La vaccinazione anti-HPV nel

maschio

P. Bonanni

La vaccinazione anti-HPV

nel maschio

Paolo Bonanni

Dipartimento di Scienze della Salute – DSS Università degli Studi di Firenze

“Despite variations in methods, modeling studies are

producing consistent conclusions: (1) vaccinating young girls

against HPV is likely to be cost-effective; (2) vaccinating boys

will most likely not be cost-effective in countries that can

reach high coverage rates in girls, and (3) results are most

sensitive to the duration of vaccine protection. However,

results from analyses examining the effectiveness and cost-

effectiveness of vaccinating boys when coverage rates are low

( <80%) and catch-up strategies have reached conflicting

conclusions”

Vaccination of boys or additional

where is the greatest benefit for

cervical cancer prevention in Italy ?

Bonanni P1, Gabutti G2, La Torre G3, Demarteau N4

ESPID 2011, 7-11 June, The Hague

5

Results: Cervical cancer cases averted

Figure 2: Accumulated number of cervical cancer cases avoided per cohort of 370,000 women with

vaccination (100% coverage)

Table 1: Cervical cancer cases averted for the base case vaccination strategies

Vaccination strategies Cervical cancer averted vs. no vaccination

Primary vaccination cohort

70% 12 years old vaccinated 937 CC

Catch up programs

70% 15 years old vaccinated 884 CC

70% 25 years old vaccinated 647 CC

Boys vaccination (maximum potential benefit among 12 years old)

Vaccinating 70% 12 years old boys 401 CC

Maximum benefit of boys’ vaccination is more likely to be reached if: o Vaccinated boys preferentially mix with unvaccinated girls

o Vaccinated boys have a large number of partners

o The indirect vaccine efficacy is similar or higher than the direct efficacy

6

Conclusion

For a fixed additional budget extending

vaccination to more girls instead of boys is

predicted to maximise the number of cervical

cancer cases avoided.

7 1DE Vuyst Eur J Cancer 2009; 2 De Vuyst Int J Cancer 2009; 3 Miralles-Guri J Clin Pathol 2009; Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 5 von Krogh Eur J Dermatol 2001

Cancro della cavita orale

Cancro dell’orofaringe

> 95%

> 95%

23%

36%

Cancro del Pene*

Cancro della Vulva

Cancro del collo dell’utero

Cancro Anale

Cancro della Vagina

> 80%

> 90%

70-75%

> 90%

80-90%

47%

40%

>99%

84%

70%

Cancri Testa e Collo

HPV (tutti tipi) Prevalenza Cancri

16/18 HPV+

Inoltre più del 90% dei condilomi genitali sono causati dai tipi 6 e 11 come quasi tutti i casi di Papillomatosi

Respiratoria Ricorrente (RRP)

I tipi virali 16 e 18 sono associati alla maggiore

quantità di cancri HPV- correlati

8

BURDEN OF DISEASE DATI USA MMWR 2012

• Su 33,369 cancri annuali USA

HPV correlati

• 21,290 nelle femmine,

• 12,080 nei maschi:

– Primo posto - Cancro cervicale

totale 11.967 casi.

– Secondo posto – cancro testa-

collo 11.726 (2,370 femmine -

9,356 maschi)

• Cancro anale: più casi nelle

femmine

• Il maschio viene affetto 4

volte in più dal cancro di

testa e collo rispetto alle

femmine

MMWR Aprile 2012

9

* Fonte: Annual number of new cancer cases calculated based on crude incidence rates from IARC database (1998-2002) and population estimate Eurostat 2008; estimate Globocan 2008 for cervical cancer; published HPV prevalence rates were applied (for Europe, when available)

2,300*

Cancro Cervicale

Cancro testa-collo

Cancro Anale

55,000

Cancro Vulvare & Vaginale

3.683

7.400

2.400 Cancro del pene

3.117

11,600* Cancro testa-collo

Cancro Anale

335,000 338,000 Condilomi Condilomi

MASCHI FEMMINE

Nuovi casi/anno da HPV :

352.117 Nuovi casi/anno da HPV :

406.383

Sources: Forman et al 2012 Vaccine based on de Martel et al Lancet Oncol 2012 (cancers) and Hartwig et al. BMC Cancer 2012 (genital warts) ESTIMATES UK HPA 2007 AND GERMANY

