Reaksi Mannich Asimetrik Menggunakan L-Prolin sebagai Organokatalis

Airlangga Diandra Putra

NIM 10512038 ; Kelas 02 ; Kelompok 3 airlanggadiandraputra@yahoo.co.id

Abstrak

Reaksi Mannich adalah reaksi kondensasi senyawa organik antara formaldehid atau aldehid sederhana

lainnya dengan amonia, amina primer ataupun amina sekunder, dan suatu senyawa karbonil yang

memiliki paling sedikit satu atom hidrogen yang bersifat asam (hidrogen alfa). Adanya hidrogen alfa

pada senyawa karbonil akan memungkinkan terbentuknya suatu gugus metilen yang terenolisasi (ion

enolat) yang bertindak sebagai nukleofil. Produk akhirnya adalah senyawa -amino-karbonil. Pada percobaan ini dilakukan Reaksi Mannich asimetrik dengan L-Prolin sebagai organokatalis. Reaksi

Mannich ini dilakukan pencampuran sikloheksanon, formaldehid, anilin, L-prolin, dan etil asetat yang

direaksikan dengan menggunakan Microwave Reactor pada suhu 60C dan daya 500 W selama 20

menit. Dalam percobaan ini tujuan yang diharapkan tidak tercapai, yaitu tidak diperolehnya rendemen

maupun titik leleh karena produk sangat sedikit.

Kata kunci: Reaksi Mannich, L-Prolin, Reaksi Mannich asimetrik.

Abstract

Mannich Reaction is an organic condensation reaction between formaldehyde or another simple

aldehyde with ammonia, primary amine or secondary amine, and with a compound that contain

carbonyl functional group which have at least one acidic hydrogen atom (alpha-hydrogen). The

existance of alpha-hydrogen in the carbonyl compound would allow the formation of an enolated

methylene which is a nucleophile. The product would be -amino-carbonyl. In this experiment, the asymmetric Mannich Reaction did with L-Proline as an organocatalyst. This Mannich reaction did

by mixing cyclohexanone, formaldehyde, aniline, L-Proline, and ethyl acetate which reacted with

Microwave Reactor at 60C temperature, 500 W power within 20 minutes. In this experiment, the

goal was not achieved, no result in either in %yield or the melting point because the quantity of the

obtained product was a measly.

Keywords: Mannich Reaction, L-Prolin, Asymmetric Mannich Reaction.

1. PENDAHULUAN

Reaksi Mannich adalah reaksi kondensasi senyawa

organik antara formaldehid atau aldehid sederhana

lainnya dengan amonia, amina primer ataupun amina

sekunder, dan suatu senyawa karbonil yang memiliki

paling sedikit satu atom hidrogen yang bersifat asam

(hidrogen alfa (H-)). Adanya hidrogen alfa terhadap

gugus karbonil akan memungkinkan terbentuknya

suatu gugus metilen yang terenolisasi (ion enolat)

yang bertindak sebagai nukleofil. Produk akhirnya

adalah senyawa -amino-karbonil yang dikenal juga

sebagai basa Mannich[1]

. Reaksi antara aldimina

(suatu imina) dan karbonil -metilena juga dianggap

sebagai Reaksi Mannich karena imina ini merupakan

bentuk antara imina dan aldehida. Reaksi ini

dinamakan berdasarkan seorang kimiawan bernama

Carl Mannich. Reaksi umum Mannich sebagai berikut

Gambar 1. Reaksi umum Mannich

Reaksi Mannich asimetrik yaitu reaksi Mannich

yang secara stereoselekitif akan menghasilkan

senyawa turunan amina yang kiral . Reaksi Mannich

asimetrik yang pertama dilakukan dengan

menggunakan katalis L-prolin (atau (S)-prolin) pada

tahun 2000 oleh Cordova dan rekan. L-Prolin pada

reaksi ini bertindak sebagai organokatalis, yaitu

senyawa organik yang tidak mengandung logam yang

dalam jumlah sedikit (sub-stoikiometrik) dapat

mempercepat laju reaksi kimia.

