Laboratorio en las enfermedades reumáticas.

Dr Francisco Brenes Silesky

Fisiopatología de las enfermedades auto inmunes

Susceptibilidad Genética.

Factor ambiental.

Antígenos

Alteración en el funcionamiento de sistema inmunológico.

Auto inmunidadPropagación

Auto antígenos

Lesión Tisular.

Sistémicaórgano especificaAnticuerpos.

Complemento.Inflamación

Citoquinas

Definir primero el elemento clínico

Grandes síndromes Reumatológicos

Escenario clínico 1.Femenina de 45 años. Previamente sana. Cuadro de dolor poliarticular en manos bilateral con aumento de volumen a nivel de muñecas y II y II IFP y metacarpo falángicas. Hay rigidez matinal de una hora

Paciente de 76 años hipertensa, Dislipidémica con obesidad grado I. Cursa con dolor de rodillas que se exacerba con la marcha. Tiene nodulaciones de Heberden y Bouchard no dolorosas. Hay inestabilidad ligamentaria en ambas rodillas con valgo muy marcado bilateral.

Paciente femenina de 70 años hipertensa y diabética con dolor de aparición súbita a nivel de ambos hombros. Refiere además dolor a nivel de caderas con rigidez matinal marcada. Se documenta ademas aumento de volumen en ambas muñecas

X

-

-

X

-

X

PCR VES

Demostrar el elemento inflamatorio

Inflamación: concepto

bioquímico histológico clínico

Infiltrado inflamatorio

Cambios moleculares

Calor Rubortumor

Fenómeno Inespecífico

Reactantes de fase aguda

Estimulo inespecífico

IL-6IL-1FNT

Múltiples proteínas con efectos inmunológicos innatos y antioxidantes

Proteína c reactiva

ADN

fosfolípidos

PCR

2-3 d

18h

Elevación menor a 1mg/dl

Ejercicio, resfriado, embarazo, gingivitis EVC, convulsión, angina

1-10 mg/dl

IAM, Neoplasia, pancreatitis, Infección de mucosas, enfermedad reumática

Más de 10 mg/dl

Infección, traumatismo, vasculitis

Velocidad de sedimentación

AnemiaPolicitemia

Reactantes de fase aguda: FibrinógenoInmunoglobulinas (MM)

Velocidad de agregación de los eritrocitos

Aplicación clínica de los reactantes

Enfermedad Diagnóstico Pronóstico Actividad coomorbilidad

Artritis reumatoideA

poco ImportanteProgresión RX

ImportanteMas correlación con PCR

Capacidad funcional y osteoporosisRiesgo CV

LUPUs pobre no VES en artritis Elevaciones mayores de 14 mg/dl infección

PMRC

Bueno20% lo tiene normal

no si no

Escenario clínico 2

Paciente 56 años, odontóloga. Hipertensa. Había sido vista por nodulaciones de Heberden y Bouchard en ambas manos que nunca se asociaron a dolor. En los últimos 3 meses refiere dolor en ambas manos y muñecas con rigidez matinal y ha notado aumento de volumen en muñecas y articulaciones MCF bilaterales. Refiere rigidez matinal de más de una hora. Cuadro alivia parcialmente con AINES. Tiene una VES 25 mm y PCR 8 mg /l . FR negativo. Hemograma HB11 mg /dl. Se le descarta artritis reumatoide y se le inicia tratamiento con sulfato de glucosamina e ibuprofeno

La presencia o no de un fenómeno inmunológico

Factor reumático

Aglutinar Hematíes de carnero con suero de conejo sensibilizado con anticuerpos anti carnero

Látex con Ig G purificada

Nefelometría

ELISA

Fracción FC de IGG

Prevalencia

2 años

70-90% si se usan los criterios ACR como diagnóstico

Enfermedad temprana

Negatividad no excluye

10-30% van a ser siempre seronegativos

Falsos positivos:Síndrome SecoCirrosis biliar.InfecciónNeoplasiaPatología pulmonar

1-8% de las personas sanas lo tiene positivo sin asociar enfermedad.

