LDL ja HDL, pahassa – ja hyvässä

Näyttöön perustuvan medisiinan näkökohtia rasvakeskusteluun

Matti Jauhiainen, dosentti, tutkimuspäällikköKansantautien genetiikan yksikkö, Biomedicum

Valtakunnalliset Kansanterveyspäivät 6.11.2014 Helsinki

KolesteroliSitä parjataan mutta oleellinen solujen

hyvinvoinnille kontrolloidussa määrässäSolukalvojen rakenneosa Hormonien esiaste (kortisoli, kortisoni, aldosteroni,

testosteroni, estradioli, progesteroni)Sappihappojen esiaste

saadaan dieetin mukana tai solujen tuottamana liukenee huonosti veteen

Lipoproteiinit: rasvojen kuljettimet verenkierrossa

Ridker PM Lancet 2014, modifioitu

Hiukkasen koko, nm

Tihe

ys

LDL – apoB-100HDL – apoA-I

Lipoproteiineihin liittyvä valtimokovettumatautiriski

kylomikronit -kylomikronijäänteet ++Lipoproteiini (a) ++VLDL (apoB) +IDL (apoB) +LDL (apoB) +++HDL (apoA-I) ainut ”suojaava”

Jauhiainen M. 2014

(Sovellus julkaisusta Verschuren et al.)

Kolesteroli (mmol/l)

35

30

25

20

15

10

5

0

Syd

änta

utik

uole

mat

/100

0 m

iest

ä

2.60 3.25 3.90 4.50 5.15 5.80 6.45 7.10 7.75 8.40 9.05

Pohjois-Eurooppa

USA

Etelä-Eurooppa, sisämaat

Etelä-Eurooppa, Välimeren piiri

Japani

Seerumin kolesteroli (LDL) ja kuolleisuus (Seitsemän maan tutkimus)

MIHIN TÄLLÄ ATERIALLA PÄÄSTIIN SUOMESSA KOLESTEROLIN (LDL) SUHTEEN ?

+ punainen maito+ meijerivoi+ ”pilliklubi”

Jauhiainen M. 2014

Serum cholesterol in 25-64 –year old Finns

Vartiainen E. et al. Suomen Lääkärilehti 35/2012 vsk 67.

mmol/L

mmol/L

Selittävänä tekijänä: Elintapojen muutokset

Geneettisiä syitä koholla olevaan LDL-pitoisuuteen

Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) voi johtua seuraavista syistä:

- LDL-reseptorimutaatiot, jotka estävät LDL-hiukkasten poistumisen verenkierrosta maksaan. Suomeen rikastunut muutama LDL reseptorigeenivirhe, jotka selittävät taudin n. 70 %:lla suomalaisista potilaista. Lopuissa suvuissa (n. 30 % suomalaisista potilaista) yksittäisiä mutaatioita.

- Täysin alidiagnosoitu tällä hetkellä Suomessa!!! Esiintyvyys heterozygooteilla 1:500 – 1:250. ”Tälle pitäis tehrä jotakin”!!

- PCSK9 mutaatiot, apoB-mutaatiot

Suomi ei näy mukana FH:ta diagnosoivien maiden joukossa ?

(Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2013)

Low-density-lipoproteiinit, LDL• Syntyy verenkierrossa maksan tuottamista

VLDL-hiukkasista metabolian kautta

• LDL-hiukkaset ja niiden kuljettama kolesteroli ovat voimakkaasti kytköksissä ateroskleroosin eli valtimokovettumataudin kehittymiseen sekä koronaaritapahtumiin

• Useita muita modifioivia tekijöitä mm. LDL-reseptori-häiriöt, matala HDL, tupakointi, verenpaine, lihavuus, MetS!, diabetes…

LDL-kolesteroli-pitoisuudet ”eliökunnassa”

Modif. Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006

LD

L (

mM

)

LDL

HDL

MaksaPeriferian

solu,

VLDL

LDL:n ja HDL:n maksaan otto

LPLHL

Kun elämä hymyilee, niin kaikki ylläoleva on tasapainossa

LDL –HDL ”tappeluparin” toiminta

LDLr

HDLr

TGKol

Kol

Forward

Reversed

Jauhiainen M. 2014

LDL koholla -> LDL-hiukkasten tunkeutuminen valtimon seinämään ja

mitä sitten?

