Le cancer du sein - download.e-bookshelf.de · GOMPEL Anne Unit6 de gyn6cologie endocrinienne...

Le cancer du sein

Springer Paris Berlin Heidelberg New York Hong Kong Londres Milan Tokyo

Jean-Francois Mor~re Fr6d~rique Penault-Llorca Matti S. Aapro R~my Salmon

Le cancer du sein

Springer

Morhre Jean-Franqois H6pital Avicenne Service d'oncologie m4dicale 125, r o u t e de S ta l ingrad

93000 B o b i g n y Cedex

Aapro Matti S.

Clinique de Genolier In s t i t u t mu l t i d i s c ip l i na i r e d ' o n c o l o g i e

1, r o u t e d u M u i d s

C H - 1272 G e n o l i e r

Suisse

Penault-Llorca Fr4d4rique

Centre Jean Perrin Bureau de recherche clinique 58, rue M o n t a l e m b e r t

BP 392

63011 C l e r m o n t - F e r r a n d Cedex

Salmon R4my

Institut Curie Service de chirurgie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

ISBN : 978-2-287-36071-8 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

�9 Spr inge r -Ver l ag France , 2007 Imprim4 en France

Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits r4serv4s, notamment la reproduction et la repr4- sentation, la traduction, la r4impression, l'expos4, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d'enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de donn4es. La loi franqaise sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n'autorise une reproduction int4grale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toutes repr4sentation, reproduction, contrefaqon ou conservation dans une banque de donn6es par quelques procdd4 que ce soit est sanctionnde par la loi pdnale sur le copyright. L'utilisation dans cet ouvrage de d4signations, d4nominations commerciales, marques de fabrique, etc. m4me sans spdcification ne signifie pas que ces termes soient libres de la 14gislation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu'ils puissent 4tre utilis4s par chacun. La maison d'ddition d4dine toute responsabilit4 quant ?a l'exactitude des indications de dosage et des modes d'emplois. Dans chaque cas il incombe ?a l'usager de v6rifier les informations donn4es par comparaison a la litt4rature existante.

Maquette de couverture : Nadia Ouddane et Marc Donon (illustration)

Liste des auteurs

AAPRO Matti S. Institut multidisciplinaire d'oncologie Clinique de Genolier 1 route du Muids CH-1272 Genolier Suisse

ABRIAL Catherine Centre lean Perrin Bureau de recherche clinique 58 rue Montalembert BP 392 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

ALRAN S4verine Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

AMSALHEM Patricia Service d'oncologie m4dicale H6pital Avicenne 125, route de Stalingrad 93000 Bobigny Cedex

BERNARD-MARTY Chantal Service d'oncologie m4dicale Institut Jules Bordet Universit4 Libre de Bruxelles Boulevard Waterloo 121 1000 Bruxelles Belgique

BOLLET Marc D4partement de radioth4rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

CAMPANA Francois D4partement de radioth6rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

CHOLLET Philippe Centre lean Perrin Bureau de recherche clinique 58 rue Montalembert BP 392 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

CURt~ Herv~ Centre Jean Perrin Bureau de recherche clinique 58 rue Montalembert BP 392 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

CUTULI Bruno Polyclinique de Courlancy 51100 Reims

DAUCHY Sarah Unit~ de psycho-oncologie Institut Gustave-Roussy 39 rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex

DELALOGE Suzette Comit4 de pathologie mammaire Institut Gustave-Roussy 39 rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif

DENDALE R4mi D4partement de radioth4rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

DESTABLE Marie-Dominique Service de chirurgie thoracique H6pital Avicenne 125, route de Stalingrad 93000 Bobigny Cedex

DUFRESNE Armelle Service d'oncologie m4dicale Pavilion E H6pital E. Herriot 5, place d'Arsonval 69003 Lyon

ETESSAMI R4za Service d'oncologie m4dicale H6pital Avicenne 125, route de Stalingrad 93000 Bobigny Cedex

FOURNIER-BIDOZ Nathalie D4partement de radioth4rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

6 Le cancer du sein

FOURQUET Alain D~partement de radioth~rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

GOMPEL Anne Unit6 de gyn6cologie endocrinienne H6tel-Dieu 1 place du Parvis-Notre-Dame 75004 Paris

KIROVA Youlia D6partement de radioth6rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

MAISSIAT Emmanuelle Service de radiologie H6pital Avicenne 125, route de Stalingrad 93000 Bobigny Cedex

MORAILLON Maud Le Richardet 03420 Saint-Fargeol

MORERE Jean-Franqois Service d'oncologie m~dicale H6pital Avicenne 125, route de Stalingrad 93000 Bobigny Cedex

MOURET-REYNIER Marie-Ange Centre de recherche clinique Bureau de recherche dinique 58 rue Montalembert BP 392 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

NKONDJOCK Andr6 Ministbre de la D6fense Direction de la sant6 militaire BP 3226 Yaound6 Cameroun

PAUTIER Patricia Consultation de gyn6cologie Institut Gustave-Roussy 39 rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex

PENAULT-LLORCA Fr~d6rique Centre Jean Perrin Bureau de recherche clinique 58, rue Montalembert BP 392 63011 Clermont-Ferrand Cedex

PERROT Serge Service de m6decine interne H6tel Dieu 1 place du Parvis Notre Dame 75004 Paris

PICCART-GEBHART Martine Service d'oncologie m~dicale Institut Jules Bordet Universit~ Libre de Bruxelles Boulevard Waterloo 121 1000 Bruxelles Belgique

PIERGA lean-Yves Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

PIVOT Xavier Service d'oncologie CHU lean Minjoz Boulevard Hemming 25000 Besanqon

ROSENWALD Jean-Claude D6partement de radioth6rapie oncologique Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

ROUBY Pascal Unit6 de psycho-oncologie Institut de canc~rologie Gustave-Roussy 39 rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex

SALMON R6my Institut Curie 26, rue d'Ulm 75005 Paris

ZELEK Laurent Service d'oncologie m6dicale H6pital Avicenne 125, route de Stalingrad 93000 Bobigny Cedex

Sommaire

Preface .................................................................................................................................. 9

I~pid~miologie, facteurs de risque, d~pistage P. Amsalhem, R. Etessami, J.-F. Mor#re ................................................................... 11

Facteurs de risque des cancers du sein familiaux A. Nkondjock ................................................................................................................. 23

Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein: principes g~n~raux

L. Zelek, J.-F. Mor#re, E. Maissiat, M.-D. Destable ................................................ 37

Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste F. Penault-Llorca ...........................................................................................................

Traitement chirurgical du cancer du sein S. Alran, R. Salmon .......................................................................................................