Impatto di HPV su entrambi i sessi:

dati di incidenza in Europa

Per ogni due casi di

cancro HPV 16/18

correlato nelle donne

ce ne sarà uno in un

maschio

2:1

11

Prevalenza dell’infezione da virus HPV nella

popolazione maschile e femminile, nel corso della vita

Giuliano A, et al. CEBP 2008 De Vuyst H et al. Eur J Cancer 2009; 45: 2632-2639

Mentre nella donna la prevalenza del virus è alta nei primi

anni dopo l’inizio dell’attività sessuale, per poi scendere (linea

rossa),

nell uomo rimane elevata nel corso di tutta la vita

(istogrammi verdi)

12

Cancro ano-genitale

• L’ incidenza del cancro anale è in aumento del 2% annuo nella popolazione totale2

• L'incidenza più alta si verifica nella popolazione MSM e in pazienti HIV positivi 3

• L’incidenza del cancro del pene è sette volte maggiore nei soggetti infettati da virus HIV4

• L’incidenza del cancro anale è 60 volte maggiore nei soggetti maschi infettati da virus HIV5

12

1Hoots BE, et al. Int J Cancer 20009;124:2375-83, 2Scholefield JH, et al Br J Surg 2005;92:1133- 36, Johnson et al, Cancer 2004;101:281 – 8, 3 Palefsky J, Curr Opin HIV AIDS 2009;4:52-6, 4Frisch M et al J Natl Cancer Instit 200;92:1500 – 10; 5Dolev et al AIDS 2008; 22:1213 – 19; 6De Panfilis et al Sex Trans Dis 2002; 29:121-25

FIG

O 2

012

MSD

Sym

po

siu

m

13

EFFICACIA VERSO LE LESIONI GENITALI ESTERNE NEL MASCHIO (GIULIANO ET AL.)

Vaccino quadrivalente elevata efficacia clinica del 90.4 % sulle lesioni genitali esterne nei maschi 16-26 anni Lesioni genitali esterne: condilomi genitali, lesioni neoplastiche peniene, perianali e perineali.

Giuliano A., NEJM 364;5 - february 3, 2011

14

Efficacia del vaccino quadrivalente anti-HPV verso infezioni

anali e lesioni intraepiteliali anali (AIN) di alto grado (Palefsky IM et al., 2011)

• Sottostudio dello studio di Giuliano et al.

• Analisi effettuata su un sottogruppo di 602 maschi omosessuali (In questa popolazione si ha una più alta incidenza) fra 16-26 anni di cui 299 soggetti vaccinati. Follow-up di 2.5 anni.

• Efficacia contro AIN e cancri anali da HPV 6/11/16/18 77,5%1

• Efficacia verso AIN 2/3 da HPV 6/11/16/18 74,9%1

Riassegnando i casi di coinfezione in base al tipo HPV presente in una precedente infezione l’efficacia è del 92%2

1.- Palefsky et al. HPV vaccine against anal HPV infection and AIN. NEJM. 2011

2.-Goldstone, 26th International Papillomavirus Conference.Montreal, Canada, July 3-8, 2010

15

PROFILO DI EFFICACIA (RCP) (Popolazione Per-Protocol – Naive ai tipi vaccinali)

Donne 16-26 anni

CIN 2/3 98.2

VIN 2/3 100

VaIN 2/3 100

Condilomi genitali 99.0

Maschi 16-26 anni

Condilomi genitali 89.4

AIN 77.5 91.1

AIN 2/3 74.9 91.7

Donne 24-45 anni CIN, LGE** 95.7

Kjaer SKK et al. Cancer Prev Res; The FUTURE I/II Study Group. BMJ 2010; Giuliano AR et al. N Engl J Med 2011, **LGE: Lesioni genitali esterni: include vulva, vagina neoplasia intraepiteliale (VIN e VaIN) e condilomi Ferris D presented at IPC 2010 congress Montréal, Canada

Popolazione Infezioni da HPV

6/11/16/18 Popolazione per-protocol

Efficacia (%) 95% IC Efficacia

post-hoc (%)

QUADRIVALENTE

1.- Palefsky et al. HPV vaccine against anal HPV infection and AIN. NEJM. 2011

Scomparsa dei condilomi in donne <21 anni a 4 anni dall’inizio della campagna vaccinale HPV

Aggiornamento/Follow-up dello studio

osservazionale di Donovan B et al. a 4

anni: risultati di vita reale in Australia.

