LDL Subfraksiyonları ve LDL Subfraksiyonları ve yyKlinik ÖnemiKlinik Önemi

Dr. Çağatay KundakDr. Çağatay KundakDüzen Laboratuvarlar GrubuDüzen Laboratuvarlar Grubu

2008,Ankara2008,Ankara

Kardiyometabolik Riski Artıran FaktörlerKardiyometabolik Riski Artıran FaktörlerKardiyometabolik Riski Artıran FaktörlerKardiyometabolik Riski Artıran Faktörler

Copyright ©2008 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Brunzell, J. D. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-1524

LowLow density Lipoprotein (LDL)density Lipoprotein (LDL)LowLow--density Lipoprotein (LDL)density Lipoprotein (LDL)

LDL ile Koroner Arter Hastalığı (KAH) arasındaki LDL ile Koroner Arter Hastalığı (KAH) arasındaki LDL ile Koroner Arter Hastalığı (KAH) arasındaki LDL ile Koroner Arter Hastalığı (KAH) arasındaki ilişki iyi bilinmektedir.ilişki iyi bilinmektedir.

LDL partikülleri boyut, dansite ve kompozisyon LDL partikülleri boyut, dansite ve kompozisyon olarak heterojendir.olarak heterojendir.

İki Fenotip tanımlanmıştır:İki Fenotip tanımlanmıştır:

Fenotip A, büyük ve buoyant (yüzer) partiküllerFenotip A, büyük ve buoyant (yüzer) partiküllerF ti B kü ük ğ ( ll d ) tiküllF ti B kü ük ğ ( ll d ) tiküllFenotip B, küçük yoğun (small, dense) partiküllerFenotip B, küçük yoğun (small, dense) partiküller

Aterojenik PartiküllerAterojenik PartiküllerAterojenik PartiküllerAterojenik PartiküllerSmall, dense LDL partikülleri (Fenotip B Small, dense LDL partikülleri (Fenotip B varlığı) büyük olanlardan daha varlığı) büyük olanlardan daha varlığı), büyük olanlardan daha varlığı), büyük olanlardan daha aterojeniktir ve KAH için risk faktörüdür.aterojeniktir ve KAH için risk faktörüdür.Boyutlarına ve elektroforetik Boyutlarına ve elektroforetik Boyutlarına ve elektroforetik Boyutlarına ve elektroforetik migrasyonuna göre ayrılırlar.migrasyonuna göre ayrılırlar.Bu aterojenik partiküller TG düzeyi 90Bu aterojenik partiküller TG düzeyi 90--100 100 j p yj p ymg/dL düzeyinde iken görülmeye başlar mg/dL düzeyinde iken görülmeye başlar ve TG 180 mg/dL’ye ulaştığında belirgin ve TG 180 mg/dL’ye ulaştığında belirgin hale gelirlerhale gelirlerhale gelirler.hale gelirler.Menapoz sonrası kadınlarda small, dense LDL Menapoz sonrası kadınlarda small, dense LDL partikülleri daha sık görülmektedir.partikülleri daha sık görülmektedir.ggFenotip B sıklığı yaş, obezite ve Tip 2 Fenotip B sıklığı yaş, obezite ve Tip 2 diabet ile belirgin olarak artar.diabet ile belirgin olarak artar.

Aterojenik PartiküllerAterojenik Partiküller 22Aterojenik PartiküllerAterojenik Partiküller--22

B tiküll i l ğ “B tiküll i l ğ “At j ik At j ik Bu partiküllerin varlığı “Bu partiküllerin varlığı “Aterojenik Aterojenik dislipidemi”dislipidemi” olarak adlandırılan olarak adlandırılan duruma; sınırda yüksek LDL yüksek duruma; sınırda yüksek LDL yüksek duruma; sınırda yüksek LDL, yüksek duruma; sınırda yüksek LDL, yüksek TG, düşük HDL düzeylerine eşlik TG, düşük HDL düzeylerine eşlik ederedereder.eder.Bu durum sıklıkla hiperinsülinemi, Bu durum sıklıkla hiperinsülinemi, santral obezite glukoz intoleransı ya santral obezite glukoz intoleransı ya santral obezite, glukoz intoleransı ya santral obezite, glukoz intoleransı ya da diabetes mellitus, hipertansiyon da diabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperkoagulabilite’yi de kapsayan ve hiperkoagulabilite’yi de kapsayan ve hiperkoagulabilite yi de kapsayan ve hiperkoagulabilite yi de kapsayan “Metabolik Sendrom”un“Metabolik Sendrom”un bir bir parçasıdır.parçasıdır.p çp ç

