Gabriella Nesi, Raffaella Santi, Francesca Castiglione, Gian Luigi Taddei
La terapia di associazione nell...
Transcript of La terapia di associazione nell...
La terapia di associazione nell’ipertensione
Stefano Taddei
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Pisa
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
Treatment guidelines (ESH/ESC)
Goals of therapy:
1. Uncomplicated hypertension: <140/90 mm Hg
2. Hypertension + high CV risk: <130/80 mm Hg
La normalizzazione della pressione arteriosa e’
un obiettivo terapeutico molto difficile da
raggiungere!
Efficacia delle terapie di combinazione nella pratica clinica
Corrao et al. Hypertension 2011
2007 ESH/ESC Guidelines
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Scegliere tra
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Monoterapia
a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio
Associare tra loro tre farmaci a
dosaggio pieno
Raggiungere il
dosaggio pieno Modifica del farmaco
iniziando a basso
dosaggio
Raggiungere il
dosaggio pieno
dell’associazione
Aggiungere un terzo
farmaco a basso
dosaggio
Associare tra loro 2-3
farmaci a dosaggio
pieno
Monoterapia
a dosaggio pieno
Lieve incremento pressorio
Rischio CV basso/moderato
Obiettivo pressorio
convenzionale
Marcato incremento
pressorio
Rischio CV elevato o molto
elevato
Obiettivo pressorio più
ambizioso
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2007 ESH/ESC Guidelines
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Scegliere tra
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Monoterapia
a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio
Associare tra loro tre farmaci a
dosaggio pieno
Raggiungere il
dosaggio pieno Modifica del farmaco
iniziando a basso
dosaggio
Raggiungere il
dosaggio pieno
dell’associazione
Aggiungere un terzo
farmaco a basso
dosaggio
Associare tra loro 2-3
farmaci a dosaggio
pieno
Monoterapia
a dosaggio pieno
Lieve incremento pressorio
Rischio CV basso/moderato
Obiettivo pressorio
convenzionale
Marcato incremento
pressorio
Rischio CV elevato o molto
elevato
Obiettivo pressorio più
ambizioso
Dosaggio dei farmaci antipertensivi
• Dose alta
• Dose bassa
• Dose intermedia
• Per alcuni farmaci:
• Dose corretta
• Per altri farmaci:
Dose-response curves of antihypertensive drugs
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
Duration of action (hrs)
A
0 6 12 18 24
5 mg
Duration of action (hrs)
B BP
0 6 12 18 24
15 mg 10 mg 20 mg
5 mg
10 mg
15 mg
Duration of action (hrs)
0 6 12 18 24
C
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
ACE-inhibitors
5 mg
Duration of action (hrs)
BP
0 6 12 18 24
15 mg 10 mg 20 mg
Enalapril
2.5 mg
Duration of action (hrs)
BP
0 6 12 18 24
7.5 mg 5 mg 10 mg
Ramipril
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
BP reduction and side effects* of thiazide diuretics
*hypokalemia, increase in total cholesterol and glycaemia
12,5 25 50 100
Dose (mg/day)
Hydrochlorothiazide
BP
reduction
adverse
metabolic
effect
adapted from Carter BL et al. Hypertension 2004
Questa dose corrisponde a:
Igroton ½ cpr
Associazione “omeopatica”
Ramipril 2.5 mg / HTCZ 12.5 mg
Associazioni razionali
Le associazioni razionali sono realizzate tenendo conto del meccanismo d’ azione dei farmaci antipertensivi
Diuretici
Calcio antagonisti
Alfa-antagonisti SRA
ACE-inibitori
AT-1 antagonisti
Beta-bloccanti
Vasodilatatori SNS ACE-inibitori
AT-1 antagonisti
Beta-bloccanti
Simpatomodulatori
2007 ESH/ESC Guidelines
Possibili combinazioni tra diverse classi di farmaci antipertensivi
Diuretici Tiazidici
ACE inibitori
Calcio-antagonisti
Bloccanti
recettoriali
dell’angiotensina II
ß-bloccanti
α-bloccanti
VALUE: Disegno dello Studio
Titolazione secondo target pressorio (<140/90 mmHg)