55

73

Radioth~rapie pour quiet comment ? Y. Kirova, F. Campana, N. Fournier-Bidoz, M. Boiler, R. Dendale, J.-C. Rosenwald, A. Fourquet .................................................................................... 111

Quand faire de la chimioth~rapie n~oadjuvante ? L'utilisation de la chimioth~rapie n~oadjuvante chez des patientes atteintes de cancer du sein operable (stades II et III)

C. Abrial, F. Penault-Llorca, M.-A. Mouret-Reynier, H. Curd, R Chollet ........... 125

Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 J.-Y. Pierga ...................................................................................................................... 167

Importance de la dose densit~ dans la chimioth~rapie des cancers du sein L. Ze/ek ............................................................................................................................ 189

Traitement adjuvant du cancer du sein surexprimant HER2 C. Bernard-Marty, M. Piccart-Gebhart .................................................................

Traitement du cancer du sein m~tastatique A. Dufresne, X. Pivot ....................................................................................................

Cancer du sein associ~ ~ la grossesse P. Pautier, S. Delaloge ..................................................................................................

Particularit~s du cancer du sein chez la personne ~g~e M.S. Aapro ......................................................................................................................

Cancer canalaire in si tu (CClS) B. Cutuli ...........................................................................................................................

Suivi gyn~cologique apr~s cancer du sein M. Morai l lon, A. Gompel, S. Perrot ..........................................................................

Cancer du sein :aspects psycho-oncologiques S. Dauchy, P. Rouby ......................................................................................................

197

209

227

239

251

273

291

Preface

Le cancer du sein occupe, aujourd'hui, une place primordiale en cancdrologie pour plusieurs raisons. I1 repr6sente tout d'abord un d~fi majeur de sant~ publique. I1 s'inscrit en effet comme le cancer le plus frdquent dans notre pays avec 48 000 nouveaux cas de cancer chaque annde. Son poids sur la mortalitd fdminine demeure marquant puisqu'une femme atteinte sur trois reste encore emportde par la maladie.

Ces chiffres terribles justifient tous nos efforts pour am61iorer la d~tection pr6coce. Le cancer du sein constitue l'exemple meme d'un ddpistage b6n6fique. Meme si ce d6pistage est aujourd'hui gdndralisd sur le territoire national, l'im- plication de tousles professionnels reste n6cessaire afin d'encourager l'adhdsion de la population.

Les mdcanismes biologiques de cette tumeur sont aussi mieux ddcrypt6s. Ces nouveaux travaux ouvrent la voie/i un bouleversement de la classification. Cette meilleure connaissance du profil mol~culaire de ces 16sions pourrait nous guider vers de nouvelles thdrapeutiques plus pertinentes.

L'oncog~n~tique, elle, a d~j~t permis d'dlucider la question des g~nes de predisposition et nous donne ddj/i des moyens efficaces de prevention dans les formes familiales de cancer du sein.

Mieux encore, de formidables progr~s ont rdcemment ~t6 rdalisds dans le traitement m6dical de ces tumeurs. Nulle part ailleurs, en effet, le concept de th6rapeutique cibl6e ne s'est concr6tisd avec plus de succes, aboutissant ainsi ~i une revolution dans nos habitudes thdrapeutiques.

La n6cessitd d'un nouvel ouvrage rendant compte de toutes ces avanc~es r6centes s'est donc petit/i petit imposde. L'approche multidisciplinaire et coil& giale nous permettra, nous l'esp6rons, de mieux apprdhender tous ces nouveaux 6l~ments ndcessaires/i l 'amdioration de notre pratique quotidienne.

Nous adressons nos remerciements aux diff~rents auteurs pour la qualitd de leur travail ainsi qu'~i Madame L'Horset-Poulain et l'~quipe de Springer Verlag France, sans qui ce livre ne pourrait exister.

I pid miologie, facteurs de risque, d pistage

E Amsalhem, R. Etessami et J.-E Morhre

Introduction

Avec 42 000 nouveaux cas en France, le cancer du sein occupe le premier rang des cancers f~minins. Dans la plupart des pays industrialists, il constitue la premiere cause de mortalit~ par cancer chez les femmes, sauf aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne o~ le cancer bronchique induit une mortalit~ plus ~lev~e ( 1, 2). Ces statistiques en font un v~ritable probl~me de sant~ publique. I1 touche de faqon pr~f~rentielle les femmes de moins de 60 ans, avec un pic de fr~quence observ~ vers l'~ge de 50 ans (3). Un diagnostic pr~coce est, au c6t~ des avanc~es th~rapeutiques significatives r~centes, un ~l~ment clef permettant d'am~liorer le pronostic.

R sultats

Incidence

Uincidence du cancer du sein varie selon de nombreux criteres dont la r6gion g6ographique et l'origine ethnique, le mode de vie et les catdgories socio-dcono- miques. Elle est estim~e ~ plus d'un million de cas par an/a l'6chelle mondiale (prOs de 22 % de l'ensemble des cancers f6minins), conduisant encore/a la mort de 400000 femmes (pres de 14 % des cas de ddc~s dus aux cancers feminins) (4, 5). Si dans les pays occidentaux l'incidence de ce cancer accuse des valeurs devees, die est parfois jusqu'~ dix fois plus faible dans certaines rdgions de Chine (6). M6me si l'incidence de ce cancer tend ~ augmenter de faqon g6n~rale

travers le monde, il est int6ressant de noter que les caractdristiques de vie occi- dentale sont en faveur d'une augmentation plus prononcee (7).

Les donn~es relatives ~t l'incidence du cancer de sein en France montrent une augmentation de pres de 100 %, depuis la fin des ann6es 1970/a nos jours (8)

12 Le cancer du sein

(fig. 1). Le taux standardis6 accuse lui une hausse de 60 % (6, 8). I1 est int& ressant de noter que, si l 'incidence croit, les proportions observees au sein des diff&entes cohortes d'ttge (tableau I) restent conserv4es au cours de ces deux d&ennies (9-11 ).

T a b l e a u I - Incidence et prevalence du cancer du sein par groupe d'~ge (en France en 2000).

Incidence

% (du nombre total de cas

Prevalence

30-49

9918

23,7

G r o u p e d' f ige

50-59

9921

23,7

60-69

9183

21,9

53 175 85945 111457

70-79

8424

20,1

120066

D'apr~s Est~ve J. (11).

45000

40000

35000

30000

25000

20000

15000

10000

5000

0

Evolution de I'incidence et de la mortalit4 en nombre de cas

1980 1985 1990 1995

o~.xo Cas -4 - D~c~s

D'apr~s Tretarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. (10).

Fig . 1 - I~volution de l'incidence et de la mortalite en France entre 1980 et 2000.