LDL SubfraksiyonlarıLDL SubfraksiyonlarıLDL SubfraksiyonlarıLDL Subfraksiyonları

26 5 26 5 F i AF i A> 26.5 nm:> 26.5 nm: Fenotip AFenotip A26.326.3--26.5 nm: 26.5 nm: IntermediateIntermediate<26 3 nm: <26 3 nm: Fenotip B (Small dense LDL)Fenotip B (Small dense LDL)<26.3 nm: <26.3 nm: Fenotip B (Small, dense LDL)Fenotip B (Small, dense LDL)

1 nm = 10 1 nm = 10 ÅÅ (Angstrom)(Angstrom)

NDGGE LFS Lipogel System®NDGGE LFS Lipogel System®Quantimetrix Lipoprint LDL System.Quantimetrix Lipoprint LDL System.Q p p yQ p p y

LipoMed NMR Lipoprofile®.LipoMed NMR Lipoprofile®.

Capillary isotachophoresis (cITP)Capillary isotachophoresis (cITP)

Electrophoretic separation of lipoproteins on the Quantimetrix Lipoprint LDL System

Hoefner D M et al Clin Chem 2001;47:266-274

Copyright ©2001 American Association for Clinical Chemistry

Hoefner, D. M. et al. Clin Chem 2001;47:266-274

Densitometric scans from phenotype A (top; score = 2.5), intermediate (middle; score = 7.1), and B (bottom; score = 14.2) samples

Copyright ©2001 American Association for Clinical Chemistry

Hoefner, D. M. et al. Clin Chem 2001;47:266-274

AteroAterojjenienikk PartiPartiküllerküller

Apolipoprotein BApolipoprotein BÖLÇÜMLERÖLÇÜMLER::

NonNon--HDLHDLÖLÇÜMLERÖLÇÜMLER::

VLDLVLDL VLDLVLDLRR IDLIDL LDLLDL Small,Small,densedense

TGTG--zenginzengin lipoproteinlipoproteinlerler

densedenseLDLLDL

GG e ge g pop otepop ote ee

AteroAterojjenienikk LipoproteinLipoproteinlerlerAteroAterojjenienikk LipoproteinLipoproteinlerlerjj p pp pjj p pp p

llNonNon--HDL = THDL = Totalotal –– HDLHDL

Ö ğÖ ğÖlçüm için açlık gerekli değildirÖlçüm için açlık gerekli değildir

Apo B Apo B kkononsasantrantrasysyononu lipoprotein u lipoprotein partiküllerinin tamamını yansıtırpartiküllerinin tamamını yansıtır (LDL + (LDL + IDL + VLDL)IDL + VLDL)

Grundy SM. Circulation 1997;95:1-4.

AteroAterojjenienikk MetaboliMetabolikk TriadTriadHHiiperinsulinemiperinsulinemi

AtAt jj iikkAteroAterojjenienikk

TriadTriad

Small denseSmall dense YükselmişYükselmiş apo Bapo B

LDL Kolesterol’ün ötesinde kan basıncı yüksekliği ve Tip 2 DiabetLDL Kolesterol’ün ötesinde kan basıncı yüksekliği ve Tip 2 Diabet

Small, denseSmall, denseLDL partiLDL partiküllerikülleri

YükselmişYükselmiş apo Bapo Bkonsantrasyonukonsantrasyonu

LDL Kolesterol ün ötesinde kan basıncı yüksekliği ve Tip 2 DiabetLDL Kolesterol ün ötesinde kan basıncı yüksekliği ve Tip 2 Diabet……

