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Le syndrome hémolytique !et urémique typique
DESC « Pathologie Infectieuse et Tropicale » Le 16 Avril 2015, Paris
Dr Arnaud Garnier Néphrologie-Médecine Interne Pédiatrique
Hôpital des Enfants, CHU Purpan, Toulouse
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Introduction
• Microangiopathie thrombotique
Anémie hémolytique mécanique
Thrombopénie
Insuffisance rénale aiguë
!
• 90% des cas= secondaire à infection digestive par Escherichia Coli entérohémorragiques producteurs de Shigatoxines (SHU-STEC)
!
• !! 10% des cas= Formes « secondaires » ou « atypiques »
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Microangiopathie thrombotique!Anémie hémolytique mécanique + thrombopénie
SHU!Insuffisance rénale
PTT!Atteinte SNC
Déficit en ADAMTS13
Acquis AutoAc anti ADAMTS13
!Héréditaire
Mutation ADAMTS13
SHU STEC (90%) SHU non STEC (10%)
SHU 2ndaires
Infections Pneumocoque
HIV !
Médicaments Lupus
K ….
SHU atypiques
Héréditaire Anomalies complément+++!
Maladies métaboliques !
Acquis Ac anti CF, CFI
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Introduction
• MAT => Atteintes multiples organes:
REIN+++ (1ère cause d’IRA organique <3 ans)
Neurologiques, digestives….
!
• Evolution sévère:
>50% de dialyse à la phase aigue / Mortalité: 2 à 5%
Séquelles: Près de 30 % des patients
!
• PAS de traitement spécifique validé
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Plan
• Modes de contamination/Epidémiologie
• Histoire naturelle du SHU
• Moyens diagnostic
• Physiopathologie
• Traitements
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Modes de contamination
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Modes de contamination
• Germes= Essentiellement de souches d’Escherichia Coli productrices de Shigatoxines (STx1 et 2)
• Différents sérotypes, variable en fonction des pays
• O157 H7+++, O103, O26
• SHU à Shigella dans les pays en voie de développement
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Modes de contamination• Voie alimentaire (>2/3 cas)
• Viande insuffisamment cuite (viande boeuf hachée +++)
• Produits laitiers non pasteurisés
• Fruits/légumes souillés par des fèces
!• Voie hydrique
• Eau boisson contaminée
• Baignade en eau stagnante
!• Contamination interindividuelle
• Contact avec personne symptomatique
• Contact avec un animal porteur
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Epidémiologie
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Epidémiologie
• Le SHU-STEC touche majoritairement les enfants
• En particulier < 3 ans
• Survient par petites épidémies généralement saisonnières (monitorées en France par INVS)
• Ponctuellement épidémies de grandes envergures
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Epidémiologie
3464 infections O157 H7!6,3% SHU
Mortalité 4,6%
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Epidémiologie
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Epidémiologie
• En France:
• Déclaration des cas pédiatriques à l’INVS
• Par les centres de Néphrologie Pédiatrique
• Données actualisées annuellement
• Pas/peu données sur patients adultes
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
• Quelques épidémies de grande envergure:
• 1982, USA, viande hachée: 1er isolement de STEC
46 SHU
• 1996, Japon, graines de radis germées:
9451 infections/? SHU/16 décès
• 2005, SO France, viande hachée:
69 infections/17 SHU (16 enfants)/0 décès
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Epidémiologie
Source: AFSSA
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Epidémiologie
• 2011, Allemagne, graines de Fenugrec germées
• 3816 cas, 845 SHU, 53 décès
• Epidémie « atypique »:
• Mode de contamination
• Profil des patients
• Avancées thérapeutiques?
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Epidémiologie
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Epidémiologie
Mai à Juillet 2011!3816 infections/845 SHU/54 décès
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Epidémiologie
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Histoire naturelle du SHU
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Histoire naturelle du SHU
Tarr et al. Lancet 2005
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Manifestations du SHU
Série rétrospective:!- 147 cas SHU-STEC, 97 avec atteintes extra-rénales - Monocentrique (Hôpital Robert Debré, Paris) - Période de 10ans
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Manifestations du SHU
Atteinte hématologique
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Atteinte rénale
Manifestations du SHU
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Atteinte rénale!durée anurie
Manifestations du SHU
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Atteinte digestives graves!(6%)
→!Colite!hémorragique!grave!! ! 10!cas!
! avec!nécrose6perfora9on!colique!3!!! ! (→!colectomie!étendue)!
→!Iléite!nécro9que!et!hémorragique!! ! 3!cas!
! avec!occlusion6invagina9on!
! ! (→!résec9on!étendue)!
→!Prolapsus!rectal!±!anite! ! ! ! 4!cas!
! !→!nutri9on!parentale!prolongée!(moy!20!j,!de!8!à!102)!