2000

Depuis les anndes 1960 aux Etats-Unis, l 'augmentat ion annuelle moyenne de l'incidence du cancer du sein se situe entre 1 et 2 % (5). Si l 'incidence de ce cancer chez les femmes de type afro-amdricain reste inf6rieure/t celle relev& chez les femmes de type caucasien, sa croissance au cours de ces vingt-cinq derni~res annees est plus forte chez les premieres (12, 13). De faqon un peu surprenante, une baisse brutale vient d'etre observ& aux l~tats-Unis en 2003 (14000 cas de moins). Les causes exactes de cette baisse r&ente restent pour l ' instant inconnues: rdduction de l'utilisation des traitements hormonaux, substitutifs de la menopause, autres.. . ? (14)

l~pid4miologie, facteurs de risque, d4pistage 13

Mortalit~

En France, la mortalit6 par cancer du sein a evolu~ de maniere in,gale selon les r~gions au cours des 25 dernieres ann6es. I1 faut toutefois noter que l 'augmentation globale de cette incidence annuelle de ddces demeure faible ~ l'6chelle nationale, son taux se situant autour de 20 pour 100000 femmes (10).

Facteurs de risque du cancer du sein dans la population g n rale Age au diagnostic

Le risque de cancer du sein augmente avec l'fige. Son incidence suit une courbe ascendante aboutissant fi un plateau g partir de 50-60 ans (fig. 2) (10). L'fige median au diagnostic est de 61 ans. I1 est tres rare avant 30 ans et pres de 25 % des cas incidents sont survenus en 2000 avant l'fige de 50 ans (15). Moins de 5 % sont d'origine gdndtique : mutation BRCA1 ou BRCA2 (16).

350

300

250 ?

E 200 E

0 o 150 0 0 0

~ 100

~ 50

0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 +

Groupes d'~ge ........ ~-.-o Mortalit~ ~ I n c i d e n c e

D'apr~s Tr~tarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. (10).

Fig. 2 - Incidence et mortalit6 du cancer du sein estim~es par groupe d'~ge (en France pour l'ann~e 2000).

Predisposition g~n~tique

Le risque de survenue d 'un cancer du sein en cas de mutation BRCA1 et/ou BRCA2 est supdrieur ~t celui de la population gdndrale. I1 est estim6 ~ 65 % pour BRCA1 et 45 % pour BRCA2 ~ 70 ans (16, 17). La frdquence des personnes porteuses d'une telle mutation est de 1 sur 420, soit environ 35000 femmes porteuses ~g6es de 30 ~ 69 ans.


Age ~ la m6nopause

Le risque augmente avec Page de survenue de la m4nopause. Chaque annee de retard dans l'installation de la m4nopause s'associe ~i une augmentation de 3 ~i 4 % du risque (18).

Age des premi6res r6gles

Le risque augmente avec la precocite de la survenue des premihres rhgles. Chaque annee de retard dans l'installation des premihres rhgles s'associe a une reduction de 5 % du risque (19). Les etudes portant sur les patientes presentant une mutation BRCA ne retrouvent pas d'effet ou un effet pejoratif des rhgles prdcoces (20). Une longue vie gdnitale accroit donc le risque de survenue de cancer du sein.

Age ~ la premiere grossesse

M~me si le risque de cancer du sein apparait transitoirement augmente pendant une dur6e de cinq ~i dix ans apr6s la grossesse (21, 22), il semble qu'il diminue lorsque la premiere grossesse survient avant 30 ans et est accru si elle survient apr~s 35 ans. De nombreuses 6tudes ont montr6 que les femmes ayant eu leur premiere grossesse aprOs 35 ans pr~sentaient un risque relatif de 1,5 par rapport ~i celles qui ont eu leur premiere grossesse avant 20 ans (23) et de 1,2 par rapport aux femmes nullipares (24).

Parit~

La parite, plut6t a un age jeune, semble aussi avoir un effet protecteur. Chaque naissance reduit le risque de cancer du sein d'environ 7 % (25).

Allaitement

I1 est presente depuis trhs longtemps comme ayant un effet protecteur mais les r4sultats des 4tudes sont controvers4s et varient selon la dur4e de l'allaitement. Rosero-Bixby (26) rapporte une diminution du risque pour la dur4e de l'allaitement, chaque annde reduisant en moyenne le risque de 8 %.

Contraception orale

Uaugmentation du risque de cancer du sein par la prise d'une contraception orale apparait minime et de courte dur4e. La meta-analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer regroupant 54 etudes 6pidemio-

t~pid6miologie, facteurs de risque, d@istage 15

logiques, retrouve un risque relatif de 1,24 chez les utilisatrices qui disparait dix ans apr~s l'arret de la prise, une augmentation du risque lorsque le d~but de la prise se fait avant l'~ge de 20 ans mais aucun lien avec la durde de la prise (27). Cependant, les dtudes restent encore insuffisantes.

Traitement hormonal substitutif de la m4nopause

La litt~rature reste tr~s controversSe. Dans une 6tude portant sur 41837 femmes, Sellers et al. ne retrouvent aucun effet du THS sur le risque de cancer du sein (28). L'~tude du WHI (Women Health Initiative) retrouve une augmentation du risque de 26 % au-delg de 5,2 ann6es d'utilisation d'un traitement hormonal substitutif de la mSnopause de type combin6 (29).

Facteurs alimentaires et le mode de vie

Alcool

I1 existe une relation dose-d4pendante entre la consommation d'alcool et le risque de cancer du sein. Ce risque augmente d'environ 7 % par absorption de 10 g d'alcool par jour (30).

Tabac

Le lien est tr&s discut4. La m4ta-analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer montre trhs peu voire aucun effet sur le risque de cancer du sein (30). En revanche, Reynolds et al. (31) montrent une augmentation significative du risque de cancer du sein chez les fumeuses qui avaient commenc4 a fumer 5 ans avant leur premihre grossesse ou qui avaient fum4 longtemps et beaucoup.

Car4

Aucune relation n'est ddmontrde ~ ce jour (32).

Consommation de viande, de laitage et de 9raisses satur~es

Les 6tudes sont parfois contradictoires. Dans une m~ta-analyse regroupant 7 379 cas, aucune association n'a 6t~ observ~e entre la consommation de viande rouge, blanche ou de laitage (33), tandis que quelques autres ont relat6 le contraire. La consommation de graisses satur4es semble accroitre le risque de cancer du sein tandis que celle d'origine v6g4tale le diminuerait (34, 35). Franceschi et al. (36)


dans une 4tude cas-t4moin comparant 2 569 femmes atteintes a 2 588 t4moins retrouvent une diminution du risque avec de fortes consommations de graisses (p = 0,01) en particulier avec les acides gras polyinsaturds et insaturds.

Fibres et vitamines

Les r4sultats des 4tudes sont en g4n4ral en faveur d'un effet protecteur de la consommation de fruits, 14gumes, vitamines (A et C) (37). Certaines 4tudes ne retrouvent cependant pas de lien (38). L'activit4 des phytoestroghnes n'est pas 4tablie (39).

Obdsit#.

L'ob4sit4 augmente le risque de cancer du sein chez la femme m6nopaus4e (40, 41). D'aprhs certaines 4tudes, l'adiposit4 abdominale 41hve ce risque (42). D'autres 4tudes (43, 44, 45) retrouvent un risque non significatif ou bien diminu4 chez les femmes pr4sentant un BMI 4lev6 ou ag6es de moins de 50 ans et/ou en pr4m4nopause.

