL2, IL2-R, TNF,etc
IL2
CD3
TCR
HLACellule présentatrice d’antigène
Calcineurine
CD 4/8
CD 28
B7
Phénomène du rejet d’allo-greffe:Phénomène du rejet d’allo-greffe:
Activation du Lymphocyte T Activation du Lymphocyte T
TNF, IL2-R, IL2,etc
IL2
CD3
TCR
HLACellule présentatrice d’antigène
Calcineurine
CD 4/8
CD 28
B7
IL2-R
1
2
3
Associations d ’immunosuppresseursAssociations d ’immunosuppresseurs
CsA / TRL
purine
AZA
MPA
SRL / EVRL
IL2,TNF,etc
IL2
CD3
TCR
(OKT3) / ATGLymphocyte T
Anti-IL2R
CD28BELATACEPT
Immunosuppression en Transplantation RénaleImmunosuppression en Transplantation Rénale
Classe depuis 1985 après 1995
Inhibent l’activation
- Ac anti-lymph-T (OKT3) / ATG anti-IL2R
- Inhib.Calcineurine Cyclosporine (CsA) Tacrolimus (TRL)
Inhibent la prolifération
- Anti-purines Azathioprine (AZA) Mycophenolate
- Inhib. mTOR Sirolimus (SRL)
….Everolimus
Corticostéroides MPDS idem
0102030405060708090
100
1965 1984 1995-98 >2000
Fir
st-y
ear a
cu
te r
eje
cti
on
% AZA Pred
CsA AZA Pred
( anti-L)
Anti-IL2R/ATGTRL/CsA
MPAPred
>80%
50%
10%
Moins de rejets en transplantation rénaleMoins de rejets en transplantation rénale
TRLCsA-Néoral
MPAPred
( anti-L)
30%
Appellation des immunosuppresseursAppellation des immunosuppresseurs
Molécule Methylprednisolone Azathioprine Cyclosporine Tacrolimus (FK506) Mycophenolate mofetil Acide mycophenolique Sirolimus (SRL) Everolimus (EVL) Anti-IL-2 récepteur
basiliximab daclizumab
Anticorps anti-lymphocytaire
(anti-thymocyte globulin)
Nom commercial Medrol Imuran Neoral Prograft Cellcept (MMF) Myfortic (MPA) Rapamune Certican Anti-IL2R
