Le traitement du diabète chez le sujet de plus de 75 ans B Mycinski
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Le traitement du Le traitement du diabète par diabète par transplantation d’îlots transplantation d’îlots de Langerhansde Langerhansde Langerhansde Langerhans
Axel Andres
Thierry Berney
Service de Transplantation
Hôpitaux Universitaires de Genève
Contrôle de la glycémie d’un patient Contrôle de la glycémie d’un patient diabétiquediabétique
DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 977.
HbA1c -
Remplacement de la production d’insulineRemplacement de la production d’insuline
Transplantation de pancréas98% de fonction exocrine2% de fonction endocrine
Remplacement de la production d’insulineRemplacement de la production d’insuline
Transplantation de pancréas Transplantation d’îlots
NOTES ONDIABETES TREATED WITH EXTRACT AND BY GRAFTS OF SHEEP’S PANCREAS
By Patrick Watson-Williams
BRISTOL ROYAL INFIRMARY
« …my surgical colleague, Mr. Harsant, placed the patient underchloroform, while I extracted the pancreas with strict asepticprecautions from a freshlyslaughtered sheep, so that by the time the patient was anæsthetizedthe pancreas was at hand, and
Bristol, 1893
La première greffe d’îlots?La première greffe d’îlots?
BMJ, Dec 8, 1894, pp.1303-1304
« …the possibility of treatingpancreatic diabetes by means of graft of pancreas is likely to receive further attention in the immediate future… »
the pancreas was at hand, and three pieces each of the size of a Brazil nut had been grafted intothe subcutaneous tissue of the breast and abdomen… »
Saint Louis, 1972Première guérison d’un diabète chez un rongeur par injection intraportale d’îlots.
La première greffe d’îlots?La première greffe d’îlots?
d’îlots.Kemp CB, et al. Nature 1973; 244: 447.
Paul E. Lacy« Le père de la transplantation d’îlots »
Minneapolis, 1974Première (quoique de réussite modeste) transplantation d’îlots chez un être humain.Najarian JS, Sutherland DE, et al.
La première greffe d’îlots?La première greffe d’îlots?
David Sutherland
Najarian JS, Sutherland DE, et al.Transplant Proc 1977; 9: 233.
Les premiers résultatsLes premiers résultats
� Islet Transplant Alone (ITA),non-uremic patients with brittle type 1 diabetes
• 100% insulin independence• 4-14-month follow-up
Le grand tournantLe grand tournant
� Islet Transplant Alone (ITA),non-uremic patients with brittle type 1 diabetes (Severe hypoglycemia, unawareness)
� Sequential islet transplantation of at least 2 donors per recipient (>10’000 islets/kg)
� “Islet-sparing” immunosuppression :
Daclizumab - Sirolimus –low-dose Tacrolimus – No steroids
� Refined care in donor management and pancreas retrieval
� Isolation and purification process in cGMP conditions High-quality, high-purity islet preparations
L’isolement d’îlots: concept généralL’isolement d’îlots: concept général
Merani and Shapiro. Clin Sci 2006.
cGMP facility
Dissection du Pancreas
Perfusion Intraductale de collagenase
Circuit de digestion – Chambre de Ricordi
Pancreasdigest
Continuous Ficoll Islets
Centrifugation dans COBE 2991
Purification semiPurification semi--automatiqueautomatique
Continuous Ficolldensity gradient
Islets
Acinar tissue
La greffe d’îlotsLa greffe d’îlots
La veine porte est localiséepar échographie
La veine porte est cathéteriséesous controle radiologique
Infusion intraInfusion intra--portale percutanéeportale percutanée
par échographie sous controle radiologique
Cathéter dans la veine porte Infusion des îlots
Infusion intraInfusion intra--portale percutanéeportale percutanée
Insulin independence Graft function (C-peptide)
Résultats récents de la greffe d’îlotsRésultats récents de la greffe d’îlots
6th Annual ReportNovember 2009
Outcomes of 412 islet transplants reportedto CITR since 1999
25% at 4 yrs
HbA1c Besoins en insuline Hypoglycémies sévères
Résultats de la greffe d’îlots:Résultats de la greffe d’îlots:
Quelques éléments de GRAGILQuelques éléments de GRAGIL--HUGHUG
Badet et al. Transplantation 2007; 84: 89.
Bénéfices d’une greffe fonctionnelle (peptide C +)
Fiorina et al. Diabetes Care 2003; 26:1129.
Augmentation de la survie des patients!Milan, IAK
60
80
100
120%
Kidney graft survival
SI-K
Bénéfices d’une greffe fonctionnelle (peptide C +)
Fiorina et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2150.
