Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire?
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Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire?
Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive
Univ. Cattolica S. Cuore, RomaMalattie Infettive Universitarie, AOU, Siena
Background
• I trattamenti più potenti e ad elevata barriera genetica dovrebbero determinare una riduzione delle resistenze
• Sempre meno pazienti in trattamento presentano viremie rilevabili
• Se la fonte primaria delle resistenze (i pazienti in fallimento con resistenze) viene ad esaurirsi, le resistenze dovrebbero scemare
Prevalence of HIV resistance at several classes: all ARV-treated individuals (ARCA db; n=4,887)
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1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
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Resistance NRTI
Resistance NNRTI
Resistance PI
Resistance any class
Multidrug resistance
Non B subtypes
n= 395 362 490 488 760 974 829 224Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009
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1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
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of
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Resistance NRTI
Resistance NNRTI
Resistance PI
Resistance any class
Multidrug resistance
Non B subtypes
Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009 n= 52 52 64 68 126 163 116 26
Prevalence of HIV resistance at several classes: in first line cART failures (ARCA db; n=717)
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Surveillance of the Epidemiology of Emergent HIV drug Resistance in Europe (SEHERE) (n=20763)
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Resistance to Drug Classes per Calendar Year
00.10.20.30.40.50.60.70.8
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
NRTI NNRTI PI_major
n= 365 839 1620 2027 2199 2306 2591 2731 2581 1900 1274 325
Prevalence of different non-B subtypes by calendar year
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199719981999200020012002200320042005200620072008
%
02_AG14_BG29_BFA1CDGOther
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Prevalence of type 1 TAMs over calendar years
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Prevalence of other NRTI-RMover calendar years
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Prevalence of NNRTI-RMover calendar years
Prevalence of selected major PI-RMover calendar years
Di Giambenedetto S et al. EACS 2009
Di Giambenedetto S et al. CROI 2010
Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy (n=1690)
Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009
Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy: subtype B only
Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009
Decline in transmitted HIV-1 drug resistance in the UK
UK Collaborative Group on HIV Drug Resistance, AIDS 2007
All patients (n = 4454)
Acutely infected (n = 316)
NRTI
NNRTI
PI
Resistance can be transmitted from one individual to another
• Drug resistant virus is prevalent in primary infection and the transmission of resistant virus from individuals who have failed antiretroviral therapy is well documented
– Reviewed by Tang JW & Pillay D. J Clin Virol 2004; 30:1–10
• Transmitted resistant virus persists for long periods of time
– Pao D, et al. JAIDS 2004; 37:1570–1573– Little S, et al. Antirvir Ther 2003; 8:S129– Brenner B et al. AIDS. 2004; 18:1653–1660
• Resistant virus can be ‘re-transmitted’ from one treatment-naive individual to another
– Taylor S et al. AIDS Res & Hum Retroviruses 2003; 19:353–361– DeMendoza et al. Clin Inf Dis 2005; 41;1350–1354
‘Transmission chains’ could generate an undetected epidemic of infection with drug resistant virus
How much does transmitted DR depend from emerging DR?
TDREDR
TDRTDR
EDR
Probabilità di trasmissione di DR:-efficienza intrinseca-carica virale-frequenza e modalità di esposizione
Probabilità di trasmissione di DR:>per mutazioni ad alta fitness>da pazienti off-therapy >in pazienti a diagnosi ignota>a pazienti non in terapia
Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442)
resistance class0
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any RNRTI RNNRTI R maj PI R
Perc
ent r
esis
tant
Assessment dei cluster tramite analisi filogenetica bayesiana
Branch lengths expressed in nt substitutions per site
Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442)
• ML con 100 bootstrap runs:– 44 cluster identificati (mediana 2 pazienti: range 2-7)– 112/442 sequenze (25.3%) in cluster di naive– 7/44 cluster (15.9%) contengono resistenze– 13/41 (31.7%) sequenze con resistenze sono in cluster– 99/401 (24.7%) sequenze senza resistenze sono in
cluster
Cluster con sequenze discordanti riguardo le resistenze
• 7 cluster con resistenze:– 3 concordanti (tutte le sequenze con
resistenze)– 4 discordanti (alcune sequenze con
resistenze, altre senza)
Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster
EDR
TDR
noRPaziente 1
Paziente 2
Trattamento e fallimento
Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster
TDR
noRPaziente 1
Paziente 2
-Resistenze non rilevabili (quasispecie minoritarie)
-Resistenze non trasmesse (minore fitness virale, bottleneck)
Studi futuri per comprendere il fenomeno dei cluster discordanti
• Ampliamento del campione• Dinamica temporale?• Studio della direzionalità delle trasmissioni• Necessità di studio di sequenze longitudinali
De Luca A Curr Op HIV AIDS 2009, in press
Conclusions: is HIV drug resistance disappearing?
• Improved treatments and more active new agents are reducing EDR
• There are reports of reduced TDR• Nonetheless, TDR is continuously fuelled by
treatment naive individuals with at risk behaviors
• The entity of TDR derived from treated and from naive patients requires clarification
Conclusions: is HIV drug resistance disappearing?
• Interventions towards naive individuals:– Earlier diagnosis– Behavioral changes– Treatment
may significantly reduce TDR• In the future there might be a further reduction of EDR and
TDR, but DR disappearance probably a dream:
– EDR and TDR in low-middle income countries– Durability of current regimens
• Will depend on wise and rationale usage/sequencing• No big news at the horizon
Acknowledgements
Acknowledgements• D Dunn, D Pillay, C Sabin UK-HIVDR and CHIC• R Camacho, Lisbon• M Ciccozzi, A Lo Presti, ISS, Roma, Italy• P Sloot, Univ. of Amsterdam, the Netherlands• ARCA: M Zazzi, C Balotta• Euresist: ARCA, AREVIR (R Kaiser), Karolinska (A. Sonnerborg) • Virolab: FP6 INFSO-IST-027446 (C Torti, D vd Vjver, AM Vandamme) • Computing Real-World Phenomena with Dynamically Changing
Complex Networks (DYNANETS): FP7-233847• Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Resistance Network (CHAIN):
FP7 HEALTH-2007-B -223131
Special acknowledgements
Iuri Fanti, B.Eng.CS Mattia Prosperi, PhD