La sola speranza di arrivare un giorno a

controllare i tumori risiede nella maggiore

comprensione delle cause e della

patogenesi di questa malattia

OncologiaDefinizioni, e criteri di classificazione

Caratteristiche generali dei tumori benigni e maligni (differenziazione, tasso di crescita, invasione metastasi).

Le basi molecolari della cancerogenesiIl fenotipo tumorale maligno. Le alterazioni genetiche alla base dei tumori

Le cause dei tumori

Principali caratteristiche cliniche dei tumori

Definizioni, e criteri di classificazioneCaratteristiche generali dei tumori benigni e maligni (differenziazione, tasso di crescita, invasione metastasi)

Una neoplasia una massa di tessuto, composto da cellule tumorali e stroma (a sua volta composto da vari tipi cellulari e ECM), che cresce in modo anomalo, e determina una malattia sistemica.

Le cellule tumorali sono caratterizzate da alterazioni del controllo della crescita, della proliferazione e della differenziazione, causate da mutazioni genetiche multiple e da alterazioni epigenetiche. Nel corso della malattia, le interazioni fra cellule tumorali e stroma si modificano, producendosi un microambiente favorevole alla crescita del tumore primario (rimodellamento tessutale, invasione, angiogenesi) e alla sua diffusione (metastasi).

definizione

criteri di classificazione

La massa tumorale ha due principali componenti:

1)

Parenchima (cellule tumorali proliferanti)

2) Stroma (cellule e matrice extracellulare, vasi)

la classificazione dei tumori

su base istogenetica(componente parenchimale).

TESSUTO DORIGINE

Mesenchima-Connettivo e derivati

-Endotelio e correlatiVasi sanguigniVasi linfaticiSinoviaMesotelioMeningi-Cellule del sangue ecorrelatiCellule ematopoieticheTessuti linfatici-Tessuto muscolareM. lisciM. striati

BENIGNI

FibromaLipomaCondromaOsteoma

EmangiomaLinfangioma

Meningioma

LeiomiomaRabdomioma

MALIGNI

FibrosarcomaLiposarcomaCondrosarcomaOsteosarcoma

AngiosarcomaLinfangiosarcomaSarcoma sinovialeMesoteliomaMeningioma invasivo

LeucemieLinfomi

LeiomiosarcomaRabdomiosarcoma

TESSUTO DORIGINE BENIGNI MALIGNI

Epitelio-Squamoso stratificato-cellule basalidellepidermide o annessi

Papilloma a cell. squamose Ca. epidermoide

Basalioma

Epitelio di rivestimento-ghiandole e dotti

-albero respiratorio

NeuroectodermaEpitelio renaleEpatocitiEpitelio tratto urinarioTrofoblastoCellule germinali maschili

AdenomaPapillomaCistoadenoma

NevoAdenoma tubulare renaleAdenoma epaticoPap. a cell. transizioneMola idatiforme

AdenocarcinomaCa. papillareCistoadenocarcinomaCa. broncogenoCarcinoide bronchiale

MelanomaCarcinoma renaleCa. epatocellulareCa. a cell. transizioneCorioncarcinomaSeminomaCa. embrionario

TESSUTODORIGINE

TUMORI MISTI,DERIVANTI DA UNUNICO FOGLIETTOGERMINATIVO

Gh. salivari

Mammella

ReneTUMORI MISTI,DERIVANTI DA PIUFOGLIETTIGERMINATIVI

Cellule totipotentidelle gonadi o diresti embrionari

BENIGNI

Adenoma pleiomorfico

Fibroadenoma

Teratoma (maturo)Cisti dermoide

MALIGNI

Tumore misto malignodelle gh. salivariCistosarcoma filloide

Tumore di Wilms

Teratocarcinoma

La distinzione fra tumori benigni e maligni ha essenzialmentevalore clinico-prognostico, ed

basata sui seguenti parametri:

Tumore benigno Tumore maligno

Differenziazione eanaplasia

Tasso di crescita(tempo diraddoppiamento dellamassa)Invasione *

Metastasi *

Cellule bendifferenziate, uguali allecellule normaliCrescita lenta; in generecorrela con ladifferenziazione

Crescita localizzata, noninvasiva, confini bendemarcati (capsula)

No

Cellule a vario grado didifferenziazione, finoall

anaplasia

Crescita rapida; possibilivariazioni della velocit;in genere correla con ladifferenziazioneCrescita infiltrativa,invasiva, con alterazionidel tessuto circostante,confini scarsamentedemarcati.S

*

Invasione e metastasi sono indici di malignit

Tumori benigni e tumori maligni

Sistema circolatorio (a), e vie di diffusione linfatica ed ematogena (b)

Vie di diffusione

Via linfatica= carcinomi (origine epiteliale)

