L’imagerie biomédicale du laboratoire au marché mondial · 2016-06-06 · R. Lecomte −...

R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016

L’imagerie biomédicale du laboratoire au marché mondial

Roger Lecomte, Ph.D. Chef scientifique, CIMS

Directeur, Axe d’imagerie médicale du CRCHUS Directeur, Centre d’excellence en imagerie moléculaire de l’UdeS

Ex-fondateur & Directeur scientifique, AMI inc.

Département de médecine nucléaire et radiobiologie

Atelier de maillage industriel du CRM − Imagerie médicale

8 février 2016


• Développement de la technologie − Idée originale − R&D, réalisations

• Historique de la compagnie − Démarrage − Lancement du produit, commercialisation − Émergence, croissance, consolidation, revers…

• Derrière la scène… − Démarrer une entreprise − Partenariats stratégiques − Bilan

Plan de la présentation


Tomographie d’Émission par Positrons

Patient dans un scanner Image TEP

• Imagerie dynamique de processus in vivo

• Concentration du traceur vs Temps → PK/PD

Temps

Conc

entr

atio

n du

tra

ceur

Cerveau

Tumeur

Périphérie de la tumeur

Price. PET as a potential tool for imaging molecular mechanisms of oncology in man. Trends Mol Med 7:442–446, 2001

11C 13N 15O 18F 64Cu 89Zr


Positionnement de la technologie

Anatomie Physiologie Métabolisme Moléculaire

TEP utilise des radioisotopes de courte demi-vie produits par cyclotron ⇒ Approvisionnement crucial

Principal champ d’application clinique en diagnostic du cancer Outil de recherche biomédical unique, translationnel


La course à la haute résolution 1977: Positome II-IIIp: 64-128 détecteurs BGO → ~1.5 cm FWHM

1978: PETT III / Ortec ECAT II (1er scanner TEP commercial) 96 détecteurs NaI(Tl) → 9.5 mm FWHM

1981: Donner-280: 280 détecteurs NaI(Tl) → BGO 8 mm NaI(Tl) / 9.5 mm BGO → ~8 mm FWHM

1986: Donner-600: 600 détecteurs BGO 3 mm BGO → 2.6 mm FWHM Un seul anneau de détecteurs Nb élevé de canaux

3 mm

10 mm

14 mmØ PMT

Derenzo et al, IEEE Trans Nucl Sci 34:321-5, 1987

? Détecteurs semiconducteurs

? Photodétecteurs à l’état solide

Codage de cristaux


Idée originale • 1981-82: Utiliser des photodiodes à avalanche comme

photodétecteurs dans les détecteurs à scintillation − GA Petrillo, RJ McIntyre, R Lecomte, G Lamoureux, D Schmitt. Scintillation

detection with large-area reach-through avalanche photodiodes. IEEE Trans Nucl Sci 31(1):417-423, Feb. 1984

− R Lecomte, D Schmitt, RJ McIntyre, A Lightstone. Performance characteristics of BGO-silicon avalanche photodiode detectors for PET. IEEE Trans Nucl Sci. 32(1):482-486, Feb. 1985

Avalanche Photodiode

M~102

M~106

M=1/Cf~1 V/pC

Cf

( ) ( )τ/tCR/t eeItI ff −− −= 0

( ) τ/teItI −= 0

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/52/Photomultipliertube.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/52/Photomultipliertube.svg


Idée originale ? − CY Fan. Detection of scintillation photons with photodiodes. Rev Sci Instrum

35(2):158-163, Feb 1964

− JE Bateman. Some new scintillator-photodiode detectors for high energy charged particles. Nucl Instrum Meth 67(1):93-102, Jan 1969

− G Entine, G Reiff, M Squillante, HB Serreze, S Lis, G Huth. Scintillation detectors using large area silicon avalanche photodiodes. IEEE Trans Nucl Sci 30(1):431-435, Feb 1983 (NSS 1982)

Même idée de base TEP citée comme application potentielle

Structure de photodiode différente Pas de données sur performance

temporelle en coïncidence

⇒ Pas perçu comme un obstacle pour poursuivre les développements

⇒ Pas jugé pertinent, ni utile, d’obtenir une protection de la PI à ce moment


Développement de la technologie • 1986: Module de détection à base d’APD

AW Lightstone, RJ McIntyre, R Lecomte, D Schmitt. A BGO-APD module designed for use in high resolution PET. IEEE TNS 33:456-459, 1986

• 1987: Préamplificateur dédié pour APD D Schmitt, R Lecomte, M Lapointe, C Martel, C Carrier, B Karuta, F Duval. Ultra-low noise charge sensitive preamplifier for scintillation detection with APDs in PET applications. IEEE TNS 34(1):91-96, 1987