Activitd physique

La grande majorit6 des 4tudes retrouvent une diminution du risque chez les femmes ayant une activit6 physique m~me apr6s la m4nopause (46, 47) sans tenir compte du type d'activit6 ou de son intensit6.

Autres

Radiations ionisantes

Leur r61e a 6t6 6tabli apr~s l'explosion de bombes atomiques au Japon (48). I1 a 6t6 mis en 6vidence chez des patientes suivies par radioscopie pour une tuber- culose (49) ainsi que chez celles trait6es pour une maladie de Hodgkin (50). Le r61e de ces radiations semble plus marqu6 si elles ont 6t6 administr6es dans l'enfance ou l'adolescence.

Champs magn#.tiques, pesticides

Ils ne semblent pas augmenter de faqon significative le risque de cancer du sein (51).

Epiddmiologie, facteurs de risque, d6pistage 17

Antitmnspimnts

Quelques dtudes ont montr~ que certains agents de conservation tels que les parabens, utilisds dans la fabrication d'antitranspirants, pourraient mimer l'activitd des oestrog~nes et, de ce fait, favoriser la croissance des cellules cancdreuses mammaires. Une dtude portant sur vingt dchantillons de tumeurs mammaires a retrouv6 la prdsence de parabens sur dix-huit d'entre eux (52). Une dtude cas- tdmoins portant sur 813 femmes atteintes d'un cancer du sein et 793 femmes sans cancer du sein n'a retrouv6 aucune preuve pour confirmer une association entre antitranspirants et cancer du sein (53). La commission europdenne a conclu que le pouvoir oestrogdnique des parabens dtait n6gligeable, ne pouvant pas entrainer de risque de cancer du sein.

D pistage

Le cancer du sein satisfait ~ tous les crit~res ndcessaires selon I'OMS pour qu'une maladie soit accessible au ddpistage. Le cancer du sein constitue en effet un probleme majeur de santd publique, on l'a vu dans les chiffres dpiddmiolo- giques :

- le pronostic est lid ~t son stade ; - il existe des traitements efficaces ; - il existe un test de ddpistage simple, applicable/a la population gdndrale

facilement, sans danger : la mammographie.

L'intdret de ce ddpistage dans le cancer du sein est confirmd par les conclu- sions de I'US Preventive Service Task Force (USPSTF). Le test efficace est constitud d'une mammographie bilatdrale, les anomalies radiologiques sont ddcrites selon les regles de l'American College of Radiology (ACR) (54). Cinq classes sont ddcrites :

- O : ndcessitd d'une imagerie compldmentaire et/ou mammographie ant& rieure pour comparaison ;

- 1 :normal ; - 2 : anomalie bdnigne ; - 3: anomalie probablement bSnigne mais suivi ndcessaire ~ un intervalle

court ; - 4 : anomalie suspecte, une biopsie doit etre rdalisde ; - 5 : anomalie suggdrant fortement une ldsion maligne ndcessitant une prise

en charge appropriee.

La sensibilit~ de la mammographie varie entre 77 et 96 %. Sa spdcificite varie entre 94 et 97 %. La mammographie numdrique prend tout son int~ret en cas de seins denses. Depuis 1963, huit grandes dtudes de l'impact du d6pistage par mammographie ont dtd conduites, toutes vont dans le sens d'une rdduction du risque de mortalitd (tableau II). Une malta-analyse de sept des essais dont la


m6thodologie semblait irr6prochable a 6t6 rdalis6e par I'USPSTF. Cette m6ta- analyse permet d'estimer la r6duction de mortalit6 5 14 ans pour les femmes fig6es de 40 ~t 49 ans ~ environ 19 % et pour les femmes fig6es de 50 g 69 ans de 25 %, grfice ~ la mammographie de d6pistage.

Tableau II - fltudes de l'impact du ddpistage par mammographie.

Essais

HIP

Malmo

Swedish Two County

Edinburgh

Toutes participantes

Suivi m6dian (mois)

18

17,1

17,3

13

N

60,490

42,283

133,065

54,643

CNBSS-1 13 NA

CNBSS-2 13 NA

Stockholm 13,8

12,8 Gothenberg

60,117

50,200

Risque relatif de mortalit6 (IC 95 %)

0,77 (0,61 0,98)

0,82 (0,67 1,00)

0,68 (0,59 0,80)

0,79 (o,6o ~,o2)

0,91 (0,65 1,27)

0,76 (0,56 1,04)

D'apres Newman LA, Hayes DF (54).

Aujourd'hui, le ddpistage par mammographie a 4t4 g6n6ralis~ en France pour les femmes entre 50 et 74 ans, selon les regles suivantes : mammographie bilat6rale, deux incidences, r6alis& tous les deux ans, avec double lecture.

Une enquete nationale (EDIFICE) (55) a r&emment 6td r6alis6e afin d'&u- dier les comportements de la population gdn6rale et des mddecins gdndralistes face au ddpistage. Cette enqu&e a dtd men& chez 773 femmes fig6es de 40 75 ans et 600 m6decins gdn&alistes. Parmi les 507 femmes ~tg6es de 50 ~ 74 ans, 93 % d'entre elles d&larent avoir rdalis6 au moins une mammographie, pour 55 % d'entre elles ~ titre individuel et pour 45 % dans le cadre du plan de ddpistage systdmatique. Le ddlai recommandd (2 ans) est mieux respect6 dans le groupe de femmes ayant eu leur examen r6alis6 dans le cadre du plan de d6pis- tage syst~matique (89 % v e r s u s 74 %). 61,9 % des femmes ont d6j~ r~alis~ une mammographie avant l'fige recommand6 pour le d~but du d6pistage.

I1 est int6ressant de noter, afin d'essayer d'am6liorer l 'adh&ion de la population fi ce plan de d~pistage, que les principales raisons rapport&s pour une non-participation fi ce test de ddpistage sont les suivantes : ndgligence (18 %),


femmes ayant d'autres priorit6s (18 %), test n'ayant pas 6t6 recommand6 par le m6decin g6n6raliste (15 %). Les facteurs positifs sont list6s dans le tableau III.

Tableau III - Facteurs influenqant le suivi - Analyse multifactorielle en r6gression logistique - Facteurs diminuant le risque d'abandon du d6pistage.

Odds ratio IC ~ 95 %

Gyn&ologue consult6 au cours des 12 derniers mois 0,116 0,050- 0,270

Au moins une mammographie dans le cadre du d4pistage organis4

0,186 0,093 -0,372

V&u de la 1 r e mammographie : ~ Je me suis sentie/a l'aise )~ 0,493 0,257 - 0,946

Peur du cancer du sein 0,512 0,264- 0,994

Nombre de mammographies r6alis6es 0,785 0,690- 0,893

Conclusion

En France, le cancer du sein est aujourd'hui le cancer le plus fr6quent. Malgr4 les progres r~alisds ces dernieres ann6es en th~rapeutique, le pronostic reste grave dans un quart des cas. Ces chiffres justifient la motivation, les efforts de tous pour am~liorer l'adh6sion de la population franqaise au d6pistage, meilleur garant d'une d~tection pr&oce.