Journal of Autoimmunity 48-49 (2014) 26e30

Interpretación del FR si se tiene AR

Si el entorno clínico no es concluyente la sensibilidad del FR es baja. 20-36%

Enfermedad poliarticular o alteración radiográfica su sensibilidad es de un 90%

Poco poder para el diagnósticoPositivo sin artritis es siempre falso positivo

Progresión radiológica

Enfermedad con manifestaciones sistémicas

NódulosVasculitisRiesgo cardiovascular

Journal of Autoimmunity 48-49 (2014) 26e30

Subtipos, manifestaciones sistémicas y respuesta a tratamiento

Rheumatol Int (2013) 33:1455–1460

Predictor de respuesta a anti TNF

Joint Bone Spine 81 (2014) 41–50

Escenario clínico 2

Paciente 56 años, odontóloga. Hipertensa. Había sido vista por nodulaciones de Heberden y Bouchard en ambas manos que nunca se asociaron a dolor. En los últimos 3 meses refiere dolor en ambas manos y muñecas con rigidez matinal y ha notado aumento de volumen en muñecas y articulaciones MCF bilaterales. Refiere rigidez matinal de más de una hora. Cuadro alivia parcialmente con AINES. Tiene una VES 25 mm y PCR 8 mg /l . FR negativo. Hemograma HB11 mg /dl. Se le descarta artritis reumatoide y se le inicia tratamiento con sulfato de glucosamina e ibuprofeno

Anti ccp

International Journal of Rheumatic Diseases 2013; 16: 379–386

Fibroblastos SinoviocitosCélulas B y T

Macrófago

ObesidadApoptosisCigarroCafeína

FilagrinaFibrina y fibrinógenoFibronectinaVimectinas

Anti CCP2

ELISA donde el Ag es un péptido sintético

98% de especificidad

HLA DRB1

Utilidad de ccp

Valor diagnóstico Valor pronóstico

Artritis indiferenciada con ccp positivos progresan a AR y solo el 25% si es ccp negativoAnti ccp tipo SA se relaciona a mayor progresión radiológica

International Journal of Rheumatic Diseases 2013; 16: 379–386

Índice de progresión de la enfermedad

Rheumatol Int (2012) 32:3799–3805

Valor predictivo CCP2

Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R16

Rheumatol Int (2013) 33:1027–1030

Pruebas de detección de anti CCP

Scand J Rheumatol 2013;42:108–114

Diagnosis of Autoimmunity (2013) 56:439–443

Escenario clínico 2

Paciente 56 años, odontóloga

En los últimos 3 meses refiere dolor en ambas manos y muñecas con rigidez matinal y ha notado aumento de volumen en muñecas y articulaciones MCF bilaterales. PCR 8 mg /l . FR negativo.CCP 165

Arthritis & Rheumatism. Vol: 65 Nro: 7 Págs: 1719 - 24 Fecha: 01/07/2013Clinical Rheumatology. Vol: 32 Nro: 7 Págs: 1065 - 70 Fecha: 01/07/2013European Journal of Endocrinology. Vol: 169 Nro: 2 Págs: 203 - 209 Fecha: 01/08/2013Joint Bone Spine. Vol: 80 Nro: 4 Págs: 399 - 401 Fecha: 01/07/2013   

Valoración combinada

Progresión

Arthritis & Rheumatism. Vol: 65 Nro: 7 Págs: 1719 - 24 Fecha: 01/07/2013Clinical Rheumatology. Vol: 32 Nro: 7 Págs: 1065 - 70 Fecha: 01/07/2013European Journal of Endocrinology. Vol: 169 Nro: 2 Págs: 203 - 209 Fecha: 01/08/2013Joint Bone Spine. Vol: 80 Nro: 4 Págs: 399 - 401 Fecha: 01/07/2013   

Correlación FR y CCP

Clinical and Experimental Rheumatology 2014; 32: 11-21.