• 1989: Brevet sur mesure de position (DOI) R Lecomte. Scintillation detector for tomographs. US PTO 4,843,245, enregistré le 4 juin 1986, délivré le 27 juin 1989

Produit commercial Électronique analogue std Brevet relié, non-bloquant

∼ Annonce du module APD passe quasi-inaperçue…

Introduction du détecteur “bloc” (Casey & Nutt, 1986)

Personne ne peut reproduire nos mesures temporelles


Validation de la technologie • 1989: Prototype de simulation TEP

− R. Lecomte, J. Cadorette, A. Jouan, M. Héon, D. Rouleau, G. Gauthier, High resolution positron emission tomography with a prototype camera based on solid state scintillation detectors. IEEE Trans Nucl Sci 37(2):805-811, 1990

• 1993: 1e image TEP in vivo − CJ Marriott, JE Cadorette, R Lecomte, V Scasnar, J Rousseau, JE

van Lier. High-resolution PET imaging and quantitation of pharmaceutical biodistributions in a small animal using avalanche photodiode detectors. J Nucl Med 35:1390-1396, 1994

Tumor

Liver

150 g rat [64Cu]CuPcS4

438 µCi


Validation de la technologie • 1989: Prototype de simulation TEP

− R. Lecomte, J. Cadorette, A. Jouan, M. Héon, D. Rouleau, G. Gauthier, High resolution positron emission tomography with a prototype camera based on solid state scintillation detectors. IEEE Trans Nucl Sci 37(2):805-811, 1990

• 1993: 1e image TEP in vivo − CJ Marriott, JE Cadorette, R Lecomte, V Scasnar, J Rousseau, JE

van Lier. High-resolution PET imaging and quantitation of pharmaceutical biodistributions in a small animal using avalanche photodiode detectors. J Nucl Med 35:1390-1396, 1994

Tumor

Liver


438 µCi

Preuve de principe réalisée

Technologie remarquée !

Aucun intérêt des principaux fabricants d’équipements médicaux

Technologie jugée trop risquée, trop dispendieuse

⇒ Options: • Faire autre chose… • Construire un scanner

complet $$$ Pour cerveau humain ? $$ Anneau partiel ? $ Pour petits animaux… √


Sherbrooke Animal PET Scanner (1995)

Detector BGO 3 × 5 × 20 mm3

Resolution 1.75 mm (intrinsic) 2.1 × 2.1 × 3.1 mm3 or 14 µl Efficiency 200 cps/µCi ( 0.51% ) Sensitivity 2 kcps/µCi/ml/cm Peak NEC 61 kcps (11 cm∅)

Lecomte et al, IEEE TNS 43 (1996) 1952-7 BGO scintillators

Avalanche photodiodes

Individual readout Parallel electronic channels Mostly analog processing


Whole-Body PET Scan 18F- + 18FDG, 250 g rat

PET Imaging in Oncology EMT-6 mammary tumors treated by PhotoDynamic Therapy (PDT)

BALB/c mouse (20 g) 400 µCi 18FDG 60 sec

Cardiac PET Imaging Normal rat (270 g) 3.8 mCi 18FDG 60 min ECG-gated acquisition

Treated Non-

Treated

2001: 2nd Most Active Preclinical PET Center


Valorisation de la technologie • 1996-2001:

− ~20 publications − ~30 conférences invitées − ~50 communications − 4 brevets (plus ou moins reliés)

Technologie validée

Avantages démontrés

Plusieurs améliorations réalisées

⇒ Options: • Continuer les développements en labo ? • Lancer un projet commercial ? Toujours l’occasion d’avoir le 1er

scanner à base d’APD sur le marché

Rehaussement majeur nécessaire

Réduction des coûts obligatoire

Imagerie TEP préclinique en émergence

• microPET (CTI/Siemens) • HIDAC (Oxford) • Mosaic (Philips) • eXplore Vista (Suinsa/GE) • ClearPET (Raytest) • FLEX (Gamma Medica)

Tous les principaux manufacturiers déjà engagés

Technologie trop chère

Prototype ne peut être commercialisé tel quel

⇒ AMI inc. (2002) ⇒ Project LabPET (2002)


Quad APD, 8-pixel, Phoswish detector module

APD

Prototype pré-commercial

Detector: LYSO/LGSO phoswich 2 × 2 × 12-14 mm3 pixels Reach-through UV-enhanced APD Individual readout & fully parallel electronics