Manifestations du SHU
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Pancréatites aigues !(12%)
Pancréa'te*aiguë* * * * 10*cas* * *
* amylase*N*x*4.6*(1.7<12)** lipase*N*x*8.5*(0.6<64)*
* écho/scanner*→*pancréa'te*oedémateuse*3*
* * *→**nutri'on*parentérale*pendant*19*j*(4*à*102)*
Intolérance*au*glucose* * * 5*cas*
* * *→*insulinothérapie*transitoire* 3*cas*
Manifestations du SHU
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Atteinte hépatiques!(17%)
Hépatomégalie, , 17,cas,
Cytolyse, , , 15,cas, ASAT,N,x,4.1,(2.7=29),, , , , , ALAT,N,x,4.4,(1.1=13),
Cholestase, , , 5,cas, sludge,vésiculaire,(5),, , , , , dilataGon,des,VB,(3),
, , , , , angiocholite,(1),
Manifestations du SHU
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Atteinte neurologique!(21%)
Manifestations du SHU
Convulsions) ) ) ) ) ) 15)cas)
) révélatrices)du)SHU)) ) ) ) 7)cas)Somnolence,)torpeur) ) ) ) ) 13)cas)
Coma) ) ) ) ) ) ) )5)cas)(→)réa))Signes)de)localisa>on) ) ) ) ) )5)cas)(cécité)cor>cale,)hémiparésie,)syndrome)pyramidal)ou)extrapyramidal))
EEG):)ralen>,)souffrance)cérébrale)diffuse) ) 17)cas)
Scanner/IRM):)lésions)ischémiques) )) )) )7)cas)) étendues) ) ) ) ) 2)cas)(→)décès))
) localisées) ) ) ) ) 5)cas)
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Atteinte neurologique!(21%)
Manifestations du SHU
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Atteinte cardiaque!(8%)
Manifestations du SHU
Cardiomégalie,, , , , 8,cas,
Echocardiographie,,cardiomyopathie,hypertrophique,(VG),, 8,cas,
, avec,, ↓,de,la,frac=on,d,’éjec=on,,, 3,cas,, , bloc,auriculaire,ventriculaire,I,transitoire,,1,cas,
LiGérature,:,quelques,cas,avec,ischémie,myocardique,et,↑,de,la,troponine,sanguine,
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Décès!(2%)
Manifestations du SHU
Dans%les%2%cas,%a+einte%mul0viscérale%sévère%:%
SNC%+%iléon%+%colon%+%cœur%+%anurie%
+%cholangite%(1)%+%pancréa0te%(1)%
Li+érature%1%à%5%%
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Manifestations du SHU
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Pronostic à long terme
Etude rétrospective >600 SHU-STEC pédiatriques = 30% Séquelles long terme
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Pronostic à long terme
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Pronostic à long terme
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Moyens diagnostics
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Moyens diagnostics
• Identification du germe:
• Coproculture sur milieu de Mc Conkey
• Recherche des gènes Stx1 et 2 et EAE (gène adhésivité) par PCR sur selles
• Sérologies LPS (J0, J15) identification des 8 sérotypes les plus fréquemment impliqués (O157, O103, O26, O145, O91, O111, O128 et O55)
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Moyens diagnostics
• Prélèvements de selles:
• Tests effectués dans certains CHU
• CNR des Escherichia Coli et Shigella, Robert Debré
!
• Sérologies LPS:
• Analyse centralisée
• CNR des Escherichia Coli et Shigella, Institut Pasteur
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Physiopathologie du SHU-STEC
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Physiopathologie
1. Adhésion du STEC à l’épithélium colique: lésion d’attachement et d’effacement.
2. Adhésion étroite par le biais de l’intimide (gène EAE)
3. Multiplication des STEC et production des toxines (Stx1 et 2)
4. Passage transcellulaire des toxines
5. Liaison des Stx sur les polynucléaires neutrophiles (mécanisme moléculaire?)
6. Transfert des Stx dans la circulation sanguine jusqu’aux organes cibles
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Physiopathologie
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Physiopathologie
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Physiopathologie
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Physiopathologie
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PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??
Rôle du complément: immunité innée • Cytolyse de pathogènes (pyogènes) • Activation du système immunitaire • Opsonisation • Elimination des « déchets » • modulation de la réponse immune
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PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??
• Données cliniques
• Signes biologiques d’activation dans SHU-STEC
• Analogie avec SHUa
• Données expérimentales récentes
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PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??
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PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??
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PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??
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PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??
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Traitements SHU-STEC
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Traitements du SHU-STEC
• Problématique: Pathologie sévère!
• >50% de patients dialysés à la phase aigue
• Décès 2-5% des patients
• Séquelles chez 30% de survivants
!
• Traitement symptomatique bien codifié:
• Prise en charge IRA (dialyse)
• Soutien transfusionnel…
!