Anticuerpos antinucleares

Anticuerpos Antinucleares

Escenario clínico:Mujer de 23 años con historia de 3 meses de evolución de artralgias fatiga y ataque al estado general. Cuando iniciaron los síntomas fue valorada en el servicio de emergencias por dolor torácico con patrón pleurítico. El examen físico actual muestra adenopatías en cuello y moderado edema en IFP de ambas manos

Escenario clínico:

Dolor torácico con patrón pleurítico. 36%Adenopatías en cuello 12%Moderado edema en IFP de ambas manos 84%

Revisión por sistemas

RaynaudDermopatía

Síndrome secoTrombosis

Depresión, fatiga fiebre, perdida de peso

Examen físico

Alopecia, rash, edema,

laboratorio

AnemiaLeucopenia

TrombocitopeniaProteinuriaVES y PCR

Escenario clínico

Anemia normo normoLinfopenia VES 105PCR 3,5 mg/lFunción renal hepática.ANA 1: 2540ENAS normales

Anticuerpos

Control Negativo

1. Portaobjeto con sustrato 2. incubación con los sueros problema control

3. Lavado 2. incubación con anti IgG marcadas

NUCLESOSOMA

Anti DNAAnti histonasComplejo histona DNA

No histonas asociadas al DNA

Anti KuScl70anticentrómero

No histonas asociadas al ARN

Anti –Sm, antiU1 RNP, ssa/ssb, anti Jo

Anticuerpos antinucleares

Periféricocitoplasma

Homogéneo

Nucleolar

Anti ENAS Moteado fino

anticentrómero

Interpretación de los ANA

La probabilidad de tener Les con títulos altos es alta

32% de personas con ANAS positivos no tiene LES si el título es menor de 1:40

5% de personas con ANAS positivos no tiene LES si el título es mayor de 1:160

97% LES87% esclerodermia

74% Sjogrem14% AR

Valor predictivo es de 11%

Lupus 2014 23: 293 originally published online 6 December 2013Asian Pac J Allergy Immunol 2013;31:292-8

BMJ 2013;347:f5060 doi: 10.1136/bmj.f5060 (Published 21 August 2013)

Sensibilidad y especificidad

Asian Pac J Allergy Immunol 2013;31:292-8 DOI10.12932/AP0272.31.4.2013

Relación con recurrencias

Lupus 2014 23: 293 originally published online 6 December 2013Journal of Autoimmunity 44 (2013) 34e39

International Journal of Rheumatic Diseases 2012; 15: 433–444

Lupus (2012) 21, 1492–1496

Criterios de clasificación. LES

Algoritmo Diagnóstico

Sospecha clínica

IFI sobre Hep-2IFI sobre Hep-2

Negativo o menos de 1:80

LES poco probable

Núcleo positivoMayor de 1:80

homogéneohomogéneo MoteadoMoteado

A-dsDNA ENAS Ribosonal

Citoplasma positivoMayor de 1:80

DifusoDifuso

LES probable

Rheumatol Int (2012) 32:1225–1229

Algoritmo y aproximación diagnóstica

Síndrome antifosfolípido.Definición

Fenómeno Inmunológico

Trombosis

Anticuerpos No inflamatoria

ArterialVenosa

Síndrome antifosfolípido.Epidemiología.

Sanos:2 a 4% AAF+

LES: 40 a 50%1/21/2 TROMBOSIS

Mujeres Ancianos

Síndrome Antifosfolípido.Fisiopatología.

B2 Glicoproteína FLF. Tisular Monocítico

Agregación PLaquetariaTrombosisTrombosis

TrombocitopeniaTrombocitopenia

Prot C y S

Lesión del Endotelio

Endotelina

Peroxidación Lipídica Ateroesclerosis

MonocitoAnticuerpos

Síndrome antifosfolípido.Manifestaciones Clínicas

Fenómeno Inmunológico

Trombocitopenia

Anticuerpos

Anemia Hemolítica

Leucopenia

Hematológicas

CID

Púrpura Trombocitopénica

Otros Anticuerpos

Trombosis arterial o venosa.