R4Mrences

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Facteurs de risque des cancers du sein familiaux

A. Nkondjock

Facteurs de risque des cancers du sein familiaux

Fr~quence et g~nes responsables

Le cancer du sein constitue une pr4occupation majeure de sant4 publique en raison de l 'augmentation de son incidence.. L'histoire familiale, attribu4e ~i des facteurs g4n4tiques similaires parmi les membres d'une m4me famille est l'un des facteurs de risque 4tablis pour la maladie. Le risque de d4velopper un cancer du sein est de deux ~i trois fois sup4rieur chez les femmes ayant un parent au premier degr4 (mere, soeur, fille) qui en est atteint. Pour les femmes avec un ou deux membres de la famille au premier degr4 atteints, le risque cumul4 de cancer du sein jusqu'a l'age de 80 ans s'4lhve respectivement a 13,3 % ou 21,1% (1). Toutefois, les 4tudes 4pid4miologiques r4centes montrent que, m4me si un risque major4 de cancer du sein est retrouv4 chez les femmes qui ont des membres de la famille au premier degr4 atteints de la maladie, sur 9 femmes qui d4veloppent un cancer du sein, 8 n'ont pas de membres de la famille atteints du m6me cancer. Celles qui d4velopperont le cancer du sein seront agnes de plus de 50 ans au moment du diagnostic (1).

Cependant, les cancers du sein familiaux associ4s aux mutations constitutionnelles d414thres se d4veloppent souvent ~ u n age relativement jeune. I1 est estim4 que 10-15 % des cancers du sein et 25-40 % des patientes ag4es de moins de 35 ans ont une predisposition g4n4tique. Bien qu'environ 54 % des cancers du sein familiaux soient causes par des ghnes de susceptibilit4 non identifi4s (2), cinq principaux ghnes suppresseurs de tumeurs r4pondant ~i un mode de transmission autosomique dominant ont 4t4 identifi4s ~i ce jour. Les ghnes BRCA1 et BRCA2 (BRCA1/2 : Breast Cancer 1 et 2) sont les principaux localis4s respectivement sur les chromosomes 17q21 et 13q12. M4me si BRCA1 est trhs diff4rent de BRCA2, les mutations de BRCA1 ou BRCA2 sont ~i l'origine d'environ 80

90 % des cancers familiaux et ne sont que trhs rarement impliqu4es dans les


cancers du sein sporadiques (c'est-~-dire survenant en dehors d 'un contexte familial) (3). Trois autres predispositions autosomiques dominantes au cancer du sein surviennent dans un contexte familial ou individuel sp&ifique et rare. Les mutations constitutionnelles du g~ne CHEK2 sont retrouvdes dans 5 % des cancers familiaux et les femmes porteuses d 'une alt6ration du gene CHEK2 ont deux fois plus de risque de d6velopper un cancer du sein, ind6pendamment d'dventuels ant&6dents familiaux (4). Les mutations du g~ne TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) sont impliquees dans moins de 1% des cancers familiaux. Enfin, les mutations du g6ne PTEN (syndrome de Cowden) se retrouvent dans une tres faible proport ion de syndrome familial de cancer du sein (2).

Tableau I - Les facteurs de risque des cancers du sein li6s aux mutations de BRCA1/2.

Facteurs 6tablis

Facteurs probables ou possibles

Facteurs associ6s /~ un risque accru

Densit6 mammographique > 50%

Gain important de poids durant l'adolescence et le d4but de la vie adulte

Grossesse

]~nergie totale

Facteurs associ6s /l un risque r6duit

Age (< 40 ans)

Ovariectomie prophylactique

Tamoxif~ne

M4nopause (BRCA1)

Tabac

Caf6

Traitement substitutif hormonal (apr6s ovariectomie)

Contraception orale

Allaitement (BRCA1)

Ampleur de l'association

++

++

++

++

++ mod6r6e/a forte augmentation du risque (risque relatif > 1,5) ; + augmentation du risque faible/a mod6r6e (1,0 < risque relatif ~ 1,5);--mod6r4e/a forte diminution du risque (risque relatif < 0,5) ;-diminution du risque faible/t mod6r6e (0,5 ~ risque relatif < 1,0). Notons par ailleurs que le niveau des preuves reste insuffisant quant/t l'activit6 physique et la consommation d'alcool.

Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 25

Comparativement a la population gdndrale avec un risque absolu cumul4 de cancer du sein estim4 a 10 %, les femmes qui portent des mutations constitutionnelles ddldthres des ghnes BRCA1/2, CHEK2 et PTEN ont un risque cumul4 dont les valeurs s'41hvent respectivement ~ 80 % (5), 20 % (2) et 20-50 % (3). Pour les femmes porteuses d'une mutation du ghne TP53, le risque de cancer du sein est environ 22 fois supdrieur si la maladie est diagnostiqude avant 45 ans (6). Par ailleurs, il est estim4 que le risque cumul6 de cancer du sein associ4 aux mutations de BRCA1/2 est de 6 % pour les hommes au moment o6 le porteur atteint Page de 70 ans (7). Dans ce chapitre nous ne pr4senterons que les facteurs de risque des cancers du sein familiaux associds a une mutation des ghnes BRCA1/2. La confirmation de la maladie chez les membres de la famille du premier ou second degr4 reste difficile en l'absence des dossiers mddicaux (tableau I).

Facteurs d~mographiques et hormonaux

Age

L'gge est le facteur de risque le plus important du cancer du sein (8). Dans la population g4n4rale, la maladie est rare chez les femmes de moins de 30 ans (< 25 cas pour 100000), l'incidence du cancer du sein augmente par la suite de faqon lin4aire jusqu'fi 80 ans pour atteindre un plateau avec environ 500 cas pour 100000. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 ont un risque de cancer du sein pr~coce augment4 d'environ 20 fois (9). Avant 50 ans, le risque moyen de cancer du sein est augment~ chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 en comparaison avec les porteuses d'une mutation de BRCA2. Une m4ta-analyse (5) de vingt-deux 4tudes a permis d'estimer le risque de cancer du sein pour les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2. Par rapport ~ la population g~n6rale, le risque relatif de cancer du sein pour les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 diminue avec l'fige, avec des valeurs qui d6passent 30 fois avant 40 ans et qui atteignent 14 fois apr~s 60 ans. En revanche, l'effet d'une mutation d41~t~re de BRCA2 apr~s l'fige de 40 ans, est associ4/a un risque de cancer du sein multipli6 par 11. Dans cette 4tude, il a 6t4 montr~ que pour les femmes gg4es de 40 ~ 49 ans, l'incidence des cancers du sein associ6s fi une mutation de BRCA1 augmente de mani~re constante de 3 % ~ 4 % par an, avant de se stabiliser, tandis que les taux d'incidence pour les femmes porteuses d'une mutation de BRCA2 sont similaires ~ ceux de la population g4n6rale (5).