Vaahtosolu,Pelastaako HDL?

esim. kokkaroituminen

Muuttuva LDL/HDL spektri - Sydän- ja verisuonitautien uhkakuvat – muuttuva

ympäristö Sydän- ja verisuonitaudit tappajista tärkein 21. vuosisadalla

TupakointiKorkea kokonaiskolesteroliKorkea verenpaineRunsasrasvainen dieetti

LihavuusMetabolinen oireyhtymäTyypin 2 diabetesPika/roska-ruoka/limu-kulttuuriVähentynyt liikuntaRasvaprofiilin häiriö !!

1950s-1970s 1990s-2000s

Taskinen MR, modifioitu 2014

Rasvojen ”ylivuoto” hypoteesi, vähäinen liikunta ja lihavuuden/tyypin 2 diabeteksen

patogeneesi

Energiatasapainon ”nyrjähdys” !

Kalorien määrä Energian kulutusja/tai

Rasvahappojen ”ylivuoto” maksaan, haimaan,lihakseen ja sydänlihakseen

Kardiometabolinen häiriötila

FFA

Tulehtunut, huonon insuliini-vasteen omaavarasvakudos !! Jauhiainen M. 2014

RASVAKUDOS

VLDL-hiukkasten ylituotto maksassa ja eritys verenkiertoon!!

LDL

MAKSA

VERENKIERTO

PLASMAN VAPAAT RASVAHAPOT

Fruktoosi, maissisiirappi

Steatoosi

TG

Jauhiainen M. 2014

SuuriVLDL-1

Pieni tiheäLDL

HDL

ObesityInsulin resistance (MetS)Type 2 DiabetesFCH subjectsLow HDL subjectsDietary habitsLife style

Lisääntynytateroskleroosi!

Metabolian muutos ->Aterogeeninen lipoproteiini kolmikko: Huolestuttava piirre kansalaisissa !!!

TG

Jauhiainen M. 2014

LDL-hiukkasten määrällä ja laadulla on riskin arviossa suuri merkitys!! Miten diagnosoida?

Tällaisen lipidihäiriötilan selvittäminen vaatii LDL-kolesterolin määrityksenlisäksi hiukkasten proteiiniosan eli apoB-100 –määrityksen!!!!

Henkilö A Henkilö B

Jauhiainen M. 2014

Sydäninfarkti ja apoB-100/apoA-I suhde: järkevä lisäys Käypä hoito-

suosituksiin!

apoB-100/apoA-Imiehet 0.4 0.7 0.9 1.1naiset 0.3 0.6 0.8 1.0

Amoris-tutkimus: Walldius G et al. Lancet 2001;358:2026, Yusuf S et al. Lancet 2004:364:937.

Kts. Lisää relevanttia tietoa: Leiviskä et al. 2014 Duodecim, lokakuu. Lukekaa!

Kohonnut riski

Alentunut riski

1

2

4

8

My

oc

ard

ial i

nfa

rct

Od

ds

rati

o (

99 %

CI)

Medium riski

Onko rasvan laadulla väliä (”mitä välii”), kun ajatellaan LDL-hiukkasia?

Yhteistyö: - Kati Öörni, Petri Kovanen, Wihurin tutkimuslaitos- Tero Aittokallio, Finnish Institute for Molecular Medicine- Matti Jauhiainen, Terveyden ja hyvinvoinninlaitos

- Tuloksista käsikirjoitus työn alla.

Rasvan laatu: Julkisuus ja median viestittäminen antaa väärän kuvan – jos lukee vain otsikon!

Time, June 23rd , 2014

High-density lipoproteiinit

Rakenteen ja funktionkautta järkevään kliiniseen

käyttöön…

Esko Nikkilä: the "grand young man" in lipoprotein research

Thesis 1953

1926 - 1986

”Hyvä” HDL kolesteroli

PROCAM (German) tutkimusaineisto

HDL-kolesteroli ja sydän- ja verisuonitautiriski: epidemiologinen ja koe-eläin data selkeästi kertoo HDL:n suojaavan

HDL-kolesteroli, mmol/L

LDL-kolesterolimmol/L

Sydä

n- ja

ver

isuo

nita

utiris

ki

HDL-hiukkaset

• Muodostuvat maksassa (70 %) ja suolessa (30 %)

• Pääproteiinikomponentit: apoA-I, apoA-II

• Kuljettaa kolesterolia periferiasta maksaan ns. kolesterolin takaisinkuljetus – prosessissa.