Yeni metabolik Risk FaktörleriYeni metabolik Risk FaktörleriTarama parametreleri olarak Bel çevresi ve açlık Tarama parametreleri olarak Bel çevresi ve açlık

Trigliserit düzeyinin önemiTrigliserit düzeyinin önemi

İİnsnsüülinlin Apo BApo B Small LDLSmall LDL

Bel çevresiBel çevresi TriglTriglisiserierittBel çevresiBel çevresi>> 90 cm (> 40 y90 cm (> 40 yaşaş))

TriglTriglisiserieritt>> 175175 mmgg//ddLL

Lemieux I, et al. Circulation. 2000;102:179-184.

Sıklıkla Obez Hastalarda gözlenen Sıklıkla Obez Hastalarda gözlenen MetaboliMetabolikkSS dd Ö llikl iÖ llikl iSSeendromndromun Özellikleriun Özellikleri

•• HiHipertriglpertriglisiseridemieridemi •• İİnsulin rensulin rezzistanistansısı

•• DüşükDüşük HDL HDL KKolesterololesterol •• HHiiperinsulinemiperinsulinemi

•• Yüksek AYüksek Apolipoprotein Bpolipoprotein B •• GluGlukkoozz intoleranintoleransısıYüksek AYüksek Apolipoprotein Bpolipoprotein B GluGlukkoozz intoleranintoleransısı

•• Small, dense LDL partiSmall, dense LDL partiküllerikülleri •• BozulmuşBozulmuş fibrinolifibrinolizz

İİ fl tfl t filfil E d t lE d t l ll ddii ff kk ii•• İİnflammatnflammatuaruar profilprofil •• EndotelEndotelyyalal ddiisfsfoonnksksiiyyonon

ğHipertansiyon, tip 2 diabet ve koroner arter hastalığı’na genetik yatkınlık sonunda metabolik sendromun klinik özelliklerini etkiler.

Adapted from Lemieux l , Després JP. In: Management of Obesity and Related Disorders. 2001:45-63.

ATP III: MetaboliATP III: Metabolikk SSeendromndrom3 ve daha fazla risk faktörü mevcut ise tanı konur.

Risk FaktörüRisk Faktörü Karar DüzeyiKarar DüzeyiRisk FaktörüRisk Faktörü Karar DüzeyiKarar DüzeyiAbdominal obeAbdominal obezziitete((Bel ÇevresiBel Çevresi))(( ÇÇ ))

ErkekErkekKadınKadın

>102 cm>102 cm>88 cm>88 cm

TTrigliseritrigliserit ≥≥150 mg/dL150 mg/dLHDLHDL

ErkekErkekKadınKadın

<40 mg/dL<40 mg/dL<50 mg/dL<50 mg/dL

Kan BasıncıKan Basıncı ≥≥130/130/≥≥85 mm Hg85 mm HgAçlık kan şekeriAçlık kan şekeri ≥≥110 mg/dL110 mg/dL

Third report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Adult Treatment Panel,2004.

LDLLDL’nin Yapısı’nin Yapısı

Yüzeyel Fosfolipit ve Yüzeyel Fosfolipit ve Serbest Kolesterol Serbest Kolesterol katmanıkatmanıkatmanıkatmanı

Trigliserit ve Trigliserit ve Kolesterol Kolesterol Esterlerinden oluşan Esterlerinden oluşan

Apo BApo B

Esterlerinden oluşan Esterlerinden oluşan Hidrofobik çekirdekHidrofobik çekirdek

Murphy HC, et al. Biochemistry. 2000;39:9763-970.