Mese 0.5 0 1 2 3 4 6 * 72
A 10 mg + HCTZ 25 mg
A 5 mg
A 10 mg + HCTZ 12.5 mg
A 10 mg
V 80 mg
V 160 mg
V 160 mg + HCTZ 12.5 mg
V 160 mg + HCTZ 25 mg
Terapia a base di Amlodipina
V 160 mg + HCTZ 25 mg + Agg. “libera"
A 10 mg + HCTZ 25 mg + Agg. “libera"
Terapia a base di Valsartan
Screening Randomizzazione Fine della fase di
aggiustamento posologico
Randomizzazione (Pazienti già in trattamento 92%)
*Visite ai pazienti ogni 6 mesi per 6–72 mesi. Julius S et al. Lancet. 2004
Andamento della Pressione Arteriosa
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina (N = 7596)
135
140
145
150
155
mm
Hg
Mesi (o visita finale)
PAS nel tempo, per gruppo di trattamento
Basale 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
Julius S et al. Lancet. 2004
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina (N = 7596)
mm
Hg
(o visita finale)
PAD nel tempo, per gruppo di trattamento
Basale 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
75
85
80
90
4.3 mmHg
2.5 mmHg
100
105
110
115
120
PA
media
Placebo Nifedipina Clortalidone Nifedipina+
Clortalidone
107.3±1.2
108.9±0.9 108.4±1.1
117.5±1.5
* *
*
* p <0.05 vs placebo
Assenza di effetto additivo tra i
Calcio-Antagonisti e i Diuretici
Salvetti et al, J Hypertens 1989
ALLHAT Study
Farmaco
Clortalidone
Amlodipina
Lisinopril
Associazione
Atenololo
Atenololo
Atenololo
Razionale
Razionale
Non razionale
Nello studio ALLHAT il controllo della PA è stato inferiore nel braccio
trattato con lisinopril!
ASSOCIAZIONI NON RAZIONALI
DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
Associazione di Farmaci con Differente Meccanismo di Azione
Senza Effetto Ipotensivo Additivo
- Diuretico + Ca-antagonista (possibile associazione con
diuretico dell’ ansa in pazienti con insufficienza renale)
- -bloccante + ACE-inibitore (ed AT1-antagonista)
- ACE-inibitore + AT1-antagonista
- 1-antagonista + clonidina
Associazione di Farmaci con Interazione Negativa
sull’Effetto Ipotensivo
- -bloccante + clonidina
- -bloccante + Ca-antagonista non diidropiridinico
Associazione di Farmaci Antiipertensivi Potenzialmente Pericolosa
Attenzione a queste associazioni di farmaci antipertensivi!
ACE-inibitore (o AT-1 antagonista) + -bloccante
Benefici clinici di associazioni di farmaci antiipertensivi che
non hanno effetto additivo sulla pressione arteriosa
INDICAZIONE
•Pazienti con infarto del miocardio
•Pazienti con scompenso cardiaco
ACE-inibitore + AT-1 antagonista
INDICAZIONE
•Pazienti con proteinuria
Usiamo le migliori strategie
terapeutiche?
Possible combinations strategies according to Guidelines
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
Effect of CCB’s and ACE-I on TOD
TOD CA-A ACE-I
LVH ↓ ↓
coronary calcifications and
atherosclerotic lesions ↓ =
restenosis after coronary
revascularization ↓ =
progression of carotid IMT ↓ ↓ =
Prevention or progression of
nephropaties =/↓ ↓
Microalbuminuria and
proteinuria =/↓ ↓
↓ positive effect; = no drug specific effect
ASCOT investigators. Lancet. 2005
Atenolol/Thiazide
Total Mortality
-11%
Amlodipine/Perindopril
ASCOT study
Total mortality reduction
0
0
10
8
6
4
2
Events (%)
Years 1 2 3 4 5 6
19,257 hypertensive patients
ACCOMPLISH study
Since both arms include the same ACE-inhibitor, ACCOMPLISH study was specifically disegned to compare a Ca-antagonist or a diuretic in combination with a RAS blocker
Jamerson K, et al. NEJM 2008
Treatment arms
Fix combination of
benazepril + amlodipina
Fix combination of
benazepril + HTCZ
20% relative
risk reduction
ACCOMPLISH Study: Primary end-point (composite of cardiovascular event and death from cardiovascular event)
Jamerson K, et al. NEJM 2008
Bertrand et al. Am Heart J 2010
Primary endpoint in the EUROPA study population.