Augmentation de la fonction du greffon rénal
0
20
40
0 2 4 6 8
%
Years after islet Tx
SI-K
UI-K
Milan, IAK
Bénéfices d’une greffe fonctionnelle (peptide C +)
Thompson et al. Transplantation 2011; 91: 373.
Vancouver, ITA
Amélioration de la rétinopathie
27%
37%
44%
N=659
Les résultats sont en améliorationLes résultats sont en amélioration
N=659p=0.02
Barton et al. Diabetes Care 2012; 35:1436.
Taux d’insuline-indépendance après transplantation d’îlots (ITA and IAK), annuellement après dernière injection par période
Graft survival (C-peptide>0.5 ng/ml)
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
p=0.04
Les résultats sont en améliorationLes résultats sont en amélioration
Era 1: 1992-1996, N=6 (ATG - CsA - Aza - Steroids) Era 2: 1997-2000, N=12 (anti-IL2R - FK -MMF -Steroids)Era 3: 2001-2007, N=25 (anti-IL2R - Rapa - FK - Steroid-free)Era 4: 2008-2012, N=11 (ATG - anti-TNF - FK - MMF - Steroid-free)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
Months post Tx
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Insulin independence
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
p=0.001
Graft survival (C-peptide>0.5 ng/ml)
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
p=0.04
Les résultats sont en améliorationLes résultats sont en amélioration
Era 1: 1992-1996, N=6 (ATG - CsA - Aza - Steroids) Era 2: 1997-2000, N=12 (anti-IL2R - FK -MMF -Steroids)Era 3: 2001-2007, N=25 (anti-IL2R - Rapa - FK - Steroid-free)Era 4: 2008-2012, N=11 (ATG - anti-TNF - FK - MMF - Steroid-free)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
Months post Tx
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
Months post Tx
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Facteurs limitant la fonction des ilots greffés et leur survieFacteurs limitant la fonction des ilots greffés et leur survie
Harlan et al. Diabetes 2009; 58: 2175.
Fonction primaire du greffonFonction primaire du greffon
Geneva/GRAGILIAK
Borot et al. Transplantation 2011; 92:1031.
Coagulation / GlucotoxicitéCoagulation / Glucotoxicité
Koh et al. Transplantation 2010; 89: 865.
% In
sulin
Ind
epen
den
t
ImmunosuppressionImmunosuppression%
Insu
lin In
dep
end
ent
Bellin et al. Am J Transplant 2012; 12:1576.
Transplantation d’îlots allogéniques:Transplantation d’îlots allogéniques:
Comment utiliser le plein potentiel des Comment utiliser le plein potentiel des
cellules bêtacellules bêta
(ou vers la guérison du diabète de type 1)(ou vers la guérison du diabète de type 1)
� Implantation et survie optimales des ilots
� Source infinie de cellules productrices d’insuline
� Tolérance immunitaire (absence d’immunosuppression)
� Manipulation des ilots avant la greffe(cytoprotection, encapsulation, immunomodulation, thérapie génique,…)
� Prolifération, expension cellulaire
Comment utiliser le plein potentiel des Comment utiliser le plein potentiel des
cellules bêtacellules bêta
� Tissus dérivés de cellules souches, incl. autologue
� Xénotransplantation
� Bioengineered cell lines
� Prolifération, expension cellulaire
Successful
Pancreas Tx
Immune
tolerance In vitro expansion
bêta-cell lines
Xenogeneic islets
Cytoprotection
IBMIR
Inflammation
GLP-1
…
In situ
bêta-cell
regeneration
Le plein potentiel des cellules bêtaLe plein potentiel des cellules bêta
Fully
successful
single-donor
allogeneic
islet Tx
Stem cells
......Edmonton
protocol
for islet Tx
Insulin ?Unlimited
Insulin-producing
tissue source
� Fellows
Benoît Bédat, MD
Charlotte Barbieux, MSc
Estelle Brioudes, PhD
Vanessa Lavallard, PhD
Raphaël Meier, MD, PhD
Jeremy Meyer, MD
� Head
Thierry Berney, MD
� Faculty
Domenico Bosco, PhD
Christian Toso, MD, PhD
Géraldine Parnaud, PhD
Islet Lab at the University of Geneva
Jeremy Meyer, MD
Mohamed Alibashe Ahmed, MD
Stéphanie Lacotte, PhD
� Research Nurses/Coordinators
Sandrine Demuylder, RN
Hélène Ara, RN
Sabine Leray, RN
Eric Masson, RN
Géraldine Parnaud, PhD
Ekaterine Berishvili, MD, PhD
Philippe Morel, MD
� Technical staff
Nadine Pernin, BSc
Corinne Sinigaglia
David Mathey-Doret
Caroline Raveraud
Lisa Perez
Islet Tx at the University of Geneva
� Transplantation/Visceral Surgery
� Radiology
� Diabetology
Nephrology
� The GRAGIL teams
� Grenoble
� Lyon
� Strasbourg
� Besançon� Nephrology
� Immunology
� Psychiatry
� Cardiology
� Anesthesiology/Critical care
� Besançon
� Montpellier
� Clermont-Ferrand
� Nantes
� Nancy
Thank you
MerciMerci
Islet TxPancreas Tx
Simultaneous
with kidney
Types of procedure
Pancreas Tx Islet Tx
73% 85%
IPTR/UNOS
After kidney
Alone
Facteurs associés à une longue survieFacteurs associés à une longue survieFoie
Muller et al. Am J Transplant 2013; 13:1093.Muller et al. Transplantation 2015; 99:e31.
