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Le Patologie Glutine Correlate

Elena Lionetti

Dipartimento di Pediatria, Università Politecnica delle Marche

Segretario Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica

Il mercato del Gluten-Free

Gluten-free diet: dalla privazione alla ricercatezza

+ 59% in Italia

= 180 milioni di euro/annui

2005

“Healthy chic”

Lo spettro delle patologie glutine-correlate

Fasano A, et al. Gastroenterology 2015

Il glutine nella storia dell’uomo

10000 anni fa


Perchè il glutine è così speciale

La Malattia Celiaca: definizione

La malattia celiaca è una patologia sistemica scatenata dal glutine in

soggetti geneticamente predisposti, e caratterizzata dalla presenza di una

variabile combinazione di manifestazioni cliniche, anticorpi specifici, HLA

DQ2 o DQ8 ed enteropatia.

ESPGHAN Working Group on Celliac Disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012

Catassi C, et al. Ann Int Med 2010

L’“Epidemia” di malattia celiaca

Durante gli ultimi 35 anni la reale prevalenza di malattia è raddoppiata ogni 15 anni

Increased prevalence over time in USA

(in line with other autoimmune diseases)

Quali fattori ambientali sono coinvolti?

1. Epoca di introduzione del glutine nella dieta

2. Allattamento

3. Quantità e qualità del glutine

4. Infezioni intestinali

5. Microbiota intestinale

Thanks to

Nuove linee guida sullo svezzamento

ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN March 2016

1. Neither any breast-feeding nor breast-feeding during gluten introduction has been shown to reduce the

risk of CD.

2. Gluten may be introduced into the infant’s diet anytime between 4 and 12 completed months of age.

3. In children at high risk for CD, earlier introduction of gluten (4 vs 6 months or 6 vs 12 months) is

associated with earlier development of CD autoimmunity (defined as positive serology) and CD, but the

cumulative incidence of each in later childhood is similar.

4. Consumption of large quantities of gluten should be avoided during the first weeks after gluten

introduction and during infancy.

Celiachia ieri Celiachia oggi

Malattia celiaca: Clinica

Celiachia atipica: un “camaleonte” clinico

Clinica

Sintomi intestinali

Diarrea

Stipsi

Nausea

Vomito

Dolore addominale ricorrente

Scarsa crescita

Distensione addominale

Sintomi extra-intestinali

Bassa statura

Pubertà ritardata

Anemia cronica

Amenorrea

Osteopenia/osteoporosi

Artrite/artralgie

Irritabilità

Stanchezza cronica

Ipertransaminasemia

Deficit dello smalto dentale

Aftosi orale ricorrente

Dermatite erpetiforme di Dhuring

Neuropatie


10 x

Parenti di I grado


Sindrome di Down

Sindrome di Turner

Sindrome di Williams

Deficit di IgA

Malattie auto-immunitarie

Malattie associate


15m 24m 36m Tot

Linee guida ESPGHAN per la diagnosi

1. Who to test?

Raccomandazioni

1. () Offrire il test per la MC a bambini e adolescenti con i seguenti sintomi e segni:

dolore addominale ricorrente, distensione addominale, diarrea cronica o intermittente,

scarsa crescita, anemia sideropenica, nausea o vomito, stipsi non responsiva a terapia,

perdita di peso, stanchezza cronica, bassa statura, ritardo pubertà, amenorrea, aftosi

ricorrenti, dermatite erpetiforme, fratture ricorrenti/osteopenia/osteoporosi,

ipertransaminasemia.

2. () Offrire il test per la MC a bambini e adolescenti con le seguenti condizioni:

T1DM, tiroidite autoimmune, sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di

William, deficit IgA, epatite autoimmune, familiari di I grado.

3. () Offrire il test solo se il soggetto assume glutine.

The ESPGHAN working group on celiac disease diagnosis, JPGN 2011

15m 24m 36m Tot

1. Who to test?

2. How to test?

Linee guida ESPGHAN per la diagnosi

Valore diagnostico dei markers sierologici per la MC

Fasano A and Catassi C, NEJM 2012

tTG IgA: il titolo fa la differenza

Hill and Holmes, Aliment Pharmacol Ther 2008

Alte concentrazioni predicono

atrofia dei villi

Valori X10 UNL= alta

concentrazione

Basse concentrazioni possono

verificarsi in altre patologie

autoimmuni, infezioni, tumori, o

danni tissutali

MC siero-negativa biopsia positiva

Raccomandazioni

1. () Come test iniziale nei soggetti sintomatici è raccomandato il dosaggio di tTG e il

dosaggio delle IgA totali. Il dosaggio degli EMA è utilizzato come test di conferma in

caso di positività. In caso di deficit di IgA è raccomandato il dosaggio di un anticorpo di

classe IgG (tTG, DGP o EMA).

2. () Il dosaggio degli AGA IgA o IgG non dovrebbe essere utilizzato per lo screening

della MC.

3. () Nei soggetti con sintomi suggestivi di MC inferiori a 2 anni di età si può effettuare il

dosaggio dei DGP IgA e IgG.

4. () In soggetti IgA competenti la negatività degli anticorpi di classe IgA rende

improbabile la MC; ulteriori accertamenti non sono raccomandati tranne in caso di

sintomi severi, età inferiore a 2 anni, terapia immunosoppressiva, familiarità, dieta

povera di glutine).The ESPGHAN working group on celiac disease diagnosis, JPGN 2011

Raccomandazioni


1. () È raccomandata la tipizzazione HLA DQ2/DQ8 nei casi dubbi di malattia celiaca. Il

risultato negativo rende altamente improbabile la diagnosi.

