La tiroide inizia il suo sviluppo a 4 settimane dal...
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La tiroide inizia il suo sviluppo a 4 settimane dal concepimento, originando come una struttura tubolare endodermica tra la prima e la seconda tasca brachiale. Il diverticolo tiroideo si allunga lungo la linea mediana del collo davanti all’osso ioide e alla laringe quindi si biforca e si unisce agli elementi della quarta tasca brachiale formando la tiroide. La struttura presente lungo il tragitto diventa il dotto tireoglosso che scompare lasciando in genere la parte iniziale sotto forma di forame cieco della linguae la parte distale che forma il lobo piramidale. Nel contesto del parenchima si trovano le cellule C che derivano dalla cresta neurale.
Nell’adulto la tiroide rappresenta la più voluminosa ghiandola a secrezione interna, pesa circa 20 g è costituita da 2 lobi laterali, da un istmo mediano e nell’80% dei casi dal lobo piramidale.
Essa avvolge le porzioni antero laterali della trachea e del laringe, occupando con ogni lobo un’area tra trachea ed esofago medialmente, carotide e muscolo sternocleidomastoideo lateralmente.
La ghiandola è rivestita da una capsula connettivale, da cui originano setti fibrosi che penetrando nella ghiandola formano numerosi lobi e lobuli.
Ciascun lobulo è costituito da 20-40 follicoli tenuti assieme da una sottile guaina connettivale, ogni lobulo è irrorato da una propria arteria e drenato da una propria vena e costituisce l’unità di base anatomica e funzionale della tiroide.
Al microscopio il follicolo si presenta come una struttura sferica sulle cui pareti sono allineati, in unico strato, elementi cellulari cuboidali che circondano il secreto chiamato colloide; esso contiene la tireoglobulina, un precursore a basso peso molecolare degli ormoni attivi circolanti (T3 e T4). Tra i follicoli sono disseminate le cellule C che secernono la calcitonina, ormone ad influenza elettiva sul ricambio osseo e sul metabolismo calcio-fosforo.
Un’altra fascia connettivale circonda tutta la ghiandola la fascia pretracheale o capsula chirurgica, anteriormente e lateralmente essa èsottile e facilmente dissociabile, posteriormente è ispessita ed ha lo scopo di fissare la ghiandola alle strutture posteriori (cartilagini tiroidea, cricoidea, primi anelli tracheali) consentendole di muoversi durante la deglutizione.
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La tiroide è riccamente vascolarizzata, essa è irrorata da due arterie pari, la tiroidea superiore e la tiroidea inferiore, talvolta è presente un’arteria mediana la tiroidea ima.
L’arteria tiroidea superiore è il primo ramo dell’arteria carotide esterna e giunge alla tiroide nel suo polo superiore insieme alla vena tiroidea superiore che drena il sangue nella vena giugulare interna.
L’arteria tiroidea inferiore è un ramo del tronco tireocervicale e giunge alla tiroide nel suo polo inferiore insieme alla vena tiroidea inferiore, che drena nella vena succlavia.
L’arteria tiroidea ima, quando è presente, origina dall’arco aortico.
Grosse vene a parete sottile si anastomizzano sulla capsula formando una caratteristica rete superficiale, questo plesso venoso superiormente drena attraverso la vena tiroidea superiore, inferiormente attraverso la vena tiroidea inferiore e nella porzione mediana della ghiandola attraverso la vena tiroidea media direttamente nella vena giugulare.
La prima zona di drenaggio linfatico è costituita dai linfonodi della linea mediana (comparto centrale) al di sopra dell’istmo (linfonodi di Delphian) e dai linfonodi mediastinici superiori, la zona successiva è quella dei linfonodi laterali del collo lungo le vene giugulari interne.
Il nervo laringeo inferiore o ricorrente contrae intimi rapporti in profonditàcon le pareti posteriori dei lobi poiché è situato nel solco tracheo-esofageo; a sinistra, dovendo fare un’ansa attorno all’arco aortico, è situato piùprofondamente che a destra.
La branca esterna del nervo laringeo superiore è collocata a destra vicino all’arteria tiroidea superiore al di sopra del polo superiore della tiroide.
L’increzione di T3 e T4 è regolata dal TSH (Thyroid Stimulating Hormone) ipofisario mediante un meccanismo a “feedback negativo” per cui all’aumento degli ormoni tiroidei circolanti si ha un blocco della sintesi di TSH e viceversa; la secrezione del TSH viene controllata anche dal TRH (ThyrotropinReleasing Hormone), un neuropeptide sintetizzato dall’ipotalamo.
Gli ormoni tiroidei esercitano molteplici azioni metaboliche e non esiste tessuto, organo o sistema che non sia influenzato dalla carenza o dall’eccesso di questi ormoni.
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Vie di migrazione della tiroidedall’abbozzo primitivoPrincipali sedi di ectopia veraGozzo plongeant retrosternale
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Ø L’adenoma follicolare è una neoplasia tiroidea benigna capsulata, con evidenza di differenziazione cellulare follicolare. È la neoplasia tiroidea più frequente, rilevata in una percentuale variabile fra il 4% ed il 20% delle tiroidi esaminate in corso di autopsiaØSi osserva di preferenza nel sesso femminile e in età media, ma frequente è l’insorgenza in etàpuberaleØ Usualmente solitario, possiede una capsula fibrosa che risulta microscopicamente completa, con una evidente differenza fra la struttura tumorale ed il parenchima circostante che risulta compresso dalla neoplasia. Possono esservi numerosi noduli nel contesto di un gozzo multinodulareØ Il diametro della lesione è variabile ma compreso, mediamente, fra 10 e 30 mmØ I fenomeni di degenerazione intranodularerisultano relativamente frequenti, ma meno che nei noduli di gozzo iperplastico e colloido-cistico, e possono includere emorragie, edema, fibrosi, calcificazioni e degenerazione cistica
Adenoma follicolare
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Adenoma follicolareAnatomia patological Fattori predisponenti: carenza iodica, turbe
endocrine puberali, gravidanza, allattamento, menopausa, ereditarietà
l Presenza di numerosi piccoli follicoli che contengono modesta quantità di colloide. Al centro zone di fibrosi e focolai emorragici.