•Riduzione di circa il 94% dei

casi di condilomi nella

popolazione vaccinata di

donne con <21 anni dopo 4

anni

•Immunità di gregge

evidenziata anche nei maschi

dello stesso gruppo di età. In

Australia la copertura

vaccinale è fra il 70 - 80% e

con le nuove indicazioni,

includerà anche i maschi

MSM

(TIM R, CHEN M, ET AL. SEX TRANSM INFECT, OTTOBRE 2011)

18

Riduzione dell’incidenza di condilomi in giovani donne in Danimarca (Primi dati Europei)

Baandrup et al. Significant Decrease in the Incidence of Genital Warts in Young Danish Women After Implementation of a National Human Papillomavirus Vaccination Program. Sex Transm Dis 2012. In press

Dati ottenuti dal registro nazionale di pazienti di Danimarca.

Prima dell’inizio della vaccinazione: incremento dei casi di condilomi annuo pari al 2%.

Risultati:

Nella popolazione di donne tra 16-17 anni, dopo l’inizio del programma vaccinale nel 2009 e con una copertura dell’85% (1° dose), i casi di condilomi sono quasi scomparsi

Nei maschi non si è vista alcuna riduzione

19

IMPATTO DELLA VACCINAZIONE HPV NEGLI USA

Riduzione delle diagnosi di condilomi anogenitali

Femmine

Maschi

Prevalenza di condilomi anogenitali per 1000 persone/anno, per gruppo di età tra gli iscritti nei piani sanitari assicurativi privati età : 10–39 anni, (a) femmine e (b) maschi : periodo di monitoraggio 2003–2010. Database Assicurativo “MARKETSCAN”

20-24

25-29 30-34 15-19

35-39

15-19

25-29

20-24

30-34

35-39

10-14

10-14

Flagg, et al. AJPH 2013

a) b)

Prevention HPV-related Oropharyngeal Cancer

• No Screening available for early detection of Oropharyngeal cancer

• Medical and Public Health Need for prevention

– Incidence is increasing in men and women3

– Five-fold higher incidence in men4,a

– Currently no preventive measure

Unresolved issue

• Whether HPV vaccines will be able to prevent HPV-related head and neck cancers

– Clinical trial not possible to perform due to the absence of an early marker

– Only population-based epidemiological studies will be able to address this issue in 1-2 decades

However

• Vaccine coverage have been foreseen by the scientific community as well as by the ECDC to have impact on incidence and mortality of more exploratory outcomes, such as head and neck cancers1,2

1. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of HPV vaccines in EU countries – an update. Stockholm: ECDC; 2012

2. Brotherton JM et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011 3. Näsman et al. Int J Cancer 2009 4. Hartwig S et al. BioMed Central Cancer 2012

Metodi dello studio

Test HPV - SPF10 PCR/DEIA/LiPA25 version 1 (DDL Diagnostic Laboratory)

Metodo Timing

Cervicale Brush Ad ogni visita dello studio per 4 anni

Orale Risciacquo/gargarism

o 1 volta 4 anni dopo la vaccinazione

Herrero R et al. PlosOne 2013;8:e68329

Efficacia vaccinale vs infezione da HPV16/18 - Full analysis cohort -

Sito Gruppo Donne (n)

Casi di

infezione da

HPV16/18

Efficacia vaccinale

vsHPV16/18

(95%CI)

Orale HPV 2910 1

93.3%

(62.5-99.7) Controllo 2924 15

Cervixce HPV 2910 61

72.0%

(63.0-79.1) Controllo 2924 219

p = 0.04

Manuscript under review

Nelle stessa coorte, efficacia significativamente più elevata vs le

infezioni orali da HPV16/18 rispetto alle infezioni cervicali da HPV 16/18

Donne età 18-25 anni all’inclusione parte della full analysis cohort

Efficacia valutata ~4 anni dopo la vacinazione nella coorte con campioni sia orali che cervicali disponibili

Herrero R et al. PlosOne 2013;8:e68329

Vaccinazione HPV dei maschi in UK – dibattito in atto

Importanza di vaccinare all’età

giusta (<13anni)

Nuove indicazioni delle 2 dosi-

facilitano costo-efficacia dei

maschi.