HDL:n suojamekanismit

HDL ESTÄÄSOLUADHEESION LDL

HDL ESTÄÄHAPETUKSEN

HAPETTUNUTLDL

LDL

HAPETUS

SYÖJÄSOLU

HDL POISTAAKOLESTEROLIA

VERISUONEN SEINÄMÄ eliendoteeli

VERISUONEN LUMEN = verivirta

VERISUONENINTIMA eli SISÄOSA

KOLESTEROLIKERTYMÄ

HDL

VAAHTOSOLU

MONOSYYTTI

MAKSA

Jauhiainen M. 2014

Suojaako kohonnut HDL ? Sairastumisriski (Hazard Ratios) sydäntautiin ja aivohalvaukseen

Sydäntauti vs.HDL-C määrä

Aivoinfarkti vs. HDL-C määrä

Suojaava vaikutus häviää, vaikka HDL-C nousee, Mitä hemmettiä?? JAMA 2009;302:1993-2000

HDL-C, mg/dl

HDL-C, mg/dl

Geneettinen variantti,-esim. LIPG (endoteeli-

lipaasi geeni)

Vaikutus HDL-Ctasoihin

Muutos fenotyypissä-sydäninfarkti

Muut-tupakointi-alkoholi-dieetti

-liikunta

Pleiotropia?

Causal?

MENDELIAN RANDOMISAATIO: PRINSIIPPI geneettisen työkalun käytöstä HDL:n yhteydessä

Voight et al. Lancet. 2012; 380(9841): 572–580.

Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian

randomization study

Methods We performed two mendelian randomisation analyses. First, we used as an instrument a single nucleotide

polymorphism (SNP) in the endothelial lipase gene (LIPG Asn396Ser) and tested this SNP in 20 studies (20 913 myocardial infarction cases, 95 407 controls). Second, we used as an instrument a genetic score consisting of 14 common SNPs that exclusively associate with HDL cholesterol and tested this score in up to 12 482 cases of myocardial infarction and 41 331 controls. As a positive control, we also tested a genetic score of 13 common SNPsexclusively associated with LDL cholesterol

Tutkimuksen tulos: Jotkin geneettiset mekanismit (tässä HDL:ää nostavat geenivariantit (yht. 14), ei vaikutusta LDL tai Tg tasoihin!), jotka NOSTAVAT

MERKITTÄVÄSTI HDL-C TASOJA IHMISELLÄ EIVÄT ALENNA RISKIÄ SAIRASTUA SYDÄNINFARKTIIN!

Nämä tulokset haastavat yleisen käsityksemme siitä, että HDL-kolesterolin nosto yksistään näyttäytyisi sydäninfarktiriskin alenemana väestötasolla !!

Edustava esimerkkiraportti asiasta

Mitä meidän tulee mitata HDL:stä, jos HDL-kolesterolin mittaus ei kerro koko totuutta HDL:n sydän- ja verisuonitaudeilta suojaavasta vaikutuksesta???

Hyvät ja huonot HDL-hiukkaset

Tarvitsemme HDL-C mittausten lisäksi HDL-hiukkasten toiminnallisia kokeita,jotka antavat kuvan suojavaikutuksesta - esim. kolesterolin poisto solusta, tulehduksen ja hapetuksen esto…

Kausaalisuuden arviointi: Large-scale study of relevant inherited DNA variation of HDL function. Tällainen tutkimus tarvitaan.

Lyhyt yhteenveto

- erityisten aterogeenisten small, dense LDL-hiukkasten määrä on lisääntynyt nykyään lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyessä epidemian merkein

-LDL/HDL-hiukkasista pitäisi kolesterolin lisäksi mitata niiden pääproteiinien apoB-100 ja apoA-I pitoisuudet

- HDL-pooli käsittää useita erilaisia HDL-hiukkasryhmiä, joilla kullakin on tyypillinen proteiini/lipidi-koostumus ja tämä vaikuttaa niiden kykyyn toimia suojaavasti. Totaali HDL-kolesteroli ei kerro tästä juuri mitään.

- Modernin lipidomiikan ja proteomiikan käyttö ”hyvien ja huonojen” HDL-hiukkasten selvityksessä on ja tulee olemaan tärkeää

-tulevat vuodet näyttävät sen, että pitääkö meidän keskittyä kohottamaan/muuntamaan spesifisiä HDL-alapopulaatioita totaali HDL-kolesterolitasojen kohottamisen sijasta (uudet HDL:ää säätelevät lääkeaineet)

- mikä on hyvä HDL:n toimivuustesti riskin arviointiin ?

Kiitän kuulijoita ja toivotan kaikille maltillista loppuvuotta tässä ajassa ja sen ankaruudessa…