l Istologicamente l’adenoma follicolare può essere classificato in sottotipi, in relazione alle dimensioni, alla presenza di follicoli ed al grado di cellularitàl Convenzionali
l Trabecolare/solido (adenoma embrionale)l Microfollicolare (adenoma fetale)l Normofollicolare (adenoma semplice)l Macrofollicolare (adenoma colloidale)
l Variantil Adenoma trabecolare ialinizzantel Adenoma a cellule ossifile (o a cellule di Hürtle
o oncocitario)l Adenoma con iperplasia papillarel Adenoma tossico iperfunzionantel Adenoma ipercellulare atipico
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l L’adenoma trabecolare ialinizzante rappresenta una variante caratterizzata dall’aspetto ialino sia a livello citoplasmatico che negli spazi extracellulari: può richiamare la struttura del carcinoma papillare e midollare ma è benigno
l Alcuni adenomi normofollicolari contengono strutture pseudo-papillari che possono ingenerare confusione con il carcinoma papillare: queste strutture sono verosimilmente espressione morfologica di una iperattività metabolica localizzata come dimostra la loro preferenziale espressione in noduli dotati di autonomia funzionale
l Questi tumori producono ormoni tiroidei in eccesso indipendentemente dal TSH ed hanno una elevata captazione dei radiofarmaci tireotropi rispetto al rimanente parenchima ghiandolare. Quando queste neoplasie sono associate ad ipertiroidismo vengono definite come adenomi “tossici” di Plummer: le cellule raggruppate in pseudo-papille tendono ad assumere morfologia secretoria, simile a quella osservabile in corso di morbo di Graves-Basedow
l Gli adenomi tiroidei clinicamente si manifestano come noduli tiroidei solitari, indolenti spontaneamente ed alla palpazione, di consistenza variabile, a superficie liscia, mobili sui piani circostanti, ad accrescimento lento o assente. Se sono di dimensioni notevoli possono dare dispnea per compressione tracheale o disfagia per compressione esofagea. Un improvviso aumento di volume di un nodulo si accompagna a dolore intenso ma transitorio alla regione cervicale
l La scintigrafia può rilevare sia noduli freddi (nei quali si sono formate cospicue aree infartuali, emorragiche o fibrotiche) che caldi (iperfunzionanti)
l L’emitiroidectomia rappresenta la terapia più efficace nei noduli caldi solitari della tiroide perché intervento a bassa morbilità. La strategia sarà diversa nei noduli solitari freddi. Oggi a scopo preventivo è preferibile eseguire una tiroidectomia totale
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Scintigrafie nodulo caldo e freddo
Ecografia nodulo tiroideo
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Adenomi a cellule di Hürtle e atipicil La variante citologica più importante e relativamente
rara dell’adenoma follicolare è rappresentata dall’adenoma a cellule ossifile o a cellule di Hürtle che risulta prevalentemente composto da grandi cellule con citoplasma eosinofilo e granulare. L’ultrastruttura di tali cellule dimostra numerosi mitocondri ed esibisce pleiomorfismo nucleare con presenza di nucleoli distinti. Le cellule si ammassano tra loro formando una struttura colonnare. Queste neoplasie sono tutte potenzialmente maligne anche se il decorso clinico risulta strettamente correlato con l’aspetto istologico iniziale e l’assenza di invasivitàpredice un andamento benigno; alcuni li definiscono carcinoma a bassa malignità (low grade carcinoma)
l Gli adenomi atipici sono lesioni ipercellulate con aspetti istologici suggestivi per una evoluzione maligna ma che non presentano segni di invasività. Rappresentano il 3% circa degli adenomi follicolari ed il monitoraggio dei pazienti nel tempo indica una evoluzione generalmente benigna anche se alcuni Autori preferiscono classificare queste lesioni come adenocarcinomi pre-invasivi o carcinomi follicolari in situ. Il fatto che la neoplasia non vada incontro a recidiva o metastatizzazione dopo exeresi chirurgica non prova in via definitiva la benignità della lesione: in effetti l’escissione potrebbe interrompere l’evoluzione naturale della lesione verso la diffusione
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Interventi chirurgici
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Gozzo immerso con versamento pleurico
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Complicanze della chirurgia tiroidea
l Acute (insorgono rapidamente, mettono in pericolo la vita del paziente, richiedono un trattamento immediato)l Emorragial Insufficienza respiratoria acutal Lesione bilaterale dei nervi ricorrentil Ipoparatiroidismo acutol Crisi tireotossical Pneumotoracel Perforazione della trachea o dell’esofago
l Cronichel Lesione unilaterale del nervo ricorrentel Lesione del nervo laringeo superiorel Ipoparatiroidismo postoperatorio
(permanente, transitorio, subclinico)l Ipotiroidismo postoperatorio e mixedemal Coma mixedematoso
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Tumori della tiroide
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Tumori differenziati della Tiroide
Epidemiologiaw All’esame autoptico incidenza dell’1,7% in una
popolazione non selezionataw Tale percentuale aumenta nelle Hawaii, in Cina e
Giappone, nell’area di Hiroshima e Nagasaki raggiunge il 20%
w Rari nei bambini, aumentano di frequenza con l’etàw Maggiore incidenza tra i 25 e i 65 anniw Tre volte più frequenti nelle donne che nell’uomow Più frequenti in aree di endemia gozzigenaw La mortalità annua negli Stati Uniti è di
4/milione/anno per gli uomini e di 5/milione/anno per le donne
w La bassa mortalità rispetto alla incidenza è dovuta alla scarsa malignità dei carcinomi differenziati della tiroide
w La sopravvivenza a 20 anni raggiunge il 95% per i pazienti con adenocarcinoma papillare e l’80% per quelli con adenocarcinoma follicolare
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Fattori predisponentiw L’irradiazione del collo in età infantile o