I limiti della protezione di gregge

HPV evidenza di causa di altre

patologie HPV correlate anche il

testa e collo con crescita del 15%

ogni anno.

Incremento incidenza cancro

anale del 300% nei ultimi 40 anni

in UK

Discriminazione di una campagna

solo per MSM

Valutazione etica

Vaccinazione dei maschi: contro e pro

Contro

Profilo costo-efficacia inferiore a vaccinazione delle

femmine; indicazioni ufficiali solo contro lesioni genitali

esterne (condilomi) / difficoltà dimostrazione efficacia

contro cancri testa-collo; mancanza dati su potenziale

compliance all’offerta

Pro

Efficace; maggiore compatibilità economica con

abbassamento prezzi e riduzione dosi; carico di

malattia non trascurabile; impatto su cancri prevalenti

nel maschio plausibile anche se non dimostrabile

mediante clinical trials; unica prevenzione possibile per

patologie HPV-correlate nel maschio (no screening);

vaccinazione ‘gender-neutral’ più facile da assimilare

ad altre vaccinazioni

L’obiettivo della Sanità Pubblica Nazionale

(e Regionale) deve essere rivisto

La strategia multi-coorte nasce dall’esigenza

di ridurre rapidamente la prevalenza del cancro

cervicale e quella di gestire in modo razionale la

domanda di prevenzione dei cittadini

La fattibilità è garantita da due fattori concomitanti:

Le risorse (di budget e organizzative)

liberate dalla schedula a 2 dosi

La riduzione dei prezzi nell’ultimo anno

Stima di riduzione del peso della malattia tumorale nei maschi e nelle femmine

in Europa1

1.Marty et al. BMC Cancer 2013, 13:10 doi:10.1186/1471-2407-13-10

EU definition as : 26 countries (except Greece, Hungary, Luxembourg, and Romania) as

well as 3 countries (Iceland, Norway and Switzerland) outside the EU Union

Vaccinazione delle ragazze/i di 12 anni versus solo le ragazze con un’assunzione

di copertura del 70% per entrambi e assunzione di protezione a lungo termine

• L’inclusione dei maschi nei

programmi nazionali di vaccinazione

anti HPV, secondo lo studio di Marty

et al., produrrebbe una importante

ulteriore riduzione delle patologie

HPV nei maschi in modo diretto, ma

anche, in maniera indiretta, ulteriore

riduzione nelle femmine

• Una vaccinazione universale

migliorerebbe la compliance e le

coperture anche nelle femmine.

• Laddove le coperture sono basse,

l’effetto di immunità di gregge

ridurrebbe ancora di più il peso delle

patologie.

RACCOMANDAZIONI INTERNAZIONALI:

VACCINAZIONE DI ROUTINE DEI MASCHI NEL MONDO

Nel mese di agosto 2011, l’European Medicines Agency (EMA)

ha dato parere positivo all’estensione delle indicazioni del vaccino quadrivalente nei maschi fino a 26 anni

US_Advisory Committee in

Immunization Practices (ACIP)

(MMWR_23/12/2011)

Vaccinazione universale

(m+f)

Australia_Pharmaceuticals

Benefits Advisory Committee

(PBAC)

(19/12/2011)

Raccomandazione positiva

Canada_National Advisory

Committee on Immunization

(NACI)

(CCDR_Gennaio 2012)

Raccomandazione Grado A

-Vaccinazione di routine per i

bambini di 11 o 12 anni

- + catch-up dai 13 ai 21 anni

-Vaccinazione nelle scuole

per i ragazzi di 12-13 anni

- + 2 anni di catch-up per i

ragazzi di 14-15 anni

- Vaccinazione per i maschi

dai 9 ai 26 anni

(vaccinazione di routine tra i

9 e i 13 anni)

April 2013

GNV

• Condilomi: studo sull’incidenza dei condilomi nelle

femmine condotto da una rete di ginecologi

dell’AOGOI e dell’ISS (GW2)- Lo studio GW3 è in

corso.