Morbilidad en el embarazo-1 o más perdidas fetales semana 10-Eclamsia, preclamsia o insuficiencia placentaria-Abortos espontaneaos 3 o más antes de la semana 10

Anticuerpos anticardiolipina Ig G e IG M en títulos altos más de 40 GPL o arriba del percentil 99

Anticuoagulante lúpico en dos o más ocasiones separados por 12 semanas

Anti b2-gluiocproteina Ig G o IgM arriba del percentil 99

Am. J. Hematol. 87:S75–S81, 2012.

Otros anticuerpos

Diagnosis of Autoimmunity (2013) 56:420–424

Clinical and Experimental Rheumatology. Vol: 31 Nro: 4 Suppl 78 Págs: S93 - 7 Fecha: 01/07/2013Clinica Chimica Acta. Vol: 424 Nro: Págs: 267 - 73 Fecha: 23/09/2013Journal of Autoimmunity. Vol: 42 Nro: Págs: 29 - 38 Fecha: 01/05/2013American Journal of Kidney Diseases. Vol: 62 Nro: 6 Págs: 1176 - 87 Fecha: 01/12/2013

Curr Opin Rheumatol 2014, 26:24–30

Am J Kidney Dis. 2013;62(6):1176-1187

Anticuerpos patógenos

Clinical and Experimental Rheumatology. Vol: 31 Nro: 4 Suppl 78 Págs: S93 - 7 Fecha: 01/07/2013Clinica Chimica Acta. Vol: 424 Nro: Págs: 267 - 73 Fecha: 23/09/2013Journal of Autoimmunity. Vol: 42 Nro: Págs: 29 - 38 Fecha: 01/05/2013American Journal of Kidney Diseases. Vol: 62 Nro: 6 Págs: 1176 - 87 Fecha: 01/12/2013

Pruebas de laboratorio Básicas

El hemograma……

Paciente 56 años educadora, hipertensa. Portadora de artritis reumatoide refractaria. Actualmente usando metotrexate 12,5 mg. Leflunomida 20 mg y etanercept 50 mg.Es alergica a los AINES. Usa Prednisona 7,5 mg

Persiste con dolor e inflamación en manosVes 29.Hb 10.2 normo normoLeucos 5.100PKS 478 mil

Anemia.

50 % de losCasos.

50 % de losCasos.

Multifactorial.Multifactorial.

1-Anemia de enfermedad Inflamatoria crónica.2-Anemia Hemolítica.3- Anemia ferropénica.4-Anemia Megaloblástica.5- Aplasia Medular.6-Insuficiencia Renal

Anemia y enfermedad inflamatoria crónica.Papel de las Citoquinas.

C. Madre

HEMHEM

HEMHEM

Eritropoyetina

Fe

Fe

FeFe

Fe

FR

TFBloqueo en la producción

Hemoglobinización anormal

Incorporación del Hierro

Alteración de la semivida

Macrófago

Intestino

Macrófago

Anemia de enfermedad crónica.

C. Madre

HEM

HEM

Eritropoyetina

Fe

Fe

FeFe

Fe

FR

TFBloqueo en la producción

Sideremia normal

Incorporación del Hierro

Alteración de la semivida

Macrófago

Intestino

MacrófagoSaturación disminuida

Ferritina aumentadaSideroblastos disminuidos

Anemia de enfermedad inflamatoria crónica.Implicaciones clínicas.

Directamente relacionado con el proceso inflamatorio.

Se correlaciona con la actividad de la enfermedad..

Responde al tratamiento de la enfermedad de fondo..

Anemia leve a moderada..

Enfermedades asociadas a anemia de enfermedad crónica.

Artritis reumatoide.Lupus Eritematoso.

S. Sjögrem.Fiebre Reumática.E. Seronegativas.

Vasculitis.Artritis séptica.