nell’adolescenza è un fattore certo ed è in rapporto alla dose ricevuta e alla particolare radiosensibilità della tiroide in età pediatrica
w L’80% dei giovani con carcinoma tiroideo hanno subito irradiazione per iperplasia timica o tonsillare, acne
w Tra gli anni ‘30 e ‘50 numerosi adulti furono irradiati per malattia di Basedow, tuttavia in questa popolazione non si è avuto un significativo aumento di carcinomi tiroidei
w Dopo Tchernobyl si è avuto un modico aumento delle neoplasie tiroidee in Europa, mentre in Ucraina e Bielorussia nei bambini c’è stato un notevole incremento di carcinomi tiroidei papillari plurifocali particolarmente aggressivi e metastatizzanti
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vL’esposizione alle radiazioni ionizzanti per irradiazione esterna del collo aumenta l’incidenza di noduli tiroidei, sia benigni che maligni: noduli palpabili sono rilevabili nel 20-30% di popolazioni esposte a radiazionivIl periodo di latenza fra esposizione ed evidenza clinica di malattia è di almeno 4-5 anni e diviene massimale a circa 20 anni all’esposizione per decrescere successivamentevIl rischio aumenta a partire da dosi medie superiori a 10 cGy e per dosi fino a 1500 cGy è osservabile una relazione lineare dose-rischio di carcinoma. Per dosi superiori il rischio decresce probabilmente in relazione alla necrosi cellulare radioindottavIl fattore di rischio principale è rappresentato dall’età del paziente al momento della irradiazione e dopo i 15-20 anni non si osserva più incremento del rischiovL’incidenza del carcinoma tiroideo è in incremento in molte aree del mondo, soprattutto nelle fasce di età inferiori ai 55 anni, ed è dimostrata una importante variabilità dell’epidemiologia delle neoplasie tiroidee nelle varie aree geografiche
Fattori predisponenti
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Adenocarcinomapapillare
w È il tumore maligno più frequente, (85% di tutti i tumori tiroidei)w Colpisce prevalentemente tra i 30 e i
40 anniw Ha tendenza a rimanere localizzato
nella ghiandola e quando metastatizzadiffonde alle stazioni linfonodali del mediastino superiore e cervicaliw Può localizzarsi ovunque nella
ghiandola tiroidea e si presenta come una lesione nodulare di diametro superiore a 15 mm adesa alla struttura ghiandolare parzialmente capsulato
“un tumore epiteliale maligno che dimostra evidenza di differenziazione cellulare follicolare, caratterizzato dalla formazione di papille e/o da una varietà di alterazioni nucleari”
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Storia Naturalew L’80% dei bambini ed il 20% degli adulti
presentano all’esame clinico linfonodi palpabili; spesso i linfonodi sono di dimensioni molto superiori allo stesso tumore primitivo, che può non essere rilevato alla palpazione
w Più grave ai fini prognostici è il superamento della capsula tiroidea che può giungere fino all’invasione di importanti strutture adiacenti (trachea, esofago, nervo ricorrente)
w Per via ematogena il tumore metastatizza ai polmoni ed alle ossa (2%)
w L’adenocarcinoma papillare può presentarsi come nodulo solitario o frequentemente essere multicentrico. Il nodulo piccolo o piccolissimo (4 mm) è di colorito bianco grigiastro, con superficie irregolare, di consistenza solida o cistica
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Anatomia patologicaw La superficie di taglio è ruvida per la presenza di minute
deposizioni di calcio; se esistono formazioni cistiche il contenuto è di tipo acquoso e di colorito bruno
w Al microscopio strati singoli o multipli di cellule di tipo cuboidale, con nuclei voluminosi che presentano modeste atipie e scarse mitosi. Queste cellule rivestono formazioni che si aggettano nel lume di cisti
w La papilla neoplastica contiene generalmente un “core”centrale di tessuto fibro-vascolare che non è rilevabile nell’ipertrofia follicolare
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Anatomia Patologica
w Nello stroma delle formazioni papillari si trovano patognomoniche formazioni rotondeggianti che vanno incontro a calcificazione “corpi psammomatosi”(rappresentano cellule necrotizzate), visibili anche all’esame radiologico
w La presenza di formazioni follicolari, nel 16% dei casi, consente di identificare il carcinoma misto o variante follicolare dell’adenocarcinoma papillare
w Una diversa variante è rappresentata dalla forma sclerosante, caratterizzata dalla diffuso interessamento linfatico e fibrotico
w Le varianti a cellule colonnari o quella “tall-cell” sono costituite da nuclei prominenti o da papille ricoperte da cellule circa due volte più alte che nell’istotipo tipico
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Pazienti ad “alto rischio”
Un paziente con patologia nodulare èconsiderato “ad alto rischio” nei seguenti casi:
n nodulo singolo;n TSH normale;n età < 20 anni o >45 anni;n sesso maschile;n pregressa RT in età infantile;n dato anamnestico di recente evolutività o di
aumento dimensionale dopo terapia soppressiva;n dimensioni del nodulo (o di quello dominante in
caso di multinodularità) > 3 cm;n caratteristiche fisiche (durezza);n presenza di linfonodi cervicali;n vascolarizzazione interna e/o anarchica all’Eco-
Doppler e presenza di microcalcificazioni
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Sintomatologia e Diagnosi
w L’adenocarcinoma papillare è un tumore che cresce molto lentamente
w La sintomatologia soggettiva è molto tardiva ed è riferibile solo alla invasione locale. Consiste nel dolore alla regione anteriore del collo, nella voce bitonale o nella disfonia per infiltrazione dei nervi ricorrenti con paresi o paralisi delle corde vocali, nella disfagia, nella dispnea
w L’indagine clinica è rivolta alla ricerca di una tumefazione palpabile e di eventuali tumefazioni cervicali
w Il semplice esame clinico non consente di differenziare con certezza, specie nelle fasi iniziali, un adenoma da un adenocarcinoma
w Il 3% dei noduli con caratteristiche cliniche di benignitàall’esame istologico si rivelano essere carcinomi differenziati