2. METODE PERCOBAAN

Dimasukkan 10 mL sikloheksanon ke dalam labu

erlenmeyer yang kemudian ditambahkan 0,5 mL

formaldehid, 1 mL anilin, 40 mg L-prolin, dan 12 mL

etil asetat. Dipanaskan labu erlenmeyer dengan

Microwave Reactor MAS II SINEO pada suhu 60C

dan daya 500 W selama 20 menit. Didinginkan labu

hingga suhu kamar setelah reaksi selesai, kemudian

ditambahkan 0,5 mL larutan buffer fosfat pH 7,2.

Dilakukan ekstrasi menggunakan 6 mL air sebanyak 3

kali (3 x 6 mL air) di dalam tabung reaksi bertutup 15

mL menggunakan pipet. Digabungkan fasa organik

hasil ekstrasi dan dikeringkan dengan garam MgSO4

anhidrat yang dilanjutkan dengan penyaringan.

Diuapkan pelarut dari larutan fasa organik dengan

rotary evaporator. Ditimbang residu berwarna putih

kekuningan dan diukur titik lelehnya (titik leleh

sekitar 70-73C).

3. HASIL DAN PEMBAHASAN

Massa produk diperoleh : -

Titik leleh produk : -

Reaksi Mannich adalah reaksi senyawa organik

yang melibatkan formaldehid atau aldehid sederhana

lainnya dengan keton yang memiliki paling sedikit

satu hidrogen alfa untuk membentuk enol yang

bersifat nukleofil. Reaksi Mannich dilanjutkan dengan

mereaksikan enol dengan ammoniak atau amina

primer atau amina sekunder, dan dengan katalis asam.

Reaksi Mannich merupakan reaksi kondensasi karena

dalam prosesnya terdapat pelepasan molekul air.

Produk dari reaksi ini adalah amino-keton yang

merupakan hasil adisi satu molekul formaldehid dan

satu molekul amina terhadap keton[2]

. Katalis yang

digunakan dalam percobaan kali ini adalah

organokatalis asam amino L-Prolin[3,4]

. Campuran

senyawa ini dipanaskan dalam Microwave Reactor

pada suhu 60C dan daya 500 W selama 20 menit,

pemanasan ini dilakukan untuk menjalankan reaksi

karena Reaksi Mannich kali ini bersifat endoterm.

Reaksi ini membutuhkan energi untuk terjadi, energi

yang diberikan pada percobaan kali ini berasal dari

energi kalor, yaitu dari pemanasan dari Microwave

Reactor. Dengan adanya organokatalis (senyawa

organik yang dapat dijadikan katalis) L-Prolin, energi

yang diperlukan untuk terjadinya reaksi tidak sebesar

energi yang diperlukan tanpa katalis L-Prolin. Jumlah

dari katalis L-Prolin yang ditambahkan dalam reaksi

ini tidak terlalu berpengaruh pada jumlah produk

reaksinya karena meskipun hanya dengan sedikit

katalis (sub-stoikiometrik) yang ditambahkan, produk

yang didapatkan tetap akan sama banyak. Tetapi tentu

saja hal ini tidak berlaku jika perbandingan antara

campuran reaktan dengan L-Prolin terlalu ekstrem

(misalkan hanya 1 mg untuk campuran reaktan orde

kilogram). Kecepatan laju reaksi dari reaksi kimia

dengan organokatalis akan meningkat dengan adanya

senyawa organik yang mengandung atom karbon,

hidrogen, sulfur, dan unsur non-logam lainnya. Semua

organokatalis mampu membentuk ikatan kovalen

sementara. Organokatalis yang umum digunakan

seringkali adalah senyawa alam dan amina sekunder

untuk kiral katalisnya. Organokatalis merupakan

senyawa organik yang bukan berupa makromolekul,

keuntungan dari organokatalis yaitu tidak sensitif

terhadap kelembaban udara dan oksigen, mudah

didapatkan, harga yang tidak mahal, dan ramah

lingkungan (toksisitas rendah karena tidak ada logam

yang terlibat)[5]

. Senyawa Prolin sebagai organokatalis

memiliki tingkat transformasi enantioselektif yang

sangat tinggi, berbagai turunan dari senyawa Prolin

telah membuktikan kehebatan organokatalis ini

dengan penggunaannya mentransformasi senyawa

karbonil yang dipercaya terdapat iminium (ion imina)

terlibat di dalam reaksinya[6]

.