2. () Il primo step nella valutazione del rischio di malattia celiaca nei gruppi a rischio è

valutare lo status HLA, in quanto l’assenza di HLA DQ2/DQ8 ha un elevato valore

predittivo negativo ed è raccomandato per escludere la malattia celiaca.

3. () È raccomandata la tipizzazione HLA DQ2/DQ8 per confermare la diagnosi nei casi

sospetta malattia celiaca, sierologia positiva, in assenza di biopsia intestinale.

Classificazione di Marsh-Oberhuber

Altre cause di atrofia dei villi

Morbo di Whipple

Gastroenteropatia eosinofila

Infezioni intestinali (Giardia)

Enteropatia autoimmune

Immunodeficienza comune variabile

NSAIDS enteropathy

Raccomandazioni

1. () Nei soggetti sintomatici con tTG superiore a 10X, EMA positivi e HLA DQ2 e/o DQ8

è possibile fare diagnosi di malattia celiaca in assenza del riscontro bioptico. La diagnosi

viene confermata dalla regressione dei sintomi e dalla negativizzazione degli anticorpi.

2. () In tutti gli altri casi la biopsia duodenale è necessaria per la conferma

diagnostica.


Algoritmi

Recenti studi di validazione criteri ESPGHAN

• Concordanza del 100% con protocollo inclusivo di biopsia (Spagna)

• Tra i pazienti con TTG > 10x ed EMA positivi conferma diagnosi CD nel 98.2%

(ma gli altri erano potenziali!) (Canada)

• I criteri ESPGHAN valgono anche per i casi individuati con screening (Svezia)

• I criteri ESPGHAN valgono anche per casi asintomatici (Italia)

Dopo le linee guida…

Gut 2014

Take-home messages

• Richiedere facilmente sierologia celiaca

• Anti TTG IgA e IgAt (DGP IgG < 2aa)

• Rivalutazione a distanza (possibile fluttuazione anticorpale)

• EMA: eccellente test di conferma

• TTG < 3x, EMA negativi: rivalutare

• HLA utile nei soggetti a rischio, non necessario nei TTG/EMA positivi

• Biopsia intestinale se TTG < 10x, sintomi ininfluenti

• Casi dubbi: riesposizione a distanza

È celiachia?

Catassi C, Fasano A, Am J Med 2010

Non Celiac Gluten Sensitivity

Cases of gluten reaction in which both allergic and autoimmune mechanisms have been ruled out

(diagnosis by exclusion criteria)

• Negative immuno-allergy tests to wheat;

• Negative CD serology (EMA and/or tTG) and in which IgA deficiency has

been ruled out;

• Normal duodenal histopathology;

• Presence of biomarkers of gluten immune-reaction (AGA IgG+);

• Presence of clinical symptoms that can overlap with CD or wheat allergy

symptomatology;

• Resolution of the symptoms following implementation of a GFD

Non Celiac Gluten Sensitivity: definizione

Catassi C et al, Nutrients 2013

Non Celiac Gluten Sensitivity: sintomi


Rostami K et al, BMJ 2013

A Patient's Journey. Non-coeliac gluten

sensitivity

Differential Diagnosis Between CD and GS

Celiac Disease Gluten Sensitivity Wheat Allergy

Time interval between gluten exposure and onset of symptoms

Weeks-Years Hours-Days Minutes-Hours

Pathogenesis Autoimmunity (Innate+ Adaptive Immunity)

Immunity?(innate Immunity?)

Allergic Immune Response

HLA HLA DQ2/8 restricted(~99% positive cases)

Not-HLA DQ2/8 restricted(50% DQ2/8 positive cases)

Not-HLA DQ2/8 restricted(35-40% positive cases as in

the general population)

Auto-antibodies Almost always present Always absent Always absent

Enteropathy Almost always present Always absent(slight increase in IEL)

Always absent(eosinophils in the lamina

propria)

Symptoms Both intestinal and extra-intestinal (not

distinguishable from GS and WA with GI

symptoms)

Both intestinal and extra-intestinal (not distinguishable

from CD and WA with GI symptoms)

Both intestinal and extraintestinal (not distinguishable

from CD and GS when presenting with GI

symptoms)

Complications Co-morbiditiesLong term complications

Absence of co-morbidities and long term complications (long follow up studies needed to

confirm it)

Absence of co-morbidities. Short-term complications

(including anaphylaxis)

Diagnosi differenziale dei disordini glutine correlati

Fasano A and Catassi C . NEJM 2012

Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity




1. Dimostrare il miglioramento clinico in corso di GFD

2. Dimostrare l’effetto dell’introduzione del glutine



1. Step: 6 settimane GFD



1. StepQuestionario dei sintomi



1. StepScala numerica per misurare l’intensità dei sintomi



1. Step

Responders: - 30% score rispetto al baseline



2. Step: Challenge al glutine/placebo per 1 settimana



2. Step: Challenge al glutine/placebo per 1 settimana

8 gr/die di glutine



Questionario dei sintomi2. Step

Baseline 1 day 2 day 3 day 4 day 5 day 6 day



2. Step

Conferma: + 30% score rispetto al basale

NCGS: question marks

• trigger

• pathophysiology

• prevalence

• serological biomarker

• natural history

• dose/effect relationship

Domande aperte

Copertura didattica completa

delle aree di GE, epatologia

e nutrizione pediatrica

Docenti: i maggiori esperti

nazionali

2 parti, 8 moduli con test di

valutazione

Esame finale in presenza

di Commissione SIGENP

(facoltativo)

Diploma rilasciato da

SIGENP (facoltativo)

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