simulect zenapax
ATG
Drug Sirolimus CsA Tacrolimus MMF AZA Steroids
Nephrotoxicity - +++ +++ - - -
Neurotoxicity - ++ +++ - - -
Hypertension - +++ + - - +++
Hyperlipidemia +++ ++ - - - ++
Diabetes - + +++ - - ++
Hepatotoxicity + - - - + -
Gum hyperplasia - ++ - - - -
Hirsutism - ++ - - - +
Diarrhea + + + +++ + -
Leukopenia + - - +++ +++ -
Thrombocytopenia ++ - - + + -
Immunosuppresseurs et profils de toxicité
inhib m-TOR inhib-Calcineurine Anti-prolif. Ster
MPASRL/EVL
Effets de la CYCLOSPORINE sur la circulation glomérulaire chez le RAT
Vasoconstricted arteriole (arrow) after14 days of oral cyclosporine therapy
Control
1. English et al. Transplantation 1987; 44: 135-141.
Immunosuppression Immunosuppression initialeinitiale: : stratification selon le risque immunologiquestratification selon le risque immunologique
Haut risque de rejet si 3ème-4ème greffe rénale Présence d’Acs anti-HLA 5 ou 6 incompatiblités HLA
ATG + Tacrolimus + MPA + stéroides
Faible risque dans les autres cas (attention: âge - ethnie)
Anti-IL2R + Tacrolimus + MPA + stéroides
Traitement immunosuppresseur = balanceTraitement immunosuppresseur = balance
IS de maintenance: objectif: arrêt des steroides à 6 mois
Si bonne fonction du greffon Si tolérance aux autres traitements bi- thérapie Sinon, tri-thérapie à + faibles doses
Excessif Insuffisant
- effets secondaires spécifiques - risque de rejet aigu (et/ou chronique)
- toxicité sur le greffon (CNI) - infections et cancers
traitement de maintenance à vie
Le greffé rénal aux urgences: Symptomes
1. Douleur du site de greffe obstruction urinaire (sténose urétérale, lymphocoele) infection, éventration (lithiase : rare)
2. Fièvre, Infections (évolution très rapide chez le greffé) Prélèvements: bactériologiques hautement souhaitables
EMU + tigette Hospitalisation si gravité ou doute
3. IRA non-spécifique de TX: - pré-rénal, ex: désH2O
- rénal, ex: nécrose tubulaire, toxique, infection
- post-rénal, (obstructif)
spécifique de Tx
Dysfonction rénale du greffon1) Causes non spécifiques (pré-rénal, rénal, post-rénal)
penser à toxicité par non-adaptations de doses médicamenteuses à la fonction rénale ?
AINS: contre-indiqués IEC – Sartans: ATTENTION
2) Causes spécifiques de la greffeA - toxicité des ICN (inhibiteurs de la calcineurine), - mesurer le taux sanguin : excessif ?
Penser à - erreur du patient - mauvaise compréhension des doses
prescrites? - Interactions médicamenteuses ?
B - Rejet aigu
- mesurer le taux sanguin de CNI : insuffisant?
Penser à - erreur du patient?
- manque de compliance ?
Diagnostic du rejet aiguDiagnostic du rejet aigu
Signes biologiques = précoces
urée, créatinine ( ≥ 20%)
tigette urinaire: présence de protéines et de sang
Signes cliniques = tardifs
Oligurie
inflammation (gonflement)
Diagnostic de rejet aigu Diagnostic de rejet aigu = anatomo-pathologique= anatomo-pathologique
Echo-doppler greffon rénal: - Taille du greffon - Index de résistance
exclure une hydronéphrose avant de biopsier
Biopsie sous Echo < 24 heures Obtenir le taux de plaquettes et les tests de
coagulation microscopie optique immuno-fluorescencence (marquage au C4d)
Monitorage des immunosuppresseursMonitorage des immunosuppresseurs
Intérêt:
marge thérapeutique étroite (efficacité / toxicité)
pharmacocinetique variable
mesure de la compliance
Détecter les interactions médicamenteuses
Aider au diagnostique de la dysfonction rénale
TOUJOURS DEMANDER UN DOSAGE EN VALLEE
Immunosuppresseurs: Taux ciblesImmunosuppresseurs: Taux cibles
Bonne corrélation taux en vallée / exposition de 24h
Prograft®: Tacrolimus (FK506) 7-10 ng/ml
Rapamune®: Sirolimus (SRL) Certican®: Everolimus (EVRL) 6-10 ng/ml
Faible corrélation taux en vallée exposition de 24h
Neoral® Cyclosporine A (CsA) C0 150 ng/ml C2 800
Cellcept® Mycophenolate Mofetil Myfortic® Acide mycophenolique (MPA) AUC 30-60
mg.h/l
Dangers de certaines associations thérapeutiquesDangers de certaines associations thérapeutiques Immunosuppresseurs Autres