IVl~nopause

D'une maniSre g~n~rale, les femmes qui ont leur m6nopause apr~s 50 ans environ pr~sentent un risque accru de cancer du sein par rapport/a celles dont les menstruations cessent pr4cocement. Le risque augmente d'environ 3 %, pour chaque ann6e suppl4mentaire,/a partir de l'~ge pr~sum~ de la m4nopause


(10). Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 ont un risque accru de cancer du sein, en particulier avant la menopause dans le cas des BRCA1 (11). Aprhs la menopause, le risque de cancer du sein controlateral pour les patientes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 est particulihrement augmente de 4 % ~i 53 % en comparaison ~i la population gen4rale o6 les valeurs ne depassent gu6re 2 %. Toutefois, il existe des differences specifiques dans la mesure o~l le risque de cancer controlateral tend ~i diminuer pour les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 (12), tandis que le risque continue d'augmenter chez les porteuses d'une mutation de BRCA2 (13).

Contraception orale

Une utilisation a long terme des contraceptifs oraux est associee a une augmentation du risque de cancer du sein dans la population generale. Une m4ta- analyse de 54 etudes epidemiologiques a montre que le risque de cancer du sein est augmente significativement de 24 % chez les femmes utilisant couramment les contraceptifs oraux (14). Cependant, cet accroissement de risque chute des l'arr4t de la consommation, de sorte que, dix ans aprhs l'utilisation, aucune augmentation significative de risque n'est manifeste. Le risque de cancer du sein associe a l'utilisation des contraceptifs oraux est particulihrement accru dans la population des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2. Une etude multicentrique menee dans 52 centres issus de quatre pays et comprenant 2622 femmes genetiquement pr4dispos4es a revel6 que les femmes qui ont utilis4 les contraceptifs oraux pour la premihre lois avant 1975 (quand les preparations contenaient d'importantes doses d'oestroghnes et de progesterone), qui les ont utilise avant Page de 30 ans et qui en ont poursuivi l'usage durant au moins cinq ans ont un risque accru statistiquement significatif de 20 % de developper un cancer du sein precoce. Dans cette recherche, l'utilisation de ces medicaments n'etait pas associee a une augmentation de risque de cancer du sein chez les porteuses d'une mutation de BRCA2 (15). De faqon generale, l'observation selon laquelle l'utilisation des contraceptifs oraux augmente le risque de cancer du sein chez les jeunes femmes porteuses d'une mutation de BRCA1, en comparaison avec les femmes plus ~tg6es, concorde avec l'observation que le risque de maladie associ~ ~i la grossesse est augment6 chez les jeunes porteuses d'une mutation de BRCA1, mais n'exercerait aucune influence sur les cancers du sein diagnostiqu6s apr6s l'~ige de 40 ans (16).

Antioestrog~nes

Le tamoxifhne est un antioestroghne qui bloque les r4cepteurs aux oestroghnes (RE) du sein et inhibe la secretion des facteurs de croissance par l'entremise des oestroghnes. I1 est d4montr4 que le tamoxifhne reduit l'incidence des tumeurs RE positives sans avoir un effet sur les tumeurs RE n4gatives. Les cancers du sein associ4s aux mutations de BRCA1 ont tendance a 4tre RE n4gatifs tandis que ceux associ4s aux mutations de BRCA2 sont souvent RE


positifs. Le tamoxifhne est associ4 a une r4duction significative de risque de cancer du sein d'environ 62 % pour les jeunes femmes porteuses d'une mutation de BRCA2 agdes de moins de 35 ans (17). I1 a 4t4 montr4 que le tamoxifhne exerce un effet protecteur en diminuant significativement le risque de cancer du sein de 53 % chez les femmes ayant un risque naturel de cancer du sein inf4rieur/t 50 %, alors que le tamoxifhne augmente le risque de 37 % pour les femmes avec un risque naturel de maladie sup4rieur a 50 % (18). Par ailleurs, le traitement adjuvant par tamoxifhne pour un premier cancer du sein semble prot4ger contre le risque de cancer du sein controlatdral pour les patientes g4ndtiquement prddisposdes (19).

Facteurs associ4s la reproduction

Grossesse et parit~

G~n~ralement, les femmes qui ont men~ au moins une grossesse ~ terme avant l'~ge de 30 ans pr4sentent, en moyenne, un risque de cancer du sein diminu4 de 25 % par rapport aux femmes nullipares (20). La multiparit~ a un effet protecteur sur le risque de cancer du sein sporadique et cet effet semble augmenter proportionnellement au nombre d'accouchements. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui ont eu une premi6re grossesse apr~s 30 ans ont un risque de cancer du sein multipli~ par trois (21 ). Une 4tude cas-t~moins appari~e de 2 520 femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 a montr~ que comparativement aux femmes nullipares, les porteuses d'une mutation de BRCA1 qui ont eu plus de trois maternit6s ont un risque de cancer du sein diminu4 de 38 % alors que les porteuses d'une mutation de BRCA2 qui ont men4 ?a terme 3 grossesses voient leur risque accroitre de 68 %, et chaque grossesse suppl4mentaire provoque une augmentation de risque de 15 % (22). Par ailleurs, les cancers du sein associ~s ~ la grossesse (d~finis comme ceux qui apparaissent durant la grossesse ou dans l'espace d'une annie apr~s la maternitY) sont rares dans la population g~n6rale et surviennent chez 10 ~ 39 femmes pour 100000 naissances (23). Ces formes de cancers sont plus fr4quentes chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 en comparaison avec les femmes non g~notyp~es et une augmentation significative de risque de 70 % a ~t~ rapport~e chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 dans l'espace de 1 ~ 2 ans suivant la grossesse (22). Un risque de cancer du sein associ~ ~ la grossesse multipli6 par 4 fois a aussi 8t~ rapport6 chez les femmes islandaises porteuses d'une mutation de BRCA1 (24).

La grossesse provoque une diff~renciation acc41~r4e du tissu mammaire et une prolif6ration rapide de l'6pith41ium. Les changements amorcSs au cours de la premiere grossesse, en particulier si elle est survenue pr4cocement, sont accentu~s par chacune des grossesses ult4rieures, et le d~veloppement du cancer


du sein est lid a la vitesse de proliferation des cellules epith4liales mammaires et inversement au degr4 de diff4renciation (25). Par consequent, il est possible que l'influence des oestroghnes sur l'4pith4lium et le tissu mammaire soit diff4rente selon que la femme est porteuse d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2.