w La malattia risulta confinata in ambito cervicale nel 93-99% dei casi alla diagnosi e la diffusione in ambito linfonodale mediastinico è generalmente associata e preceduta da un diffuso coinvolgimento linfonodale cervicale; solo una minima parte di pazienti (1-7%) presentano metastasi a distanza diagnosticate prima o entro 30 giorni dall’intervento chirurgico
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Esami per l’inquadramento diagnostico dei pazienti con
nodulo tiroideo
w Esami di laboratorio: FT3, FT4, TSH, TRG, AbTRG, AbTPO, TRAB, calcitonina, Ioduriaw Ecografia tiroidea, Eco Dopplerw Scintigrafia tiroidea con 99mTc di
base e dopo stimolo soppressivow Esame citologico con agoaspirato
(eventualmente ecoguidato)w RX standard (esofago e trachea, torace),
TC, RMw Ricerca di mutazioni germinali proto-
oncogene RETw FDG-PET
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Diagnosi
w Gli esami tireo-metabolici sono in genere nei limiti della norma, eccetto che per un costante aumento dei livelli di tireoglobulina, poco significativo ai fini diagnostici
w Il dosaggio della tireoglobulina e del CEA rivelano la loro importanza nel monitoraggio postoperatorio dopo tiroidectomia totale: un loro aumento dopo periodi di normalità èindicativo di metastatizzazione, un loro mancato ritorno alla normalità dopo intervento chirurgico sta ad indicare un processo di metastatizzazione in atto o una incompleta tiroidectomia
w In presenza di patologia nodulare tiroidea èsufficiente il dosaggio del TSH circolante, senza aggiungere altre determinazioni, per valutare l’assetto funzionale tiroideo. Infatti, alla normalità del TSH corrisponde la normalitàdegli ormoni tiroidei circolanti (il TSH si modifica prima di una variazione degli ormoni tiroidei in circolo)
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Diagnosi
w La scintigrafia tiroidea evidenzia un nodulo freddow L’ecotomografia mette in evidenza
un’ecostruttura solida disomogenea che in fase avanzata non è ben delimitata dai tessuti viciniw La TC e la RM evidenziano piccoli
noduli indovati nel parenchima o in gozzi retrosternaliw L’esame citologico da agoaspirato
con ago sottile permette una diagnosi accurata in un’alta percentuale di casi
Iodio131
Cesio, indicatore positivo
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L’iter diagnostico di un nodulo tiroideo inizia nel momento in cui esso viene identificato clinicamente mediante palpazione
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Prognosi
w L’adenocarcinoma papillare è un tumore a prognosi favorevolew Sopravvivenza a 5 anni superiore al
90% e a 10 anni dell’80%w Nel tempo può trasformasi in una
forma a malignità più elevata. La maggior parte dei tumori papillari non modifica le sue caratteristiche strutturali, ma alcuni dopo un lungo periodo di latenza improvvisamente entrano in fase di anaplasia, aumentano la loro invasività locale e a distanza e possono provocare la morte per metastatizzazione
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Prognosi
w Allo scopo di unicare l’interpretazione dei dati relativi alla prognosi è stato definito un sistema a punteggio (score), denominato AMES score e basato sui parametri età (Age), metastasi (Metastasis), estensione della malattia (Extension) e dimensioni del tumore primario (Size). Successivamente è stata aggiunta anche la valutazione della ploidia del DNA (DNA-ploidia) tumorale mediante citometria a flusso (DAMES score)
w Un ulteriore metodo di valutazione a punteggio (AGES score) è stato sviluppato in relazione ai parametri età(Age), grado di differenziazione (Grade), estensione della malattia (Extension) e dimensioni del tumore primario (Size). Mediante l’applicazione di questo sistema, l’86% dei pazienti rientrano nel gruppo di rischio minimo (AGES score >4) con un rischio associato di mortalità specifica dell’1%. Viceversa i pazienti con AGES score superiori rientrano in categorie di alto rischio con una mortalitàspecifica associata del 40%
w L’impiego di sistemi di valutazione del rischio prognostico rendono possibile l’ottimizzazione del piano di trattamento post-chirurgico del paziente
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Terapiaw Il trattamento elettivo è la tiroidectomia
totale con conservazione delle paratiroidi e rispetto dei nervi ricorrenti
w Nei piccoli carcinomi (<1 cm) possibile la lobectomia totale con istmectomia o la tiroidectomia subtotale
w Tutti questi interventi sono efficaci e consentono una sopravvivenza dell’80% a 10 anni ma presentano una percentuale del 7% di recidive nel lobo controlaterale
w Lo svuotamento linfonodale laterocervicale in genere è occasionale su linfonodi invasi macroscopicamente quali quelli palpabili, di colorito blu nero, (picking) che possono essere rimossi singolarmente; di routine la linfoadenectomia del comparto centrale
w Il trattamento con I131 in aggiunta alla tiroidectomia è da attuare al III e IV stadio se la captazione dello iodio è buona, altrimenti si potrà ricorrere alla radioterapia esterna
w Trattamento con L-tiroxina a scopo sostitutivo
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Adenocarcinomafollicolare
w Rappresenta il 10% di tutte le neoplasie maligne della tiroide
w Predilige la fascia d’età compresa tra i 30 e i 50 anni
w Può essere definito come un tumore a lenta crescita e con prognosi relativamentefavorevole, comunque è più aggressivo e pericoloso del carcinoma papillare
w È più frequente nelle donne che negli uomini (3:1)
w Presenta una incidenza dipendente dall’apporto iodico: infatti la sua incidenza èdel 2-5% nelle aree geografiche dove l’apporto iodico risulta sufficiente mentre in aree iodo-carenti esso rappresenta fino al 25-30% delle neoplasie tiroidee
“una neoplasia epiteliale che presenta evidenza di differenziazione cellulare follicolare ma perde le caratteristiche diagnostiche tipiche del carcinoma papillare”.