KAH oluşum mekanizmasında small, dense KAH oluşum mekanizmasında small, dense LDL’ i l l ğLDL’ i l l ğ

Ok id k l k

LDL’nin sorumluluğuLDL’nin sorumluluğu

Oksidasyona yatkınlık

Artmış vasküler permeabiliteArtmış vasküler permeabilite

Apo B’de yapısal değişiklikApo B de yapısal değişiklik

LDL reseptörüne düşük affinite

İnsülin Rezistansı ile ilişki

Yüksek Trigliserit ve düşük HDL ile ilişki

LDLLDL’nin’nin İİnflammanflammasyondaki Rolüsyondaki Rolü

DamarDamar LLüümenmenii

LDL LDL Arter duvarına kolayca girer ve modifiye olurArter duvarına kolayca girer ve modifiye olur

DamarDamar LLüümenmeniiLDLLDL

EndotelEndotel

LDLLDL FFososffatidatidiillkkolinolin’in ’in LLizofizofososffatidatidiillkkolinolin’’ee hidrolizihidrolizi

ğğ

LipiLipitler ve tler ve Apo BApo B’nin’ninOksidasyonuOksidasyonu

ModifiModifiyye LDLe LDL

DiğerDiğer KimyasaKimyasal Modifil ModifikkaasysyononlarlarAggregaAggregasyonsyon

İİntimantima

ModifiModifiyye LDLe LDL

ModifiModifiyye LDL e LDL ProinProinflammatflammatuardıruardır

Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus’ta’ta LDL Subclass LDL Subclass F ti l iF ti l iFenotipleriFenotipleri

IntInt BB

LDL SubclassLDL Subclass

nn AA

ErkekErkek**Diabetik

IntInt BB

29 28 21 51

nn AA

%%DiabetikNondiabetik

2987

2847

2129

5124

KadınKadın****DiabetikN di b ik

54543

3485

309

366Nondiabetik 543 85 9 6

** Selby JV et al. Circulation 1993; 88:381-387.

* Feingold KR et al. Arterioscler Thromb 1992; 12:1496-1502.

GRUPLAR ARASINDA ORTALAMA LDL GRUPLAR ARASINDA ORTALAMA LDL ÇAPI PREVALANSIÇAPI PREVALANSIÇAPI ve PREVALANSIÇAPI ve PREVALANSI

GrupGrup LDL LDL çapı çapı PrevalPrevalaannssGrupGrup LDL LDL çapı çapı (nm(nm))

PrevalPrevalaannss(%)(%)

DiabetiDiabetikk + KAH+ KAH 25.0 25.0 ±± 1.01.0 7676

NondiabetiNondiabetikk + KAH+ KAH 25.2 25.2 ±± 0.70.7 7171

DiabetiDiabetik, KAH yokk, KAH yok 25.6 25.6 ±± 0.60.6 4242

NondiabetiNondiabetik, KAH yokk, KAH yok 26.0 26.0 ±± 0.40.4 2323

Koba et al. Atherosclerosis 2002;160(1):249-56

DiabetiklerdeDiabetiklerde HDLHDL KKolesterololesterol veve LDLLDL çapı farklarıçapı farkları

HDLHDL

Diabetiklerde Diabetiklerde HDL HDL KKolesterol olesterol veve LDL LDL çapı farklarıçapı farkları

0

rdan

HDLHDLKKolesterololesterol

0LDL LDL ÇapıÇapıÅmg/dL

-2

ayan

lar

-2

-4

rın o

lma

farkı -4

-6

ola

nla

r f

KadınKadın-6

KadınKadın

-8

Dia

bet

i

ErkekErkek -8 ErkekErkek

Howard BV, et al. Diabetes Care. 1998;21:1258-1265.

D

LDL PartiLDL Partikül Çapı ve kül Çapı ve Apolipoprotein BApolipoprotein B::İİsskkemiemikk Kalp Hastalığının göstergesiKalp Hastalığının göstergesi

Quebec Cardiovascular StudyQuebec Cardiovascular Study

5

6 6.2

(p<0.001)

4

5 (p )

2

3

2.0

1

2

1.01.0Apo B>120 mg/dL

2.0

0>25.64 <25.64

LDL Partikül Çapı (nm)

>120 mg/dL<120 mg/dL

Lamarche B, et al. Circulation. 1997;95:69-75.