Allaitement maternel

L'effet de l'allaitement sur le risque de cancer du sein est controversG probablement parce que la modification du risque, compte tenu de la duree moyenne de l'allaitement, est faible. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 qui ont allaite pendant une duree totale d'au moins douze mois presentent un risque r~duit de 45 %, par rapport ~ celles qui n'ont jamais allaitd (26). Cette diminution de risque n'est pas observ6e chez les porteuses d'une mutation de BRCA2. L'effet protecteur d'un allaitement prolong6 sur le risque de cancer du sein semble plus marque chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 que ce qui est observe dans la population generale off l'on rapporte une diminution significative du risque de cancer du sein de 4,3 % pour chaque periode d'allaitement de douze mois (27). Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 rappor- tent une faible montee laiteuse, en comparaison aux membres de leurs families non porteuses d'une mutation de BRCA1 (28). Par consequent, il est possible que les porteuses d'une mutation delet6re de BRCA1 qui eprouvent des difficultes

allaiter presentent un risque accru de cancer du sein au moins autant que les femmes dans la population generale qui essayent mais ne reussissent pas ~ allaiter et qui ont un risque de cancer du sein multiplie par trois (29). Le mecanisme par lequel l'allaitement diminue le risque de cancer du sein semble resulter des changements hormonaux endogenes. La lactation produit la diminution du niveau d'exposition cumulative aux oestrog~nes chez la femme. La lactation reprimerait ainsi l'apparition et le developpement des cancers du sein.

Densit~ mammographique

Le risque de cancer du sein augmente avec le niveau de densit4 des tissus mammaires en mammographie. Dans la population g4n4rale, on estime qu'environ 30 % des cas de cancer du sein sont attribuables ~ une densit4 mammaire

la mammographie sup4rieure ~ 50 % par rapport a la moyenne (30).

La densit4 mammographique semble fortement associ4e au risque de cancer du sein familial. Le risque de d4velopper le cancer du sein familial associ4 une densit4 mammaire ~ la mammographie sup4rieur ~ 50 % augmente d'un facteur qui varie de 2,42 pour les femmes ayant au moins deux parents au second degr4 atteints jusqu'a 11,14 pour celles qui ont au moins un parent au premier degr4 atteint (30). Les seins de femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 et de celles qui ont une histoire familiale de cancer du sein ont une composition


mammaire caract~ris6e par des lobules moins d6velopp6s et plus diff6rencies, par rapport aux femmes n'ayant pas d'ant6c6dents familiaux dvocateurs d'une prddisposition g~n6tique (31). Cette observation suggere que les genes BRCA1/2 impliquds dans les cancers de sein familiaux jouent un r61e fonctionnel dans la vascularisation du sein durant le developpement lobulaire. D'une mani~re generale, les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui ont une densite mammaire fi la mammographie superieure ~ 50 % ont un risque de ddvelopper le cancer du sein 2,29 fois sup6rieur, compar6es g celles qui ont une densit6 mammaire inferieure ~ 50 % (32).

Ovariectomie et traitement hormonal substitutif (THS)

Chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 et dans la population generale, l'ovariectomie prophylactique bilaterale reduit le risque de cancer du sein d'au moins 50 % (33). La consequence de cette chirurgie preventive pour les femmes porteuses d'une mutation de BRCAI/2 premenopaus6es est l'induc- tion d'une menopause dont les nombreuses consequences affectent considera- blement la qualite de vie. Le THS de la menopause est par consequent prescrit pour pallier la diminution du niveau des hormones ovariennes circulantes et retarder les effets de la menopause. Tandis qu'il est suggere que le THS, en particulier en association oestroprogestative, multiplie par deux le risque de cancer du sein sporadique (34), les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui ont subi une ovariectomie prophylactique et qui prennent le TSH voient leur risque de developper un cancer du sein diminue de 63 % par rapport fi celles qui ont subi la chirurgie preventive et ne regoivent pas le TSH (35).

Facteurs associ~s ~ I'alimentation

L'association entre le risque de cancer du sein sporadique et les principales composantes de l'alimentation humaine incluant les fruits et legumes, les produits laitiers, la viande, le poisson, les nutriments, les fibres et phyto-oestro- g~nes a fait l'objet de nombreuses dtudes (36). Un int~ret particulier a ete port~ sur les graisses alimentaires. D'une mani~re generale, les resultats sont discor- dants ~ l'exception de l'alcool qui reste le seul facteur nutritionnel etabli de risque de cancer du sein sporadique. Dans la population generale, il est estime que le risque de cancer du sein augmente d'environ 7 % pour une consommation moyenne d'une boisson alcoolique par jour (37). I1 existe actuellement tr~s peu d'etudes dans la litt~rature ayant examind l'association entre les d~terminants nutritionnels et le risque de cancer de sein familial associe aux mutations de BRCA1/2.


Caf~

Le caf4 est parmi les boissons les plus consomm4es dans le monde. Une importante 4tude cas-t4moin men4e dans 40 centres r4partis dans 4 pays (t~tats-unis, Canada, Pologne et Israel) a trouv4 que la consommation de caf4 est associ4e une diminution de risque de cancer du sein reli4 aux mutations de BRCA1/2. L'4tude portait sur 845 femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 atteintes d'un cancer du sein, appari4es ~i 845 femmes 4galement pr4dispos4es g4n4tique- ment mais indemnes. Les r4sultats montrent que les femmes qui boivent 1 a 3, 4 ~i 5, et au moins 6 tasses de caf4 par jour pr4sentent un risque de cancer du sein diminu4 respectivement de 10 %, 25 % et 69 % par rapport aux non-buveuses (38). L'hypothhse d'un lien entre le caf4 et le cancer du sein est 4tay4e par plusieurs m4canismes. La caf4ine exerce une influence favorable sur la concentration des hormones st4roidiennes et sur le m4tabolisme des oestroghnes (39). Le deux diterphnes sp4cifiques au caf4, le kahweol et le cafestol, expriment des propri4t4s anticarcinog4niques en particulier l'inhibition de l'expression des enzymes de phase I impliqu4es dans l'activation des carcinoghnes et l'induc- tion des enzymes de phase II impliqu4es dans la d4toxication des carcinoghnes (40). Le caf4 est riche en phytoestroghnes, particulihrement la diazine, qui du fait de la similarit4 de sa structure biochimique ~ celle des oestroghnes endo- ghnes et de sa propension ~i se fixer sur les RE, peut r4duire le risque du cancer du sein. Le caf4 est 4galement une source importante d'acide ph4nol chlorog4- nique qui participe ~i son effet antioxydant (41). I1 a 4t4 montr4 que l'apport en acide chlorog4nique diminue la concentration s4rique en glucose chez le rat (42), tandis que les quinides, produits du m4tabolisme de l'acide chlorog4- nique, augmentent la sensibilit4 ~i l'insuline (43). L'hyperinsulin4mie et la r4sis- tance ~ l'insuline sont des biomarqueurs d'un risque 41ev4 du cancer du sein. Finalement, l'acide caf4ique est le principal composant du caf4. I1 a 4t4 montr4 r4cemment que l'acide caf4ique r4prime la m4thylation de I'ADN des cellules mammaires canc4reuses en culture (44). L'hyperm4thylation de I'ADN est une caract4ristique des cellules tumorales.