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Storia naturale
w Metastatizza prevalentemente per via ematogena ai polmoni e alle ossa (12% dei casi) provocando lesioni osteolitiche soprattutto a carico del cingolo scapolo omerale, dello sterno e del cranio
w Sia il tumore che le metastasi mantengono la capacità di captare e trattenere lo iodio radioattivo
w Le metastasi ossee possono comparire anche 20 anni dopo l’exeresi chirurgica del tumore primitivo
w Il carcinoma follicolare presenta generalmente dimensioni maggiori rispetto al papillare ed un grado di differenziazione minore
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Anatomia Patologica
w Il carcinoma follicolare può presentarsi ben capsulato o essere di tipo invasivow Quando è di tipo circoscritto e
capsulato ha caratteristiche macroscopiche simili a quelle di un nodulo adenomatoso e al suo interno possono verificarsi fenomeni degenerativi simili a quelli degli adenomi: emorragie, infarti, cisti, fibrosi e calcificazioni
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Anatomia Patologica
w Istologicamente il carcinoma follicolare ha caratteristiche strutturali simili a quelli degli adenomi follicolari: cellule epiteliali cubiche con nuclei grandi formano follicoli ripieni di colloide densa
w L’invasione della capsula, del parenchima ghiandolare vicino, l’invasione dei linfatici e dei vasi sanguigni, la presenza di uniforme aumento delle dimensioni cellulari con ipercromia nucleare consentono di porre diagnosi di carcinoma follicolare della tiroide
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Anatomia Patologicaw Nella sua forma meno differenziata,
carcinoma insulare, manifesta una particolare aggressività che lo rende simile al carcinoma anaplastico, ma essendo in grado di concentrare lo Iodio131 risponde al trattamento radiometabolicow Il tumore a cellule di Hürthle è
costituito da cellule, che formano colonne, di grosse dimensioni ricche di citoplasma ad aspetto granulare e di nuclei voluminosi con nucleoli evidenti. Le atipie sono frequenti, ha tendenza alla invasività locale, alla metastatizzazione, a recidivare dopo chirurgia
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Anatomia Patologica
w Le metastasi linfonodali sono estremamente rare nel FTC tipico ed il tasso di recidiva linfonodale si attesta intorno a 1% e 2% a 10 e 20 anni, rispettivamente. Il 6% circa dei tumori a cellule di Hurtle presenta invece coinvolgimento linfonodale alla diagnosi ma il tasso di recidiva linfonodale a 20 e 30 anni dalla diagnosi sale al 18% e 24%
w La prognosi del carcinoma follicolare è in rapporto al grado di invasione rilevato all’esame istologico: se l’invasione è minima essa è favorevole, se il tumore mostra segni di aggressività la sopravvivenza a 5 anni èinferiore al 50%
w Metastasi a distanza all’esordio, età del paziente superiore a 45 anni, voluminose dimensioni del tumore primitivo e presenza di invasione loco-regionale extra-tiroidea rappresentano fattori prognostici negativi. Con minore significatività anche il sesso maschile ed un grado di de-differenziazione tumorale elevato si associano ad una prognosi peggiore. L’invasione vascolare, il coinvolgimento linfatico alla presentazione, l’aneuploidia del DNA nucleare e l’istotipo a cellule ossifile rappresentano potenziali variabili prognostichepeculiari del carcinoma follicolare della tiroide
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Terapia
w La tiroidectomia totale con svuotamento linfonodale nei casi in cui si è avuto il superamento della capsula
w Sarà così possibile effettuare una scintigrafia total body con I131 per l’identificazione e il trattamento radiometabolico di eventuali metastasi scheletriche
w Per la sua scarsa capacità di invasione dei linfonodi si potrà evitare lo svuotamento linfonodale di principio specialmente se la neoplasia appare ben capsulata
w Ai pazienti tiroidectomizzati si somministra L-tiroxina sia per mantenere uno stato di eutiroidismo sia per prevenire la comparsa di recidive neoplastiche
w L’elevata concentrazione ematica di TSH provocata dalla tiroidectomia è uno stimolo all’accrescimento di piccoli focolai metastatici. È necessario somministrare L-tiroxina a dosi sufficienti a sopprimere la secrezione di TSH
w La chemioterapia è riservata alle forme diffuse
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Linfonodo sentinella nel Carcinoma Tiroideo
w Utile alternativa alla linfoadenectomia elettivaw Supporto decisionale nella selezione di pazienti che
necessitano di una chirurgia aggressiva o di una terapia iodoablativa
w Linfonodo sentinella: Primo linfonodo che in un bacino linfatico regionale riceve il flusso linfatico dal tumore primario
w È possibile identificare il linfonodo sentinella sia utilizzando un traccinate radioattivo sia un colorante vitale (Blue Dye, isosulfan blue) o pancitocheratine a basso peso melecolare
w Dopo l’individuazione il linfonodo sentinella viene rimosso ed esaminato; in relazione al suo interessamento metastatico si procede alla linfectomiaregolata