• Metodologia pubblicata su Minerva ginecologica. “A

new surveillance gynaecological network to assess the

incidence and prevalence of genital warts in the Italian

female population: lessons learned”

• Studio di accettabilità nel maschio

condotto a Brescia. “HPV vaccination

acceptability in young Boys”. S

Pecorelli et al

• Consensus Conference

• Pubblicatzione «Le malattie da HPV nei

maschi»

• Nedhacom Study – network di

dermatologi una regione ha raccolto

l’incidenza dei condilomi nei maschi

Documento di consenso

sulla vaccinazione nel

maschio

• Pubblicato su: BMC, SOLE

24 ore,sito della FGL

• Consensus conference

… e in ITALIA?

Ampio consenso della Comunità Scientifica

Pediatri di famiglia

Pubblicato a Settembre 2013

Ottobre 2013

Risultati presentati a Eurogin 2013

Luglio 2013

• Consensus document sulla

vaccinazione nel maschio –

publblicato sul sito della FIMP e

distribuita on line e nei congressi

Agosto 2013

Ginecologi

Urologi, andrologi,

dermatologi

Ginecologi

Nuovo calendario regionale con vaccinazione universale maschi 12enni in gratuità e chiamata attiva. DGR n. 1564 del 26 Agosto 2014.

Nuovo calendario regionale con vaccinazione universale maschi 12enni in gratuità e chiamata attiva. DGR n. 958 del 20 Maggio 2014.

Altre Regioni parlano già di prossime estensioni…

Raccomandazioni del maschio… in ITALIA?

Commissione Tecnico-Scientifica Vaccini

Verbale n. 1/2014 22 gennaio 2014

Puglia: dalla strategia multicoorte

alla vaccinazione universale

300

210

10474

210

156

74111

0

50

100

150

200

250

300

350

2008 2010 2013 2014/15Euro

Offerta attiva

12enni Offerta attiva nelle 12enni e 17enni Offerta attiva 12enni

F+M

e nelle 25enni

Il 39% del peso economico per patologie da HPV è a carico del maschio (Baio et al. )

34

Peso economico delle patologie per sesso

100%

61%52%

31%39%

69%

48%

Cervicali Altre non-

cervicali

Condilomi Totale per sesso

Femmina Maschio

35

Razionale per la vaccinazione anti-HPV

nel maschio

• Il Burden of Disease nel maschio è pari a circa 1/3 di tutti i cancri

HPV correlati

• Circa il 50% dei condilomi genitali è a carico dei maschi

• Non esistono linee guida chiare per una diagnosi standardizzata di

patologie HPV-correlate nel maschio

• La diagnosi dei tumori nei maschi avviene di solito ad un stadio

avanzato di carcinoma, difficile di trattare

• La prevalenza del virus permane a livelli elevati nei maschi

• Se non vaccinato, il maschio rimarrà sempre un serbatoio del virus

• Il profilo di costo efficacia è drasticamente migliorato per

l’abbassamento dei costi del vaccino e la riduzione del numero di

dosi per l’adolescente (2 invece di 3)

Per i maschi non esiste un programma di screening

organizzato che consenta la diagnosi precoce come

avviene invece per la prevenzione del cancro del collo

dell’utero

La spesa farmaceutica totale in Italia nel 2011 è stata

pari a 26 miliardi di Euro (434 Euro pro capite), di cui

il 75% a carico del Servizio Sanitario Nazionale. La

spesa totale per vaccini è risultata pari a circa 310

milioni di Euro, cioè l’1,2% della spesa totale e il

2,5% di quella a carico del SSN. La spesa pro

capite di tutti i vaccini è risultata pari a 5,05 Euro.

Per avere un termine di paragone, la spesa pro capite

per atorvastatina è risultata pari a 7,90 Euro, quella

per gli inibitori di pompa protonica pari a 14,8 Euro.

Si comprende quindi che la spesa farmaceutica

sostenuta per l’acquisto di tutti i vaccini rappresenta

una minima frazione della spesa farmaceutica

complessiva e come tale spesa non sia

ragionevolmente comprimibile anche in epoca di

difficoltà economiche rilevanti, come l’attuale.

Bonanni, Conversano et al. Rapporto Prevenzione 2013

Grazie per la vostra attenzione!!