Le cartilage Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7 Hôpital Lariboisière.
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Le cartilage
Hang-Korng EaUMR 606 & Université Paris 7
Hôpital Lariboisière
Dia corvol 6
Plaque de croissance et formation osseuse
Cartilage de croissance et formation osseuse
• Ébauche cartilagineuse (d)• Formation du périchondre• Fronts d’ossifications etc…
BMP-2,PTH-rP FGF
Cartilage de croissance
Histo encore
Différenciation de la plaque de croissance
De Combrugghe, 2001
ostéoblastes
adipocytes
chondrocytes
Cellules souchesmésenchymateuses
Cbfa1 /
runx2
PPAR 2
Sox 9
myocytes
Myo D, MEF2
Différenciation chondrocytaire
• Sox 9 : cofacteur sox 5 et 6• Se lie sur le promoteur de Col II • Induit la condensation mésenchymateuse• Inhibe l’hypertrophie
Dysplasie campoméliqueHypoplasie de tous les osInversion sexuelle chez les sujets XYMort à la naissance par insu. resp
Différenciation chondrocytaire : Sox5 and 6
Souris KO Sox5Sox6 mort in utero
Souris KO Sox5 ou Sox6 : anomalie minime du squelette
Condensation mésenchymateuse normale
Pas de différenciation chondrocytaire
Plaque de croissance altérée : hypertrophie chondrocytaire précoce
Smitts, 2001
Différenciation chondrocytaire : Runx-2
(Cbfa1)• Runt-domain family
• Exprimé dans ostéoblastes, chondrocytes hypertrophiques
• Différenciation ostéoblastes
• Souris KO Cbfa1 :
• Pas de formation osseuse endochondrale ni intramembraneuse
• Inhibition de l’hypertrophie chondrocytaire
Inada, 1999
GP chondrocyte differenciation: Runx-2
(Cbfa1)Haploinsuffisance de Runx-2 chez l’homme
Dysplasie cléidocrâniale
• Hypoplasie des clavicules
• Retard de ferméture des fontanelles
• Dysplasie squelette
Otto, 1997
Cellule préchondrocytaire
Cellule multipotentemyocyte adipocyte
Chondrocyte différentié
Chondrocyte hypertrophique
BMP-2/4SOX-9
Collagène I, IIIfibronectine
Collagène X,
apoptose
MODULATION DU PHENOTYPE CHONDROCYTAIRE
Collagène II
le chondrocyte hypertrophique
Synthèse de
• Collagène de type X,
• Facteur induisant la formation des vaisseaux (VEGF),
• de phosphatase alcaline Calcification du cartilage,
• Apoptose
BMP et cartilages
• Famille de facteurs de croissance et membres de la famille du TGF
• BMP 2 et 7, impliqués dans le développement du cartilage
• Stimulent la synthèse de collagène et de protéoglycanes
• Induit « de novo » la formation de cartilage• Induit expression de IHH par les
chondrocytes pré-hypertrophiques
Indian Hedge hog
Hedgehog et cartilage
Famille Hedgehog
• Sonic HH : polarisation des organes
• Desert HH : cellules germinales• Indian HH : Développement os endochondral
Récepteur Ihh : Patched-1 (Ptc-1)
Liaison de Ptc-1 active Smoothened
Ihh sécrété par chondrocytes pré/hypertrophiques
Souris KO Ihh
• Diminution de la prolifération des chondrocytes
• Augmentation des chondrocytes hypertrophiques
• Absence d’ostéoblaste au périchondre St Jacques 1999
Prolifération des chondrocytes : rôle des BMP et de Ihh
IHH sécrété par chondrocyte ZZBMP sécrété par chondrocyte YYBMP et Hedgehoge augmentent tous deux la prolifération des chondrocytesD’une manière indépendante,Et n’ont pas d’effet direct sur leur différenciation en chondrocytes hypertrophiques
BMP induit Ihh et Ihh induit BMP???
PTHrP
Cartilage et PTHrP
Sans récepteur fonctionnel PTH/PTHrP
Ossification endochondrale précoce
Hypoplasie osseuse
Karaplis 1994, Lanske 1996
Acquisition du phénotype hypertrophique : rôle de Ihh et PTHrP
Hedgehog : sécrétion par chondrocytes hypertrophiques induit la sécrétion de PTHrP par les chondrocytes proliférantDont les récepteurs sont sur les Chondrocytes préhyprtrophiques
PTHrP prévient la différenciation des chondrocytespréhypertrophiques en hypertrophiques
PTHrP =Parathyroid hormone related proteinIhh = Hedgehog
FGF et cartilage
• FGF : famille de facteurs de croissance (9) avec plusieurs récepteurs (5)
• Facteur accélérant la différenciation des chondrocytes dans le phénotype hypertrophique et diminuant leur prolifération.