w Tasso di identificazione del 83,3-95,5%w Metodica fattibile e sicura con precise indicazioni:
n Selezionare pazienti con linfonodo sentinella positivo per la dissezione linfonodale
n Diminuire i casi da sottoporre a trattamento postoperatorio con iodoablazione (tumore della tiroide a “basso rischio” con linfonodi sentinella negativi)
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Follow-up
w I pazienti devono essere seguiti con visite mediche periodiche, esami radiologici (scintigrafie total body o risonanza magnetica nucleare), dosaggio della tireoglobulina, per scoprire precocemente le recidive o le metastasi
w Solo il 15% circa dei pazienti va incontro a ripresa della malattia: le recidive locali avvengono nell’80% di questi casi, le metastasi nel 20%
w La chirurgia totalizzatrice associata alla radioterapia con Iodio131 possono controllare sia la recidiva locale che le metastasi e così quasi il 50% di questi pazienti possono nuovamente ritornare liberi da malattia
w Se le recidive non sono iodocaptanti (25% delle recidive e delle metastasi di carcinomi differenziati della tiroide) la radioterapia esterna può controllare la malattia localmente mentre la chemioterapia può controllare le metastasi a distanza
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n La tiroidectomia totale è il trattamento di scelta nei pazienti in età geriatricacon carcinoma differenziato della tiroideq rispetta i principi della radicalità
oncologicaq ha minima incidenza di complicanzeq consente più facilmente il follow-upq dà migliori risultati a distanza
(sopravvivenza libera da malattia)
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Cisti tiroidea Ecocolor Doppler Nodulo tiroideo
Ecografie noduli tiroidei
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Scintigrafie nodulo caldo e freddo
Ecocolor dopplercarcinoma tiroideo
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Tumori differenziati della Tiroide - DiagnosticaI° Consensus Conference – SIC 2001
Stadiazione T e Nn Ecografia ad alta risoluzione del collo: valutazione della lesione
primitiva e delle metastasi linfonodalin EcoColorDoppler: valutazione della lesione primitiva e delle
metastasi linfonodalin FNAB: valutazione della lesione primitiva e delle stazioni linfonodali
cervicalin RM del collo e del mediastino: se lesione voluminosa e/o estensione
extracapsulare e/o linfonodi sospettin TC: evidenzia l’interessamento della trachean Scintigrafia con 99mTc-pertecnetato: caratterizzazione dello
struma nodulare, non trova indicazione nel carcinoman Biopsia del linfonodo sentinella: individuazione intraoperatoria di
micrometastasi linfoghiandolari (colorante vitale Isosulfan blue o radiocolloide marcato 99mTC Nanocol) con esame istopatologico estemporaneo. È indicata quando l’esame clinico sembra escludere l’esistenza di metastasi linfatiche
n Biopsia intraoperatoria al congelatore:q in caso di mancata esecuzione o esito sospetto della citologia su
agoaspiratoq per verificare linfonodi sospetti (picking dei comparti centrale e laterale)
Stadiazione Mn Rx torace: ricerca ripetizioni polmonari macroscopichen TC torace senza mezzo di contrasto: definire entità e distribuzione
delle lesionin Rx scheletro del segmento interessato, eventualmente RMn Scintigrafia con I131: fondamentale nel follow-upn Scintigrafia con traccianti positivi (Tallio o 99mTC SestaMIBI):
studio whole body e nel follow-up delle riprese di malattia non iodocaptanti (per la perdita di una specifica proteina di membrana NIS che ha il ruolo di captare lo ioduro circolante e concentrarlo nella cellula 40 volte più che nel plasma)
n Positron Emission Tomography con Fluoro-Desossi-Glucosio: stadiazione e nel follow-up delle riprese di malattia non iodocaptanti; più sensibile ma più costosa
Prof. Salvatore Gorgone 31
Stadiazione TNM per i tumori papillari e follicolari
M1ogni Nogni Tstadio 4
M0N1ogni T
M0N0T4stadio 3
M0N0T3
M0N0T2M1ogni Nogni Tstadio 2
M0N0T1M0ogni Nogni Tstadio 1
MNTMNTstadio
età > 45età < 45
Prof. Salvatore Gorgone 32
n Il T, l’M, l’età e il grading influenzano la prognosi con percentuali superiori al 90%
n Intervento di scelta è la tiroidectomia totale per via extracapsualre o di principio. Riservare la lobo-istmectomia ai pazienti a basso rischio (sesso femminile, età inferiore a 40 anni, mai irradiati, con carcinomi papillari incidentali o follicolari capsulati) o ai microcarcinomi papillari <1 cm
n Durante la tiroidectomia va eseguita la palpazione della catena giugulo-carotidea e sovraclaveare con l’asportazione dei linfonodi periricorrenziali e mediastinici antero-superiori. Node-picking su una unica adenopatia latero-cervicale, nelle adenopatie multiple linfoadenectomia funzionale (risparmiando il muscolo sternocleidomastoideo, il nervo accessorio spinale e la giugulare interna)
n Nei reinterventi la recidiva va operata se non è trattabile con lo I131 o con la radioterapia esterna
n Nei pazienti ad alto rischio va attuata la terapia ormonale soppressiva a vita (rischio di complicanze cardiovascolari specialmente nei giovani). Nei pazienti a basso rischio la terapia ormonale sarà soppressiva per almeno 5 anni e verrà seguita da una terapia semisoppressiva in modo da tenere il TSH tra 0,1 e 0,3