I~nergie totale et autres d~terminants nutritionnels

Une 4tude r4cente impliquant une cohorte de 80 families canadiennes francophones de 250 membres porteurs et non porteurs d'une mutation de BRCA1/2 a r4v416 que les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui ont un apport 4nerg4tique quotidien d4passant 2339 kcal ont un risque de cancer du sein augment6 de 2,76 lois par rapport a celles qui ont un apport 4nerg4tique inf4- rieur ou 6gal a 1 724 kcal par jour. Cette augmentation significative de risque de cancer du sein est ind6pendante de l'age, l'indice de masse corporelle (IMC) et l'activit4 physique (45). Cette observation sugg6re que la restriction 4nerg4tique est associ4e a une diminution de risque de cancer du sein li4 aux mutations de


BRCA1/2. I1 a 4t4 montr4 que la restriction 4nergdtique rdprime la s4cr4tion oestrogdnique dans des conditions qui suppriment le developpement tumoral (46). La restriction calorique est reli4e ~t une diminution de la production des radicaux libres, du stress oxydatif et de l'inflammation, et ?a une augmentation de la capacit4 antioxydante (47). La restriction 4nergdtique diminue 4galement la vitesse de replication de I'ADN et augmente celle de l'apoptose, et donc, rdduit la susceptibilit6 tissulaire aux dommages causds par les carcinoghnes (47). Enfin, la restriction 4nergetique r6prime la production des hormones reproductives et diminue le temps d'exposition aux oestroghnes. Notons par ailleurs que l'4tude des femmes canadiennes franqaises porteuses d'une mutation de BRCA1/2 a rdv614 que les autres facteurs nutritionnels a savoir les graisses, les protdines, les hydrates de carbone, l'alcool, les acides gras, les vitamines C et D, les fibres, les folates et la cafeine n'exercent aucune influence significative sur le risque de cancer du sein associ4 aux mutations de BRCA1/2 (45).

Facteurs associ s au style de vie

Ob sit et prise de poids

L'obesit6 augmente d'environ 50 % le risque de cancer du sein sporadique chez les femmes m6nopaus~es, probablement en raison de l'augmentation des concentrations s6riques d'oestradiol libre (48). Toutefois, l'obdsitd serait associ~e

un risque reduit chez les femmes avant la mdnopause dans les pays 4conomi- quement d6veloppes (36), en raison de l'augmentation des cycles anovulatoires qui donnent lieu ~ une diminution du niveau d'oestrog6nes circulants.

Mors qu'un IMC 61ev6 ~ l'~ge de 12 ans n'est pas un facteur de risque inde- pendant de cancer du sein sporadique (49), un IMC 41evd ~ l'~tge de 12 a n s - dont on connait l'association ~ un taux 41ev6 d'oestrog6ne circulant- augmente d'un facteur de 4 le risque de cancer du sein chez les femmes ayant une histoire familiale 6vocatrice d'une predisposition g~n6tique (50).

Par ailleurs, la prise de poids pendant l'adolescence et le d6but de la vie adulte semble avoir un effet majeur sur le risque de cancer du sein familial. Dans la population g6nerale, les femmes ayant un surpoids de plus de 20 kg partir de l'~ge de 18 ans, pr6sentent, apr~s la mdnopause, un risque de cancer du sein multipli6 par deux (51). Une r6cente dtude a montr4 que les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 qui ont eu au moins deux grossesses et qui ont gagn6 plus de 5 kg entre l'fige de 18 et 30 ans ont un risque de cancer de sein augment6 de 44 % (52). I1 est 4galement d6montr~ une augmentation de risque de 4,64 fois chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui,

partir de 18 ans, ont gagn6 plus de 16 kg en comparaison avec celles qui en ont gagn6 moins de 5 kg (45). L'exc6s des tissus adipeux, en particulier apres la m6nopause entraine l'augmentation de la production et du temps d'exposition


aux hormones st4roidiennes. Le tissu adipeux est 6galement un site privil6gi4 de stockage et de m4tabolisme des stdroides sexuels. L'aromatisation des andro- ghnes dans le tissu adipeux est parmi les plus importantes sources d'oestrog6nes circulants.

Activit~ physique

Une m4ta-analyse de 19 4tudes cas-t6moins et 4 4tudes de cohorte sur la relation entre l'activit4 physique et le cancer du sein a montr4 une diminution de risque de cancer du sein de 20 % associ4e ?a une pratique r4gulihre de l'exercice physique durant l'adolescence et le d4but de la vie adulte (12-24 ans) (53). D'une mani~re g6ndrale, l'activit~ physique mod~r6e (30/l 60 minutes au moins 4 fois par semaine) diminue le risque de cancer du sein sporadique d'environ 35 %, en particulier chez les femmes m6nopaus6es (36). Bien que plusieurs m6canismes indiquent que l'activit~ physique serait associ6e/a un risque r6duit, notamment la r~duction de la production d'oestrog~nes, le maintien de l'6quilibre ~nerg& tique et la diminution de l'exposition g6n6rale aux cestrog~nes endog6nes, deux 6tudes analysant la relation entre la pratique de l'activit6 physique et le cancer du sein familial associ~ aux mutations de BRCA1/2 ont rapport6 des r~sultats contradictoires. La pratique de l'activit6 physique durant l'adolescence retar- derait le d6veloppement du cancer du sein associ6 aux mutations de BRCA1/2 chez les femmes juives ashk6nazes (54) alors qu'elle n'exercerait aucun effet ind~pendant sur les femmes canadiennes francophones (45).

Tabagisme

La fum6e du tabac est une importante source de substances carcinog~nes. Pour- tant, le tabac n'est pas consid6r6 comme un facteur de risque 6tabli du cancer du sein. Dans la population g6n6rale, certains investigateurs ont rapport6 que les fumeuses pr~sentent un risque r6duit, d'autres aucun risque, d'autres encore ont trouv6 une augmentation de risque associ6e au tabagisme. Les donn6es de 53 ~tudes ~pid~miologiques comprenant 58 515 femmes atteintes de cancer du sein et 95067 femmes exemptes de maladie sur le risque de cancer du sein et le tabagisme ont ~t6 r~analys6es. Cette m~ta-analyse a montr~ que la cigarette ne joue aucun r61e significatif sur le risque de cancer du sein (37). Chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2, le tabac semble avoir un effet protecteur contre le cancer du sein. Une 6tude cas-t6moins appari6e de 372 femmes porteuses d'une mutation BRCA1/2 a rapport6 un effet protecteur de la cigarette. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui fumaient au moins 4 paquets-ann6es avaient un risque de cancer du sein diminu6 de 50 % (55). Toutefois, cette 6tude a 6t6 6tendue r6cemment/a 1097 paires de BRCA1/2 sans r6pliquer l'influence favorable du tabac sur le risque de cancer du sein (56).

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