• Mutation activatrice de FGF-R3 ⇨ maturation trop rapide de la plaque de croissance ⇨ nanisme avec membres courts = achondroplasie
Achondroplasie
Achondroplasie = nanisme le plus fréquent (prévalence= 4/1000)
Mutation activatrice dans le domaine trans-membranaire du FGFR 3 : différenciation accélérée chondrocytes de la plaque de croissance
Achondroplasie
FGFs
Interaction of FGF, BMP and Ihh signaling
Cartilage chez l’adulte
Le cartilage articulaire
Cartilage articulaire
Matrice extracellulaire Chondrocytes
• Avasculaire
• Non innervé, alymphatique
• 2-5% de cellules
• 95% de matrice extracellulaire
Zone superficielle
Zone moyenne
Zone profonde
TidemarkZone calcifiée Os sous-chondral
Cartilage articulaire
Matrice extracellulaire
• Collagène de type II, fibrillaire
• Protéoglycanes: agrécane
• Petites molécules non collagéniques
• Petites molécules riche en leucine: small leucin-rich protein (SLRP)
• Collagènes « mineurs »
Matrice cartilagineuse
• Collagène II : spécifique cartilage et vitrée, fibrillaire.
90-95% du réseau de collagène
• Collagène IX non fibrillaire associé au II
• Collagène X marqueur des chondrocytes
hypertrophiques, minéralisation du cartilage
• Collagène VI adhésion des chondrocytes à la matrice
• Collagène XI initie la nucléation fibrillaire
Résistance au forces de tension et cisaillement
Matrice cartilagineuse
• Glycosaminoglycanes
forte charge négative ⇨ Na+ ⇨ grandes quantités d'eauconformation très étirée ⇨ volume considérable par rapport à la masse ⇨ résistance au forces de compression
Acide hyaluronique : non lié aux protéines, très long (25 000 disaccharides)
• Protéoglycanes du cartilageAgrécane : forme des agrégats de gros protéoglycanes, branché sur l’acide hyaluroniqueDécorine et biglycane très petits
Les Glycosaminoglycanes
Dudhia 2005 CMLS
Acide hyaluronique et agrécanes
• Acide hyaluronique
• Agrécane
Agrécanes et résistance aux forces de compression
Kiani 2002 Cell Research
Matrice cartilagineuse III
Les SLRP (Small leucin-rich proteins)
• 6 ou 10-11 LRR
• 5 familles
Gpe I: décorine, biglycan, asporine
Décorine et biglycan lient collégène II et VI, régulent formation du réseau
Gpe II: fibromoduline, lumican…
• Nombreuses fonctions cellulaires
Délétion de décorine et biglycan: anomalie des fibrilles
Délétion de la fibromoduline: arthrose
Matrice cartilagineuse III
• Protéines non collagèniques– Matrilines – Thrombospondines– Fibronectine– Tenascine– Matrix Gla protéine : empêche la
minéralisation – Elastine (cartilage élastique)
Décorine ++ Collagène II Agrécane
Protéoglycane
Zone superficielle
Zone moyenne
Zone profonde
TidemarkZone calcifiée Os sous-chondral
Orientation des fibres de collagènes
MEC et organisation du cartilage
Heinegard 2010 Nat Rev Rheum
Le cartilage articulaire
Remodelage du cartilage
• Chondrocytes responsables du renouvellement (synthèse + dégradation) de la matrice
• Dégradation : Protéases : métalloprotéases dont « agrécanases » et dérivés oxygénés
• Régulés par des facteurs locaux (cytokines et facteurs de croissance) sécrétés par les chondrocytes ou les cellules de voisinage (synoviocytes, cellules osseuses et inflammatoires)
Interaction os-cartilage
MMP-1-9-13,ADAMTS-4&-5…
IL-1 & -6PGE2
IGF-1TGF-β
?
Interaction os-cartilage
Fünck-Brentano 2011 Cytokine Growth Factor Rev
Kiani 2002 Cell Research
Sites de clivage de l’agrécane
Homéostasie du cartilage
IL1-Ra, sTNF-RIL4, IL10, IL13
IL-6IL-8
IL1, TNFα, IL18
DÉGRADATIONIGF, BMPs, TGFβ
SYNTHÈSE
MMP-3, 13ADAMTS-4 ADAMTS-5
Collagène IIProtéoglycanes
BIOMECANIQUE CHONDROCYTAIRE
• Sensibilité des chondrocytes à la pression statique et cyclique : - Étirement, tension, pression, flux liquidien, déchirure
• Conséquences : - ouverture de canaux calciques- phosphorylations protéiques- expression génique et synthèse protéique
•Intégrines = MECANORECEPTEURS
Synthèse de protéases, cytokines, etc…
Stimulation extérieure et signalisation
chondrocytaire
Stimulation mécanique
Loeser 2009 Osteoarthritis Cartilage
Vieillissement du cartilage
Forsyth 2005 J Gerontol Biol Sci
Vieillissement et réponse chondrocytaire
AGEs et arthrose
Advanced Glycation End-products
Verzijl 2003 Curr Opin RheumLoeser et al.
DeGroot 1999 Arthritis Rheum
AGEs diminuent la synthèse des protéoglycanes
Verzijl 2002 Arthritis Rheum
AGEs augmentent la dureté du cartilage
Anderson 2010 Best Pract Res Clin Rheumatol
Vieillissement et arthrose
• Mechanic
• Cartilage calcification
Cartilage arthrosique
Expression des protéases
IGF, BMPs, TGFβSYNTHÈSE
IL1, TNFα, IL18
DÉGRADATION
Normal Arthrose
MODIFICATIONS QUANTITATIVES
NORMAL OA
MODIFICATIONS QUALITATIVES
• Dégradation de la matrice +++
•Synthèse d’une matrice de moindre qualité•Modification de l’état de différenciation des chondrocytes•Calcification de la matrice
• Perte cellulaire
Le cartilage arthrosique