n Nei pazienti ad elevato rischio o in cui è stata fatta una chirurgia parziale eseguire un follow up stretto cioècontrollo dell’evoluzione della malattia e del dopo trattamento con molti esami ravvicinati. Nei pazienti a basso rischio invece follow up largo con meno esami e piùdistanziati nel tempo
n Nei primi tre anni follow up stretto, dal quarto al ventesimo anno follow up largo
Tumori differenziati della TiroideI° Consensus Conference – SIC 2001
1
Tumori indifferenziati della tiroide
Carcinoma Anaplastico– Tumore tiroideo a più elevata malignità, a
crescita rapida, alta invasività locale e metastasi diffuse. Colpisce l’età avanzata con una leggera prevalenza nel sesso femminile (1.5:1)5-10% delle neoplasie tiroidee maligne
– Si presenta come una neoplasia non capsulata e diffusamente estesa nel contesto della tiroide, i cui caratteri morfologici macroscopici appaiono completamente distorti. La consistenza ghiandolare varia dalla estrema durezza (stone-like) alla presenza di aree soffici o friabili ed è comune il rilievo di invasione delle strutture vascolari, nervose, laringee, esofagee e tracheali, muscolari e cutanee
– Indifferenziato perché non sono osservabili papille o follicoli e non vi è amiloide nello stroma. Le cellule possono essere piccole o giganti con nuclei polimorfi (il tipo a cellule giganti è ancora più maligno)
2
Carcinoma anaplastico
La presenza sporadica di abbozzi follicolari o papillari fa presumere che abbia origine da un precedente carcinoma follicolare o papillare; all’anamnesi talvolta si denuncia un piccolo nodulo trascurato; comuni aree necrotiche ed infiltrazione polimorfonucleare
Difficile differenziarlo dal sarcoma macroscopicamente ed istologicamente
Il quadro clinico prevalente è rappresentato da un rapido ed indolore sviluppo di una massa cervicale o dall’incremento dimensionale rapido di un nodulo tiroideo già presente da alcuni anni
Rapida e cospicua invasività locale: compressione tracheale ed esofagea, invasione nervosa e vascolare
I linfonodi regionali sono costantemente palpabili e può esserci evidenza di metastasi a distanza
Il carcinoma anaplastico non capta il radioiodio e la diffusa infiltrazione neoplastica tiroidea può causare ipotiroidismo associato
Generalmente inoperabili; la chirurgia palliativa ha lo scopo di ridurre i fenomeni compressivi
Nel 50% dei casi la sopravvivenza è di pochi mesi o settimane. La prognosi è pessima
3
Carcinoma anaplastico
4
Carcinoma midollare
Tumore aggressivo che colpisce in genere pazienti sopra i 50 anni d’età
Si sviluppa dalle cellule C o parafollicolari secernenti calcitonina: i livelli serici in questi pazienti sono elevati
Le cellule C neoplastiche possono secernere anche 5-idrossitriptamina, ACTH, MSH, prostaglandine, somatostatina ed antigeni oncofetali (CEA)
Non capta lo Iodio radioattivo
9%
56%
23%
10% 2%
MidollarePapillareFollicolareAnaplasticoAltri
5
Può presentarsi come entitànosologica unica o nella metà dei pazienti essere associato ad altri tumori endocrini con caratteristiche di familiarità, con ereditarietà di tipo autosomico dominante
MEN II (Multiple Endocrine Neoplasia) o sindrome di Sipple: carcinoma midollare + feocromocitoma bilaterale + adenoma paratiroideo. Meno aggressivo della forma sporadica
Macroscopicamente si presenta come un nodulo duro bianco grigiastro ben demarcato, localizzato nella parte superiore della ghiandola(in accordo con la normaletopografia delle cellule Cparafollicolari)
6
È costituito da gruppi di cellule rotonde o poligonali con nuclei piccoli e rotondi. Nello stroma del tumore e delle metastasi amiloide
Aspetto istologico simile al carcinoide La neoplasia si presenta come massa di
consistenza aumentata ed usualmente non ècapsulata
Focolai di infiltrazione carcinomatosa, macro- o microscopici, sono evidenziabili in altre regioni della ghiandola oltre alla sede primaria e può essere rilevata infiltrazione vasale
Cresce lentamente e invade facilmente i vasi linfatici intra-ghiandolari, diffondendosi all’interno della tiroide stessa, della regione capsulare e dei linfonodi loco-regionali quindi metastatizza al polmone, al fegato e alle ossa
Al momento dell’intervento la diffusione linfonodale è presente nel 75% dei casi èspesso controlaterale o bilaterale come bilaterale è il tumore. Nelle forme scoperte grazie allo screening familiare (MEN IIB, MEN IIA)l’infiltrazione linfonodale incide più che nelle forme sporadiche
Il primo comparto interessato è quello centrale: linfonodi pre- e para-tracheali, tracheo-esofagei, dei vasi tiroidei superiori. Il comparto laterale non è sempre coinvolto, salvo infiltrazioni microscopiche nei linfonodi più prossimi alla tiroide. Il mediastino superiore viene spesso raggiunto e da qui diffonde ai linfonodi controlaterali
7
Diagnosi Utile alla diagnosi l’aumento dei livelli basali di
calcitonina nel sangue e dopo infusione di calcio La concentrazione basale di calcitonina risulta