• Actuellement PAS de traitement spécifique validé
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Traitements spécifiques
• Le plus logique: Antibiothérapie!
• Longtemps controversée
• Enfin réhabilitée??? (épidémie allemande, azithromycine)
!• Aphérèses thérapeutiques
!• Bloqueur du complément: Eculizumab !
!• Autres:
• Anticoagulation?
• Analogues récepteurs aux Stx ou Ac anti Stx oraux
• Corticothérapie
Aucune !preuve d’efficacité
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Antibiothérapie
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Antibiothérapie bactéricide
• Considérée comme dangereuse (relargage massif de STx par lyse bactérienne):
• Majore le risque de survenue de SHU-STEC chez des patients avec colite à O157H7
• In vitro: quinolones favoriseraient la production de STx par les STEC
• Données contradictoires dans l’épidémie allemande 2011
• Rôle bénéfique dans les formes bactériémiques de SHU-STEC
• en particulier Shighella: 20% de formes septicémiques = ATB réduit le risque de SHU et la mortalité en cas de SHU avéré
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Antibiothérapie bactéricide
facteur RR RR ajusté Âge 1.0 1.1 NS Sexe 1.0 1.0 NS Diarrhée sanglante 0.4 0.4 NS Vomissements 2.6 3.2 NS Fièvre 5.0 6.2 NS Leucocytes ≥ 13.000/mm3 3.9 6.0 0.03 Ralentisseurs du transit 2.8 3.0 NS Acetaminophen 3.9 2.0 Antibiotiques < 7jours 14.3 17.3 0.007 Antibiotiques < 3 jours 15.0 32.3 0.03
Won et al. NEJM 2000
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Antibiothérapie bactéricide
facteur RR RR ajusté Âge 1.0 1.1 NS Sexe 1.0 1.0 NS Diarrhée sanglante 0.4 0.4 NS Vomissements 2.6 3.2 NS Fièvre 5.0 6.2 NS Leucocytes ≥ 13.000/mm3 3.9 6.0 0.03 Ralentisseurs du transit 2.8 3.0 NS Acetaminophen 3.9 2.0 Antibiotiques < 7jours 14.3 17.3 0.007 Antibiotiques < 3 jours 15.0 32.3 0.03
Won et al. NEJM 2000
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Antibiothérapie bactéricide
Menne et al. BMJ 2001
Etude rétrospective, multicentrique 298 patients
Impact des différents TRT spécifiques
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Antibiothérapie bactéricide
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Antibiothérapie bactéricide
1 centre: meropenem+ciprofloxacin IV rifaximin PO si Réa
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Antibiothérapie bactéricide
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Antibiothérapie bactériostatique
• Azithromycine le plus étudié
• inhibition de la synthèse protéique bactérienne sans induction de lyse bactérienne
!
• In vitro!
• Diminution de la production de STx
• Diminution des cytokines pro inflammatoires
!
• In vivo!
• Amélioration survie dans modèles animaux de SHU-STEC+ effet neuroprotecteur
• Données de l’épidémie allemande
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Antibiothérapie bactériostatique
McGannon et al. Antimicrob Agents Chemother . 2010 McGannon et al. Antimicrob Agents Chemother . 2010!
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Antibiothérapie bactériostatique
Modèle animal de SHU-STEC Porcelet
ATB à J3 du SHU
Zhang et al. J Infect Dis 2009
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Antibiothérapie bactériostatique
Modèle animal de SHU-STEC Porcelet
Effet neuroprotecteur de AZM
Amran et al. Plos One 2013
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Antibiothérapie bactériostatique
Epidémie allemande de 2011 Durée portage O104H4
Nitschke et al. JAMA 2012
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Antibiothérapie bactériostatique2015: ZithroSHU, PHRC national Dr Marc Fila, CHU Montpellier
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ECULIZUMAB
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ECULIZUMABSoliris!Ac monoclonal humanisé recombinant Dirigé contre C5 Efficacité démontrée dans: - Hémoglobinurie paroxystique nocturne - SHU atypique (anomalie complémentaire
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ECULIZUMAB et SHU-STEC
Lapeyraque et coll, N Eng J Med 2011;364:26!
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ECULIZUMAB et SHU-STEC
Menne et coll, BMJ 2012: 345:e4565!
Epidémie allemande >200 patients traités par EC Résultats très controversés
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ECULIZUMAB et SHU-STEC
Expérience de la SNP Etude rétrospective (2 ans) 31 patients SHU-STEC Traités par EC pas groupe contrôle
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ECULIZUMAB et SHU-STEC
Evolution rénale
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ECULIZUMAB et SHU-STEC
Evolution neurologique
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ECULIZUMAB et SHU-STEC
2015: ECULISHU, PHRC national Dr Arnaud Garnier, CHU Toulouse
EC vs placebo SHU-STEC
1 mois-18ans