Gambar 2. Struktur L-Prolin

Setelah dikeluarkan dari Microwave Reactor dan

didinginkan, ditambahkan buffer fosfat pH 7,2 ke

dalam campuran dengan tujuan menjaga pH larutan

agar tetap netral (sekaligus menetralkan keasaman dari

katalis pada saat reaksi dalam Microwave Reactor)

sebelum dilakukannya ekstrasi.

Ekstrasi dilakukan dengan menggunakan pelarut

air, air sendiri merupakan pelarut yang bersifat sangat

polar. Produk dari percobaan Reaksi Mannich kali ini

memiliki kepolaran yang mirip dengan etil astetat,

maka dari itu ditambahkan etil asetat sebagai pelarut

agar -amino-karbonil (produk) akan berada pada fasa

organik. Etil asetat pun memiliki sifat volatil dan

memiliki titik didih yang tidak terlalu tinggi sehingga

akan mudah diuapkan dari campuran larutannya.

Ekstrasi dengan air dilakukan dengan tujuan menarik

senyawa-senyawa selain produk ke fasa air (senyawa-

senyawa yang memiliki sifat polar), sehingga hanya

produk yang tersisa dalam fasa organik (pelarut etil

asetat). Ekstrasi dilakukan dengan 3 x 6 mL air, tidak

dengan 1 x 18 mL air dikarenakan ekstrasi yang

dilakukan berkali-kali akan memiliki efisiensi ekstrasi

yang lebih tinggi dibandingkan dengan satu kali

ekstrasi karena jika dilakukan ekstrasi berkali-kali,

jumlah zat yang mengalami kontak dengan permukaan

(perbatasan) antara fasa organik dengan fasa air akan

lebih banyak, sehingga jumlah zat yang terpartisi pada

fasa yang lebih baik (fasa organik dalam percobaan

ini) dalam melarutkan akan lebih banyak. Fasa

organik yang diperoleh digabungkan lalu ditambahkan

dengan garam MgSO4 anhidrat, garam anhidrat ini

akan menyerap setiap molekul air yang mungkin ada

dalam fasa organik membentuk garam hidratnya

(MgSO4. xH2O). Air perlu dikeluarkan karena

molekul air tersebut mensolvasi senyawa-senyawa lain

(pengotor) yang mungkin ada dan zat pengotor

tersebut akan tersisihkan bersama air. Adanya pelarut

air juga akan lebih sulit diuapkan dibandingkan

dengan etil asetat, dan dapat membuat produk yang

didapat agak basah sehingga sulit untuk ditentukan

berat produk diperoleh yang sebenarnya.

Penguapan pelarut (etil asetat) dilakukan untuk

membentuk residu padatan yang diharapkan adalah

produk akhir dari Reaksi Mannich, yaitu -amino-

karbonil. Berikut mekanisme reaksi dari percobaan ini

Gambar 3. Mekanisme Reaksi Mannich(7)

Pasangan elektron bebas pada atom nitrogen pada

gugus amina pada senyawa anilin akan menyerang

karbon alfa dari formaldehid yang bermuatan parsial

positif karena elektronnya cenderung tertarik pada

atom O yang bersifat elektronegatif (terpolarisasi) dan

atom O pada gugus formaldehid akan bermuatan

terprotonasi menjadi hidroksi akibat adanya katalis

asam dan akan membentuk ion imina (dikenal juga

sebagai basa Schiff[8]

) dengan nama N-

metilenbenzenaminium. Hidrogen alfa (H-) pada

sikloheksanon akan diserang oleh pasangan elektron

bebas dari basa konjugat (dari katalis asam) untuk

kembali membentuk asam kembali. Akibat

deprotonasi pada sikloheksanon, karbon yang

langsung mengikat gugus keton akan membentuk

ikatan rangkap dengan karbon yang mengalami

deprotonasi, proses ini disebut tautomerisasi.