Inducteurs du cyt P450 3A4
rifampicineInhibiteurs de la calcineurine phénitoïne-carbamazepine Neoral® / Prograft® anti-rétroviraux
risque de rejet (taux bas)
Inhibiteurs du mTOR Rapamune® / Certican ®
Inhibiteurs du cyt P450 3A4
Azolés: (Diflucan®)
Elimination par le cyt P450 Macrolides: Erythromycine Clarythro- (Biclar®)
risque de toxicité (IRA de greffe)
Attentions aux anti-rétroviraux: certains sont inducteurs, d’autres, inhibiteurs du P450 3A4
Contre-indication absolue: association Azathioprine Contre-indication absolue: association Azathioprine (Imuran(Imuran®®) – Allopurinol (Zyloric) – Allopurinol (Zyloric®®) ) Myélotoxicité Myélotoxicité
Whright, S et all.Gut 2004 ; 53 : 1123-8
Causes de décès après transplantation rénaleCauses de décès après transplantation rénale
UNOS Erasme
1988-1997 1995-2005
1. cardio-vasculaire 42.3% 20%
2. infection 17.6%
26.5%
3. cancer 9.2%
25.5%
4. Inconnus 16.8% 19%
5. Autres 14.1% 9%
Kidney
International (2000) 57, 307–313
Les patients transplantés rénaux décèdent plus jeunes de pathologie cardiovasculaire que la population génerale
0.01
0.1
1
10
Mortalité Annuelle (%)
population generale
Population de Transplantés rénaux
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84
Age (ans) Foley R, Am J Kidn Dis 1998
Complications Infectieuses après greffe rénale
1er mois: Infections nosocomiales: plaies, sondes, cathéthers…
Mois 1 à 6: Infections opportunistes
Virales: HSV,VZV,CMV,(EBV)
Bactéries préventions
Champignons: Aspergillus, Pneumocystis
Parasites: toxoplasmose Au delà de 6 mois:
- infections communautaires- infection opportunistes
Infections virales opportunistesInfections virales opportunistes
Cytomegalovirus (CMV)Cytomegalovirus (CMV)Symptomes:- leucopénie,
- hépatite,
- atteinte digestive- infection du greffon
- Prévention (3-6 mois post-greffe)
Valgancyclovir: Valcyte ®
-Traitement: Gancyclovir IV: Cymevene®
Valgancyclovir: Valcyte ® (non remboursé)
Risque cumulatif de cancer après greffe rénale
Chapman J R , Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i1-i3
Carcinome basocellulaire Carcinome spinocellulaire
Sarcome de kaposi
Mélanomes
Neoplasies en transplantation rénale.
1
EBV
HPV
HPV
Liver: X 6 (HCV, HBV)
HPV
Morath, J Am Soc Nephrol 15: 1582–1588, 2004
X 2 - 3 X 10
Risk of skin cancer in sirolimus-treated renal transplant recipients in whom ciclosporin is withdrawn compared with those who continue ciclosporin treatment
Gutiérrez-Dalmau Á , Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i11-i16
1) MPA (ou AZA) + PDS 1) MPA (ou AZA) + PDS + CsA + CsA versusversus SRLSRL Cancer cutané Cancer cutané 1,3 %1,3 % 0 %0 % Cancer (total) Cancer (total) 5 %5 % 0 %0 %
2) CsA + PDS 2) CsA + PDS +placébo vs AZA vs+placébo vs AZA vs SRLSRL (2mg/j) ou (5mg/j)(2mg/j) ou (5mg/j)
Cancer cutanéCancer cutané 6,9 %6,9 % 4,3 % 4,3 % 2 % 2,8% 2 % 2,8% (vs placébo:(vs placébo: p<0,01 p<0,01
<0,05) <0,05)
3) 3) SRLSRL + PDS + PDS +CsA+CsA vsvs arrêt CsAarrêt CsA (3 mois)(3 mois) Cancer (total)Cancer (total) 9,8 %9,8 % 4,2 % 4,2 % (p< 0,05)(p< 0,05)
Revue de 7 études prospectives randomisées multicentriques à 2 ans: 1295 ptsMathew et all Clin Transplant 2004; 18: 446-9.
Moins de cancers avec les Inhibiteurs du mTOR (SRL-EVRL)Moins de cancers avec les Inhibiteurs du mTOR (SRL-EVRL)
Importance de la compatibilité en HLA
Effets IIaires Effets IIaires de la Rapamycinede la Rapamycine
HyperlipémieHyperlipémie Thrombocytopénie, leucopénie, anémieThrombocytopénie, leucopénie, anémie PneumopathiePneumopathie ProtéinurieProtéinurie Troubles de la cicatrisation Troubles de la cicatrisation AphtesAphtes Oedème, lymphoedème, acné, psoriasisOedème, lymphoedème, acné, psoriasis PPlus fréquentlus fréquentss après switch qu’en prescrition après switch qu’en prescrition
initialeinitiale DOSE-DEPENDANTSDOSE-DEPENDANTS
Morellon E, Kreis H. Transplant Proc 2003;35:52S-7SMorellon E, Kreis H. Transplant Proc 2003;35:52S-7S..
Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005
Similar results with:• CsA alone, + AZA, +MMF • If wd <1y or >1y• If prior acute rejection
Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005
1/Donneur « décédé »
-Mort cérébrale: cessation complète et définitive de l'activité cérébrale, alors que la circulation sanguine persiste-Diagnostic:
-1/Examen neurologique: absence de réponse à la douleur, disparition des réflexes des nerfs crâniens (pupilles fixes par disparition du réflexe photomoteur pupillaire), disparition du réflexe oculo-moteur, du réflexe cornéen, de la ventilation spontanée-2/ EEG plat (2X à 4h d’intervalle)-3/ doppler transcrânien-3/ Angiographie cérébrale
- Cause de la mort cérébrale: naturelle>accident>suicide
(Eurotransplant, 2008)- Maintient des fonctions vitales selon protocoles jusqu’au prélèvement: hémodynamiquement très instable!
2/Donneurs à cœur non battant
Classe 1: En arrêt cardiaque avant l’arrivée à l’hôpital 2: Echec de réanimation à l’hôpital 3: Arrêt cardiaque imminent (à l’hôpital) 4: Arrêt cardiaque chez un donneur déjà en mort cérébrale
En 2008: ° 169 donneurs de ce type (classe III>II) au sein
d’Eurotransplant° 57 greffes rénales en Belgique
Bons résultats de survie de greffe
Gènes du HLA: Gènes du HLA:
Human Leucocyte Antigen
“antigènes majeurs d’histocompatibilité”
HLA A et B:
antigènes de classe I:à la surface de toutes les cellules
HLA DR:
antigènes de classe II:à la surface des lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques…
ETKAS: ET kidney allocation systemETKAS: ET kidney allocation system
Points HLA x 2 etPoints HLA x 2 et<6: 100 points; >=6 <11: 33.3 points; >= 11: 66.6 points<6: 100 points; >=6 <11: 33.3 points; >= 11: 66.6 points
PédiatriquesPédiatriques
500 points500 pointsHigh urgencyHigh urgency
Points calculés en fonction du deséquilibre entre dons et Points calculés en fonction du deséquilibre entre dons et transplantations par pays. (Max. 200 points)transplantations par pays. (Max. 200 points)
Balance nationaleBalance nationale
Local=100 p; régional=100 p; national=100 pLocal=100 p; régional=100 p; national=100 pLocalisationLocalisation
33.3 points par an33.3 points par anTemps d’attenteTemps d’attente
Points tenant compte fréquence HLA, groupe sanguin et Points tenant compte fréquence HLA, groupe sanguin et %PRA (max. 100 points)%PRA (max. 100 points)
MM ProbabilityMM Probability
400x [1-(400x [1-(MM A,B,DR/6) (0-400 points)MM A,B,DR/6) (0-400 points)HLA MMHLA MM
Calcul des pointsCalcul des pointsCritèreCritère
Systèmes d’allocation des reins par Eurotransplant Systèmes d’allocation des reins par Eurotransplant = structure hiérarchique:= structure hiérarchique:
1) Greffes combinées
2) Acceptable Mismatch (MM): >85% PRA. Allocation préférentielle des reins avec combinaison HLA acceptables.
3) 000 (HLA A,B,DR) MM: Si plusieurs receveurs potentiels
4) Allocation selon un système d’accumulation de points Urgence, enfants, durée d’attente, localisation, rareté gr sanguin et HLA, nombre de MM, balance nationale
Eurotransplant Senior Program: Allocation préférentielle des reins de donneurs >65 ans aux receveurs locaux et régionaux >65 ans.
Living donor exchange program (LDEP)Living donor exchange program (LDEP)1) Incompatibilité ABO. 2) Acs HLA spécifiques du donneur .
Couple 1 Couple 2