Paciente 72 años. Artritis reumatoide de larga evolución. Controlada con metotrexate 15 mg. Prednisona 5 mg sulindaco 200 mg. Omeprazole 20 mg . Cursa sin dolor. No hay rigidez matinal. En evaluación de contro0l tiene una HB 10. Ves 14 mm, Pcr se reporta negativa. Anemia microcítica hipocrómica

Anemia Ferropénica

Depósitos de Fe

Fe

EpoAnemia

SangradoMenstrual

FenómenoInmunológico Gastropatía-enteropatía

Anemia Megaloblástica.

Proliferación sinovial

Fármacos

Folatos B12

Anemia

Atrofia Gástrica

Anemia Hemolítica.

CDHL

Haptoglb

Retis

Lupus.Fármacos.Sjögrem.

Felty.Evans.

Hughes.

Lupus.Fármacos.Sjögrem.

Felty.Evans.

Hughes.

CY

Coombs

Paciente 65 años artritis reumatoide con fibrosis pulmonar y bronquiectasis secundarias a tabaquismo crónico, Además cursa con un síndrome de Sjogrem secundario. todo de 25 años de evolución con falla terapéutica a metotrexate, leflunomida, sales de oro y adalimumab 40 mg el cual suspendió. Seis meses después presenta anemia, leucopenia y trombocitopénia. Asocia además elevación persistente de los reactantes de fase aguda como la ves 56 y PCR 24 mg

Aplasia Medular.

C. Madre

Retis

Anemia

Fármacos

Artritis Reumatoide

S. Sjögrem

PKS

Anticuerpos

interleuquinas Otras Citopenias

Anomalías en las plaquetas.

Fármacos

Anticuerpos

Hiperesplenismo

ComplejosInmunes

Trombocitopenia Trombocitopenia

Respuesta Inflamatoria

Artritis.Espondiloart

ARJVasculitis

LupusVasculitis.Sjögrem.Evans.SAF.

Función PLaquetaria

Sindrome atifosfolípido

Trombocitosis Trombocitosis

Anomalías de los Leucocitos

Secuestro.Granulopoyetina

anticuerpos Citoquinas

Leucopenia

Neutropenia

Linfopenia

Leucocitosis

Anomalías en la función

Síndromes Reumatológicos con Manifestaciones Hematológicas.

Síndrome de Sjögrem.

Síndrome antifosfolípido.

Síndrome de Felty.

Síndrome de Evans.

Síndrome Sjögrem

Infiltración y proliferación LinfocitariaInfiltración y proliferación Linfocitaria

GlandularRespuesta Humoral

Manifestaciones extraglandulares

Marcadores inmunológicos

Medula ósea.

SNP Riñón, Vasos sanguíneos

Respuesta inflamatoria

ADN crioglobulinasFR.

Síndrome Seco Xerostomia. Xeroftalmia. Adenopatías.

Anemia Ves PCR

Enfermedad Linfoproliferativa

Signos de alarma.Marcadores inmunológicos

Respuesta inflamatoria

ADN crioglobulinasFR.

Tumefacción Adenopatías Tumor mediastínico Nódulo Pulmonar Fiebre.

Anemia Ves PCR

Diagnóstico diferencial

Síndrome de Felty.

Artritis Reumatoide FR+

LeucopeniaEsplecnomegalia

Excluir. Tuberculosis, Fármacos, Linfoma Sx Linfocitos Granulares.

Anemia.Trombocitopenia

ADN+ComplementoNeutropeniaHepatomegalia.

Infección

Síndrome de Evans.

Anticuerpos

Plaquetas Eritrocito

Trombocitopenia Hemólisis

AdenopatíaEsplecnomegalia.

ADN+LUPUS

Un hemograma nos define actividadCoomorbilidadO sus alteraciones define síndromes inmunológicos

Otros estudios

Perfil LipídicoFunción hepática.

GlicemiaFunción renal

General de orina

Muchas Gracias.