Sikloheksanon yang mengalami tautomerisasi

menjadi anion enolatnya akan membuat elektron dari

ikatan rangkap menyerang sisi Si dari ion imina dan

akan menghasilkan basa Mannich bermuatan netral,

yaitu -amino-karbonil dengan nama (S)-2-

((fenilamino)metil)sikloheksanon. Reaksi Mannich

merupakan suatu contoh adisi nukleofilik suatu amina

terhadap karbonil yang disusul oleh dehidrasi menjadi

basa Schiff. Basa Schiff merupakan turunan dari

anilin, yang adalah sebuah gugus fungsi elektrofil

yang mengandung ikatan rangkap antara atom karbon-

atom nitrogen dengan atom nitrogen yang terhubung

pada alkil atau aril (non-hidrogen), ikatan pada

nitrogen membuat basa Schiff menjadi imina yang

stabil. Basa Schiff ini akan bereaksi melalui reaksi

adisi elektrofilik dengan senyawa yang mengandung

proton bersifat asam (enol). Dalam Reaksi Mannich,

amina primer atau sekunder atau ammonia berfungsi

juga sebagai pengaktifasi formaldehid. Amina tersier

tidak dapat digunakan karena ketidakadaan atom

hidrogen yang terikat pada atom N yang digunakan

untuk membentuk intermediet basa Schiff.

Sintesis yang dilakukan kali ini adalah sintesis

enantioselektif (dikenal juga sebagai sintesis kiral atau

sintesis asimetrik). Sintesis ini didefinisikan oleh

IUPAC sebagai suatu reaksi kimia dimana satu atau

lebih unsur yang bersifat kiral terbentuk pada substrat

molekul yang akan menghasilkan produk stereoisomer

(enantiomer atau diastereomer) pada jumlah yang

tidak sama. Atau lebih mudah dipahami sebagai

sintesis suatu senyawa oleh metoda yang lebih

cenderung pada salah satu produk enantiomer atau

produk diastereomer saja. Sintesis enantioselektif

dapat dicapai jika organokatalis yang digunakan

bersifat kiral.

Sebuah nukleofil dalam adisi nukleofilik dapat

berikatan dengan karbon pada gugus karbonil melalui

dua sisi yang berbeda. Dua sisi yang berbeda itu

adalah sisi Re dan sisi Si, sisi Re dapat dianggap sisi

luar (bagian depan) dari kertas, sedangkan sisi Si

dapat dianggap sisi dalam (bagian belakang) dari

kertas. Produk yang dihasilkan akan memiliki notasi R

atau S sesuai aturan prioritas Cahn-Ingold-Prelog

(CIP) dan bergantung jumlah atom kiral pada senyawa

tersebut[9]

. L-prolin akan mengkatalis penyerangan

pada sisi Si kepada imina oleh intermediet aldehid

enamin dan menghasilkan L-asam amino[10]

. Produk

dari sintesis enantioselektif ini dapat berubah sesuai

dengan modifikasi dari katalis asam amino yang

digunakan.

Pada percobaan ini, tujuan dari percobaan yang

dikehendaki tidak dicapai karena tidak diperolehnya

rendemen maupun titik leleh dikarenakan hasil

ekstrasi yang dilakukan setelah dipanaskan dengan

microwave reactor sangat sedikit, sedangkan

pelarutnya perlu diuapkan sehingga semakin sedikit.

Padatan yang diperoleh jumlahnya (berat) tidak

terdeteksi oleh alat timbang dan juga terlalu sedikit

untuk dilakukan pengujian titik leleh terhadap produk.

Beberapa faktor penyebab hal ini adalah ketidak

sesuaian pengaturan suhu dan waktu pada Microwave

Reactor, diduga pemanasan yang dilakukan untuk

melakukan reaksi terlalu lama. Selain itu ekstrasi yang

dilakukan juga tidak sempurna serta kesalahan acak

seperti kesalahan baca tanda batas alat ukur, proses

penuangan yang tidak sempurna, dan temperatur-

tekanan ruangan yang tidak konstan dan tidak ideal

selama praktikum juga mempengaruhi jumlah

perolehan produk.