Pancreas
Insulin
Glucagon
Somatostatin
Islets in the liver
Optical projection tomography
InsulinGlucagon
En théorie, et de façon simpliste…
• HLA match protège du rejet
• HLA match favorise la récidive de l’autoimmunité
Match ou Match ou mismatchmismatch HLA?HLA?
l’autoimmunité
HLA-A HLA-B HLA-DR mismatches
Receveur 2 19 12 18 3 4 -
Doneur 1 2 11 60 62 10 14 5
Doneur 2 2 19 12 12 4 12 1
A B
• Microdissection des ilots implantés (N=23)
• HLA-DR generic amplification followed by a second PCR step with allele-specific primers:
� HLA DR10 (donor 1)� HLA DR12 (donor 2)� HLA DR3 (recipient) Muller et al. Am J Transplant 2013; 13:1093.
.
.
.
.
donor 1 donor 2
....
10: donor 1, poorly matched: 1/23 islets12: donor 2, well matched: 23/23 islets3: recipient
Negative
control
Muller et al. Am J Transplant 2013; 13:1093.
Where do we go ?Where do we go ?Where do we go ?Where do we go ?
Factors limiting islet graft function and survival
Harlan et al. Diabetes 2009; 58: 2175.
Where do we go ?Where do we go ?New approaches/new targets/new goals� Monitoring beta-cell mass
� Increase beta-cell engraftment� Increase beta-cell function� Increase beta-cell long-term survival
� Eliminate side effects of current IS approaches (kidney toxicity, malignancies, infections)
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRIEx vivo labeling with iron nanoparticles
Ris et al. Cell Transplant 2010; 19:1573.Crowe et al. Am J Transplant 2011; 11:1158
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRIEx vivo labeling with iron nanoparticles
isletsislets
Ris et al. Cell Transplant 2010; 19:1573.Crowe et al. Am J Transplant 2011; 11:1158
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRIEx vivo labeling with iron nanoparticles
ironiron
Ris et al. Cell Transplant 2010; 19:1573.Crowe et al. Am J Transplant 2011; 11:1158
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRIEx vivo labeling with iron nanoparticles
liver
Ris et al. Cell Transplant 2010; 19:1573.Crowe et al. Am J Transplant 2011; 11:1158
Monitoring islet grafts by MRI
Ris et al. Cell Transplant 2010; 19:1573.Crowe et al. Am J Transplant 2011; 11:1158
Syngeneic
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRI
Borot et al. Transplantation 2013; 96:438.
Xenogeneic
day 1 day 4 1 week 3 weeks
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRIQuantification Rescue
708090
100110120
MR
I sig
nal
(%
initia
l)
MRI signal after islet transplantation
Crowe et al. Am J Transplant 2011; 11:1158.Borot et al. Transplantation 2013; 96:438.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 600
10203040506070
Allogeneic (Brown Norway in Lewis)Xenogeneic (Human in Lewis)
Syngeneic (Lewis in Lewis)
Days post-transplantation
MR
I sig
nal
(%
initia
l)
Patient 2
Monitoring islet grafts by MRIMonitoring islet grafts by MRI
Pilot study in 5 islet transplant recipients
Pre-transplant
6 weeks
Patient 2
Toso et al. Am J Transplant 2008; 8: 701.
Tackling inflammation and Tackling inflammation and rejection: TLR4 blockade rejection: TLR4 blockade
La Rosa, Turka. J Immunol 2007; 178: 7503.
Tackling inflammation and Tackling inflammation and rejection: TLR4 blockade rejection: TLR4 blockade
TLR4
Giovannoni et al. Transplantation 2015; 99: 29.
Transplantation of a marginal mass (100 ) of syngeneic islets to diabeticmice
� Faster reversal of diabetes
Tackling inflammation and Tackling inflammation and rejection: TLR4 blockade rejection: TLR4 blockade
Giovannoni et al. Transplantation 2015; 99: 29.