elevata nel 30-60% dei pazienti affetti da MTC mentre l’infusione di pentagastrina e calcio gluconato evidenzia una esagerata secrezione di calcitonina pressoché nella totalità dei pazienti con MTC ed anche in quelli con iperplasia delle cellule C
Utile la FNAB tiroidea I parenti di primo grado dei pazienti affetti da
MTC, inclusi i bambini piccoli, devono essere sottoposti a screening per la presenza del gene mutante e controllati regolarmente per evidenziare l’insorgenza di eventuali sintomi sindromici
Un marcatore tumorale di notevole aiuto nel monitoraggio è rappresentato dall’antigene carcinoembrionario (CEA) che generalmente risulta maggiormente elevato nei casi piùaggressivi, mentre la calcitonina èmaggiormente elevata in relazione ad una maggiore differenziazione della neoplasia: l’incremento dei livelli di CEA dopo l’intervento èpertanto sospetto per lo sviluppo di una malattia ad andamento maggiormente aggressivo
8
La prognosi è peggiore di quella del carcinoma papillifero ma migliore di quella del carcinoma anaplastico
Il trattamento consiste nella tiroidectomia totale di principio con svuotamento linfonodale preventivo
Terapia medica sostitutiva con L-tiroxina a dosi di mantenimento (0,2 mg/die) perché i carcinomi midollari, non sviluppandosi dalle cellule dei follicoli, non rispondono alla soppressione del TSH
Radioterapia esterna come terapia complementare e nelle recidive, con intento palliativo
Nessun trattamento chemioterapico ha dimostrato reale efficacia clinica ed il tasso di risposta non supera il 15%
Dopo trattamento chirurgico radicale il paziente deve essere sottoposto a dosaggio della calcitonina circolante stimolata mediante somministrazione di pentagastrina (ed eventualmente calcio-gluconato)
Follow up stretto con:– ecografia ad alta risoluzione– TC o RM del collo e del mediastino– immunoscintigrafia con impiego di 123 o 131I-
MIBeG, 111In-pentetreotide, radiofarmacioncotropi (201Tl cloruro, 99mTc-sestaMIBI, 99mTc-tetrafosmina) o frammenti FAb di anticorpi monoclonali anti-CEA marcati con 99mTc
– cateterismo venoso selettivo associato a stimolo con pentagastrina
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Stadiazione TNM per i tumori midollari
M1ogni Nogni Tstadio 4
M0N1ogni Tstadio 3
M0N0T4
M0N0T3
M0N0T2stadio 2
M0N0T1stadio 1
MNTstadio
I tumori indifferenziati sono sempre allo stadio 4
ogni Mogni Nogni Tstadio 4
MNTstadio
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Le cellule dell’organismo hanno un ciclo vitale composto da tre fasi fondamentali:Ø divisione cellulareØ differenziazione cellulareØ morte cellulare (apoptosi)
Queste diverse fasi del ciclo cellulare avvengono in base a messaggi codificati da diversi gruppi di proteine di segnale e di effettori proteici cellulari
L’insorgenza di neoplasie e la loro proliferazione avviene quando la fase proliferativa è aumentata e/o quando viene inibita la possibilità delle cellule di differenziarsi o di andare incontro alla apoptosi
I geni codificanti per le proteine che promuovono la normale proliferazione e divisione cellulare sono definiti proto-oncogeni. I proto-oncogeni possono sviluppare mutazioni che alterano la produzione delle proteine codificate determinando una eccessiva attività proliferativa cellulare
Altri geni, conosciuti come geni soppressori della proliferazione cellulare tumorale o geni oncosoppressori, codificano per proteine che normalmente riducono la divisione e la proliferazione cellulare oppure promuovono fenomeni di differenziazione cellulare o di apoptosi. Anche mutazioni a carico di questi geni possono predisporre alla proliferazione tumorale
Il carcinoma midollare tiroideo familiare deriva da una mutazione puntiforme nella regione del proto-oncogene RET. Il risultato di tali mutazioni determina la sintesi di un recettore RET attivato con conseguente attivazione dei meccanismi cellulari che portano alla iperplasia delle cellule C parafollicolari ed alla loro successiva trasformazione neoplastica
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Ipotesi patogenetica di alcune neoplasie tiroidee
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Test negativoCarcinoma Sporadico
Test negativoSoggetto non a rischio
Profilassi chirurgicaTiroidectomia totale
Rifiuto interventoFollow-up con Calcitonina
Test positivoSoggetto a rischio
Consanguinei
Test positivoFCMT
CMT
PrevenzioneRicerca del carcinoma midollare in fase preclinica
Screening geneticoricercando protoncogeni mutati o traslocaticon tecniche di amplificazione e restrizione
(studio del DNA su prelievo ematico)
Il gene responsabile è il protooncogeneRET localizzato sul cromosoma 10
Rip
ercu
ssio
ni s
ulla
pra
tica
cl
inic
a
13Tracheotomia
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Altre neoplasie tiroidee
linfoma tiroideo: relativamente raro, insorge in genere in una ghiandola da tempo affetta da tiroidite di Hashimoto– risponde bene alla radioterapia e
alla chemioterapia neoplasie secondarie:
relativamente frequenti, sono secondarie a metastatizzazione per via ematica di tumori primitivi di mammella, polmone, rene, melanoma maligno