Aplikasi dari reaksi Mannich ini adalah sintesis

senyawa natural seperti peptida, nukleotida,

antibiotik, dan alkaloid yang dapat digunakan sebagai

senyawa medis[11]

. Reaksi ini merupakan tahapan

kunci dalam sintesis berbagai produk yang berkaitan

dengan farmasi dan produk natural, reaksi ini sangat

berperan dalam perkembangan kimia medis. Basa

Mannich dan turunannya juga memiliki banyak

kegunaan, diantaranya adalah perlindungan in-plant

pada cat dan polimer, sebagai sitostatis pada terapi

kanker, pembuatan obat analgesik, antiparkinson,

neuroleptik, anastetik, antihipertensi, dan banyak

lagi[12]

.

4. KESIMPULAN

Dalam percobaan ini, tujuan yang diharapkan tidak

tercapai, sehingga produk yang diperoleh tidak

teruji titik lelehnya.

UCAPAN TERIMAKASIH

Dalam menyelesaikan laporan ini, penulis

banyak mendapat bantuan, doa, serta dukungan

dari berbagai pihak. Sebagai bentuk rasa syukur

kepada Tuhan YME, penulis ingin menyampaikan

terima kasih dan penghargaan kepada: Dr. Deana

Wahyuningrum selaku dosen pembimbing

praktikum organik atas arahan dan bimbingan yang

beliau ajarkan pada penulis; Dr.rer.nat. Didin

Mujahidin selaku dosen pengajar kimia organik atas

segala ilmu yang beliau ajarkan pada penulis;

Kedua orang tua tercinta, atas segala doa, cinta,

kasih sayang, motivasi terbaik yang selalu

menyertai dalam kondisi apapun dan dimanapun

berada; Asisten praktikum atas perhatian dan ilmu

yang telah diberikan selama praktikum pada

penulis; Rekan praktikum kelompok 3 sekaligus

teman yang inspiratif untuk kebersamaan, inspirasi,

dan motivasi selama menimba ilmu di ITB; Pihak-

pihak lain yang ikut membantu namun tidak bisa

disebutkan satu per satu oleh penulis, baik yang ikut

terlibat secara langsung maupun tidak langsung

dalam penulisan laporan ini.

DAFTAR PUSTAKA

[1]http://www.adichemistry.com/organic/namedreac

tions/mannich/mannich-reaction-1.html

[2]http://www.chemtube3d.com/Enolates%20with%

20aldehydes%20and%20ketones%20(Aldol%

20 Reaction)%20-

%20Mannich%20reaction.html

[3]http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summ

ary.cgi?cid=145742

[4]http://www2.chemistry.msu.edu/courses/cem958/

FS04_SS05%5CSanyal.pdf

[5]List, B. (2007). Introduction: Organocatalysis.

Journal of the American Chemical Society 107

(12): p.5413-5415

[6]http://www.organic-

chemistry.org/topics/organocatalysis.shtm

[7]http://www.organic-

chemistry.org/namedreactions/mannich-

reaction.shtm

[8]http://chemwiki.ucdavis.edu/Organic_Chemistry/

Organic_Chemistry_With_a_Biological_Emp

hasis/Chapter_11%3A_Nucleophilic_carbonyl

_addition_reactions/Section_11.6%3A_Imine

_(Schiff_base)_formation

[9]http://classes.yale.edu/chem220/STUDYAIDS/is

omers/ReSiFolder/ReSi.html

[10]Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz,

W.; Barbas, C. F., III (2002). A Highly

Enantioselective Route to Either

Enantiomer of Both - and -Amino

Acid Derivatives. Journal of the American

Chemical Society 124 (9): p.18661867.

[11]http://www.biologie.uni-hamburg.de/b-

online/library/newton/Chy251_253/Lectures/

Mannich/MannichReactions.html

[12]Arend, M.; Westermann, B.; Risch, N. (1998).

Modern Variants of the Mannich Reaction.

International Chemical Journal 37: p.1044-

1070.