Role of combination Perindopril + CCB
EUROPA study patients
Primary end point : Mortality, MI, Cardiac arrest
Bertrand et al. Am Heart J 2010
Placebo/Ca-ant - n=3095
Placebo/Ca-ant +
n=3095
Perindopril/Ca-ant - n=3095
Perindopril/Ca-ant +
n=3095
Ca-ant -
Ca-ant +
Placebo
Perindopril
% di eventi
ACE-Inhibitors and Calcium antagonists
Combination Therapy of First Choice
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
E’ equivalente utilizzare un’associazione ACE-
inibitore/calcio antagonista o un’associazione
sartano/calcio-antagonista?
L’ efficacia di queste due classi di farmaci non
è la stessa!
Linee di indirizzo sulla terapia farmacologica
dell’ipertensione arteriosa Delibera Giunta Regionale n°802 del 6 giugno 2010
….la Commissione Terapeutica Regionale (CTR) ha sempre
indicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta rispetto
agli AT-1 antagonisti…..
Le evidenze scientifiche suggeriscono una superiorità
degli ACE-inibitori rispetto agli AT-1 antagonisti.
Effect of ACE-I and ARBs on total mortality
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes
Composite outcome
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Cardiovascular death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
Myocardial infarction
%
0,11
0,7
0,5
0,9
New heart failure onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
All-cause death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Stroke
%
0,11
0,7
0,5
0,9 *
* * *
*
New diabetes onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
*
* * *
Savarese G et al, JACC 2012, in press
ACE-Is
ARBs
outcome significantly reduced as compared to placebo *
Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes
Composite outcome
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Cardiovascular death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
Myocardial infarction
%
0,11
0,7
0,5
0,9
New heart failure onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
All-cause death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Stroke
%
0,11
0,7
0,5
0,9 *
* * *
*
New diabetes onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
*
* * *
Savarese G et al, JACC 2012, in press
ACE-Is
ARBs
outcome significantly reduced as compared to placebo *
Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata
Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan
Scompenso Val-HeFT ELITE-II HEAL
I-PRESERVE CHARM
Ipertensione VALUE
Val-SYST LIFE CHOICE
SCOPE TROPHY AMAZE
Post-IMA VALIANT VALVACE
OPTIMAAL
Diabete Insufficienza renale
MARVAL I MARVAL II
DROP SMART RENAAL
IDNT IRMA II
CALM DIRECT
DETAIL ROADMAP
Elevato rischio CV
JIKEI NAVIGATOR VAL-MARC
GISSI AF
ACCESS ONTARGET
TRANSCEND PRoFESS
Totale pazienti
100.000 22.400 14.600 17.500 30.00 4.400
Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei sartani
Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan
Ipertensione ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Scompenso Cardiaco ✔ ✔ ✔
Nefropatia diabetica ✔ ✔
Elevato rischio CV ✔ ✔ ✔
Olmesartan and Cardiovascular Death – Lessons from the ROADMAP and ORIENT Trials
Roadmap Orient
FDA 2010
Car
dio
vasc
ula
r D
eath
Olmesartan Olmesartan Placebo Placebo
L’ efficacia e il costo delle associazioni ACE-I/calcio-
antagonisti e ARB/calcio-anatgonista non sono gli stessi
Nessun studio clinico basato su eventi (tipo ASCOT o
ACCOMPLISH) ha valutato l’efficacia di
un’associazione sartano/calcio-antagonista
L’unica associazione sartano/calcio-antagonista al
momento attuale disponibile ha un costo DUE/TRE
volte superiore rispetto a tutte le associazioni ACE-
inibitore/calcio antagonista!!!!!!
Conclusioni
• La terapia di associazione è indispensabile per ottenere la normalizzazione dei valori pressori nella maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa
• I farmaci antiipertensivi possono essere associati se hanno caratteristiche farmacocinetiche simili, ma caratteristiche farmacodinamiche complementari
• La terapia di associazione deve aumentare l’ efficacia antipertensiva dei singoli componenti e ridurre l’ incidenza e/o gravità degli effetti collaterali
• I risultati degli studi controllati indicano che l'associazione ACE-inibitore/calcio-antagonista dovrebbe essere quella di prima scelta nella terapia del paziente iperteso.