• Integrated 16 ch CMOS front-end • Real-time digital signal processing

11 mm

LYSO LGSO

14 mm

2 mm

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15 20 25 30 35

Samples ( Fs = 45 MHz )

Ampli

tude

TDFC = amp x 0.20

(x1 y1)P1

P2 (x2 y2)

thxBaseline estimationBaseline estimation

Maximum amplitude measurement

Tdetection = 100

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15 20 25 30 35

Samples ( Fs = 45 MHz )

Ampli

tude

TDFC = amp x 0.20

(x1 y1)P1 (x1 y1)P1

P2 (x2 y2)P2 (x2 y2)

thxBaseline estimationBaseline estimation

Maximum amplitude measurement

Tdetection = 100

Digital APD-based PET Scanner

JF Pratte et al. Design & performance of 0.18-µm CMOS charge preamplifiers for APD-based PET scanners. IEEE TNS 51:1979-1985, 2004

R Fontaine et al. Architecture of a dual-modality, high-resolution, fully digital PET/CT scanner for small animal imaging. IEEE TNS 52: 691-696, 2005

• 40 MHz sampling

• Digital processing


Ultra-Micro Hot Spot 33 MBq 18FDG, 1 h

LV

RV

Coronal Sagittal Transaxial

LabPET (2005)

20 g mouse 28 MBq 18F-

60 min

Detector LYSO/LGSO 2 × 2 × 12-14 mm3

Resolution 1.22 mm (intrinsic) 1.35 mm isotropic or 2.4 µl Efficiency* 200 cps/µCi ( 2.5% ) Peak NEC* 252 kcps (mouse phantom)

* LabPET8: 7.5 cm axial FOV

20 g mouse, 24 MBq 18FDG, 30 min acquisition @ 30 min post-injection

1st commercial APD-based PET scanner

Lecomte et al, IEEE MIC 2004 2006

SNM 2006 Fontaine et al,

IEEE MIC 2004 2005 2006 Bergeron et al,

IEEE MIC 2007 2008 2009 SNM 2008

IEEE TNS 2009

200 g rat brain 77 MBq FDG


Objet f(x,y)

Reconstruction de l’image

Transformée inverse de Radon?

Sinogramme p(u ,θ )

(données mesurées)

Projections

Ang

les d

e pr

ojec

tion

?

Acquisition des projections

(Transformée de Radon)

Image f (x,y) ^

PROBLÈME INVERSE DE LA TOMOGRAPHIE (Reconstruction tomographique)


PROBLÈME INVERSE DE LA TOMOGRAPHIE

1) Méthodes analytiques: Rétroprojection filtrée

( )[ ]νθ

×ℑ∑ ℑ= − pf 1

2) Méthodes itératives: Algorithme EM (Maximisation de la vraisemblance)

ntnn

fRp

Rff

×=+1R : Opérateur de projection Rt : Opérateur de rétroprojection

3) Méthodes matricielles: Pseudo-inversion SVD

ℑ : Transformée de Fourier ℑ -1 : Transformée inverse de Fourier

bPfPfb +=⇒=

P : Matrice système {N×M} P+ : Matrice SVD inverse tronquée

(Reconstruction tomographique)


Fonction de réponse des détecteurs en TEP

d/2

Schmitt et al, “Fast point spread function computation from aperture functions in high-resolution PET”, Trans. Med. Imag. 7:2-12,1988

Fonction de réponse géométrique exacte calculée analytiquement considérant la probabilité de détection dans les détecteurs

Fonction de réponse physique calculée par simulation Monte Carlo

≈ Approximation par gaussiennes (“iso-Gaussian kernels”)


Matrice Système Géométrique

Pixel j

paire de détecteurs i

Projection géométrique Aij ≈ volume d’intersection entre voxel j et tube i


Resolution 1.2 mm / 1.8 µl Reconstruction 3D + Physics modeling1

Scanner Triumph™/LabPET™ (2009)

M Bergeron et al, Phys Med Biol 59:661-678, 2014

Rat 185 g, 31 MBq Na18F (Bone tracer), 60 min acq @ 68 min p.i. 1 Selivanov et al, “Detector response models for statistical iterative image

reconstruction in high resolution PET”, IEEE TNS 47(3):1168-75, 2000


4×8 crystal arrays

4×8 APD arrays Ceramic carrier

Daugther board

64-channel ASIC

Std connector

Modular design ASIC

Crystal arrays

128-ch module

4.7

mm

Développement LabPETII

Historique de la compagnie • 2002: Compagnie émergente (« spin-off ») de l’UdeS:

– R. Lecomte, Ph.D. Physique nucléaire, professeur en médecine nucléaire et radiobiologie, 20 ans expérience en imagerie nucléaire