LDL Partikül Çapı (nm)

En iyiEn iyi Risk Risk GöstergesiGöstergesi:: Small, Dense LDL Small, Dense LDL PartiPartiküller içerisindeki kolesterol oranı küller içerisindeki kolesterol oranı (LDL3 + LDL4)(LDL3 + LDL4)

ğı

Has

talığ

if R

isk

BB > 40% LDL> 40% LDL--KK< 25< 25..55 nmnm

AA < 40% LDL< 40% LDL--KK3 93 9

5.95.9(p<.001)(p<.001)

mik

Kal

pçi

n R

öla

ti AA < 40% LDL< 40% LDL KK< 25< 25..55 nmnm

3.93.9(p<.001)(p<.001)

İske

m iç

1.0

2.0

Apo B <116mg/dL

Apo B >116mg/dL

St-Pierre AC et al. Circulation 2001;104:2295 2299.

Geleneksel olan ve olmayan risk faktörlerine Geleneksel olan ve olmayan risk faktörlerine ö (kü ül tif) İ k ik K l H t l ğ Ri kiö (kü ül tif) İ k ik K l H t l ğ Ri kigöre (kümülatif) İskemik Kalp Hastalığı Riskigöre (kümülatif) İskemik Kalp Hastalığı Riski::

The Québec Cardiovascular StudyThe Québec Cardiovascular Study

25

30

Geleneksel Risk Faktörleri 20.8

20

25

atio

*

Geleneksel olmayan Risk Faktörleri20.8

(<0.001)

10

15

Odds

Ra

4 7

9.1(0.01)

4.4(0 01)

0

5

O

1.0 1.0 1.84.7

2.8(0.01)

Geleneksel: LDL, Trigliseritler ve HDLGeleneksel olmayan: İnsülin, apolipoprotein B, ve small, dense LDL partikülleri

0 1 2 3

Lamarche B, et al. JAMA. 1998;279:1955-1961.

Geleneksel olmayan: İnsülin, apolipoprotein B, ve small, dense LDL partikülleri

* Odds ratios sistolik kan basıncı, aile hikayesi ve ilaç kullanımına göre belirlenmiştir.

Large, Buoyant LDLLarge, Buoyant LDL hastalarının oranıhastalarının oranıHDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS)HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS)

BAZ’a göre İstatistiksel karşılaştırma: +++P<0.001

70

80GGEGGE NMRNMR

US Norm

+++ +++

50

60

20

30

40%

153 75

0

10

20

38

0BAZ SN(-) SNP BAZ SN(-) SNP

TEDAVİ TEDAVİSN(-)=plasebo; SNP=simvastatin + niacin; GGE=gradient jel electroforezi; SN( ) plasebo; SNP simvastatin + niacin; GGE gradient jel electroforezi; NMR=nukleer magnetik rezonans

Brown BG et al. Circulation 2003;108:IV-197 [Abstract].

ObeObezzititee veve MetaboliMetabolikk SSeendrom:ndrom:KKoronoroneer r KalpKalp Hastalığı içinHastalığı için Risk FaRisk Fakkttöörrlerileri

Yüksek KanYüksek Kan BasıncıBasıncı

ObeObezzititeeDiyet

Fi ik l İ kti it

GenetiGenetikkY tk l kY tk l kGenetiGenetikkY tk l kY tk l k

Fiziksel İnaktiviteStres

OOtonomitonomikkDDiisfsfoonnksksiiyyonon

YatkınlıkYatkınlıkYatkınlıkYatkınlıkProtrombotiProtrombotikk

DurumDurum

ProinflammatProinflammatuaruarDurumDurum

İİnsnsüülinlinReRezzistanistansısı

AteroAterojjenienikkDDiislipidemislipidemi

Small LSmall LDLDLHDLHDL--KKolesterololesterolTriglTriglisiserieritt

Grundy SM. J Clin Endocrinol Metab. 2005;89:2595-2600.

Small LSmall LDLDLPartiPartiküllerikülleri

gg