– D. Lapointe, M.Sc. Biologie, 3 ans d’expérience en vente et marketing de produits médicaux

– J. Cadorette, M.Sc. Physique, 12 ans d’expérience en instrumentation et imagerie biomédicale

• 2004: Convention de licence exclusive avec UdeS pour la commercialisation de la « technologie »

• Mai 2004: Première vente (sur papier)

• Décembre 2004: Financement initial (1 M$) Emplois/Ventes

• Mars 2005: Lancement du produit (4 / 1)

• Mars 2006: Livraison de la 1e caméra (6 / 2)

• Janvier 2007: Fusion des activités avec Gamma Medica (8 / 4)

• Mars 2008: Lancement 1e caméra tri-modalité (13 / 6)

• Juin 2008: Entente exclusive de distribution avec GE Healthcare

• Novembre 2011: GE se retire du marché préclinique (~1/3 marché)

• Août 2012: Protection contre créanciers (Chapter 11)

• Mai 2013: Lancement de TriFoil Imaging


En rétrospective…

Tumor

Liver


438 µCi • 12 ans de l’idée à la 1e image


• 14 ans pour prototype


• 12 ans de l’idée à la 1e image





• 24 ans pour produit commercial (3 ans après décision de commercialiser)






• ~3 ans pour atteindre le marché mondial


Derrière la scène?





• ~3 ans pour atteindre le marché mondial

⇒ 2.5 ans pour trouver financement

⇒ Majorité du développement réalisé dans un contexte académique


• Identifier co-fondateurs, partenaires & collaborateurs

• Plan d’affaires (e.g. Kawasaki Business Plan Template)

• Gestion de la PI → Bien identifier la PI pertinente → Brevets vs Secrets industriels vs « Know-how »

• Licence d’exploitation de la PI → Conflit d’intérêt → Licence exclusive, limitée → Redevances & frais de maintenance des brevets → Négocier une entente gagnante

• Embauche de personnel qualifié

Démarrer une entreprise


Financement ? ⇒ Fonds de recherche académiques (régulier, INNOV, etc.) ⇒ Fonds de démarrage d’entreprises (subventions) ⇒ Investissement de partenaires ⇒ Fonds privés (?) ⇒ Capital de risque (??)

Intérêts divergents:

Vos objectifs: • Compléter la R&D • Protéger la PI • Assembler une équipe compétente • Mettre au point les applications • Développer le meilleur produit • Améliorer le produit • Assurer la pérennité de la cie

Objectifs des investisseurs: • Former le CA • Trouver un président • Structurer une équipe de gestion • Augmenter la valeur

− Portefeuille de PI − Annonces publiques

• Scénario de sortie = Vendre la cie


Considérations de marketing

• Appareillage d’imagerie préclinique est un marché mondial

• La compétition des compagnies établies est féroce → “Package deal” pour des installations clinique & préclinique

• Marketing draine d’énormes ressources financières

• Partenariats stratégiques vitaux: fournisseurs, marketing…

• Fusion avec Gamma Medica en 2007

Réseau de distribution déjà établi aux ÉU et Europe Complémentarité des lignes de produits

• Partenariat avec GE Healthcare

Réseau de distribution mondial Marché de niche incompatible avec marché clinique

Bilan

Positif: • Synergie: Compagnie ⇔ Laboratoire universitaire • Objectifs de recherche mieux ciblés & plus concrets • Financement facilité • Motivation & débouchés pour les étudiants • Valorisation locale des résultats de recherche • Contribution à la création d’emplois et à l’économie • Visibilité et reconnaissance… si réussite!

Négatif: • Double emploi: 2 × 12h/j ??? • Faire des choix difficiles • Pas en contrôle de la situation (CA, président…) • Aspect « marché » prime sur tout le reste


Conclusion

La R&D universitaire est gratifiante, parfois excitante

Une entreprise commerciale est toujours excitante, quelquefois gratifiante, mais souvent frustrante

La R&D universitaire + commerciale peut être à la fois gratifiante et excitante

Enjoy . . . !


Remerciements

Spécialement à tous ceux qui ont contribué à faire un succès de cette aventure : Co-fondateurs: Jules Cadorette and David Lapointe Collaborateur: Prof. Réjean Fontaine Étudiants & professionnels de recherche Bureau de transfert technologique de l’UdeS (Socpra) Brookhaven National Laboratory, Instrumentation Division Partenaires commerciaux:

PerkinElmer Optoelectronics / Excelitas Technologies (Dr H. Dautet) Marubeni & Hitachi Chemical, Agile Technologies Canadian Microelectronics Corporation

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