Via ematogena= sarcomi (origine connettivale)

Dati Istat

Mortalita' in

Italia (uomini e donne, anno 2006) %Malattie del sistema cardiocircolatorio 39,4

Tumori 30,2

Altre 9,1

Malattie del sistema respiratorio 6,4

Traumi e avvelenamenti 4,3

Malattie dellapparato digerente 4,1

Malattie del sistema nervoso e degli organi di senso 3,5

Cause mal definite 1,7

Malattie infettive e parassitarie 1,3

Incidenza e mortalit

per cancro in funzione della sede di insorgenza e del sesso

Il cancro pu essere considerato una malattia dellinvecchiamento: la probabilit

di contrarre il cancro aumenta in maniera esponenziale con

laumentare dellet

Le basi molecolari della cancerogenesiIl fenotipo tumorale maligno

Le alterazioni genetiche alla base dei tumori

Le basi molecolari della cancerogenesiIl fenotipo tumorale maligno

Le alterazioni genetiche alla base dei tumori

Cellule ematiche

Schema di organizzazione gerarchica del rinnovamento tissutale

I possibili destini evolutivi di una cellula

Agenti di danno acquisito (ambientale) al DNA

Agenti chimiciRadiazionivirus

Cellula normale

Danno del DNA

Mancata riparazione del

DNA

Mutazioni ereditate da: Geni che influenzano la

riparazione del DNAGeni che influenzano la

crescita cellulare o lapoptosiMutazioni nel genoma delle

cellule somatiche

Attivazione di oncogeni che promuovono la crescita

Inattivazione di geni oncosoppressori

Alterazioni nei geni che regolano lapoptosi

Proliferazione cellulare sregolata Ridotta apoptosi

Espansione clonaleAngiogenesi

Evasione dal controllo immunitario

Mutazioni aggiuntive Progressione tumorale

Neoplasia maligna

Infiltrazione e metastasi

Schema generale degli eventi alla base della cancerogenesi

lespansione clonale di una singola cellula allorigine della massa tumorale. Con la progressione della malattia, la massa tumorale risulta composta da una popolazione eterogenea di cellule tumorali, e dallo stroma. unalterazione genetica non letale (mutazione), acquisita (in cellule somatiche, da

cause ambientali esogene ed endogene) o ereditaria (in cellule germinali, da cause ambientali e stocastiche) rappresenta levento molecolare alla base del processo di cancerogenesi. Una singola alterazione genetica non (in genere) sufficiente a determinare la malattia.alterazioni genetiche multiple modificano il fenotipo delle cellule tumorali in relazione a: proliferazione e morte cellulare, potenziale replicativo, integrit del genoma, e interazioni con il microambiente (invasione, angiogenesi e metastasi). le alterazioni genetiche sono localizzate in pi classi di geni tumore-associati (cancer-associated genes): i) proto-oncogeni (che promuovono la crescita), ii) geni oncosoppressori (che inibiscono la crescita), iii) geni che regolano lapoptosi (che possono comportarsi da oncogeni o da oncosoppressori), e iv) geni della riparazione del DNA (che influenzano il tasso mutazionale globale del genoma, ed eventualmente la riparazione di oncogeni, di oncosoppressori, e di geni dellapoptosi). Di recente, sono state evidenziate v) alterazioni epigenetiche (metilazione del DNA, modificazioni degli istoni, RNA non codificanti) capaci di indurre cambiamenti stabili dellespressione di geni tumore-associati.

Le basi molecolari dei tumori -

I principi fondamentali

CIN

= neoplasia intracervicale intraepiteliale CIS = carcinoma in situDCIS

= carcinoma duttale in situ PIN = neoplasia intraepiteliale prostatica

Una alterazione iniziale su una singola cellula genera una popolazione clonale di cellule caratterizzate da una anomalia lieve (tale da non determinare morte cellulare). In tale popolazione, cicli successivi di cambiamenti ereditari casuali seguiti da selezionenaturale fanno emergere cellule che si replicano senza controllo e colonizzano altri tessuti.

Ad ogni ciclo di cambiamento ereditario, una singola cellula della popolazione acquisisce un cambiamento addizionale (mutazionale o epigenetico) che le conferisce un vantaggio selettivo sulle cellule vicine (migliore capacit di utilizzazione delle risorse) e quindi di sopravvivenza e proliferazione nel microambiente.

I discendenti della cellula che meglio si adatta continuano a dividersi, diventando alla fine il clone dominante nella lesione che si sviluppa. I tumori crescono ad intermittenza, quando le cellule in cui intervengono cambiamenti ereditari aggiuntivi e vantaggiosi prevalgono e proliferano. La progressione quindi include una quota consistente di casualit e dura parecchi anni.

Riassumiamo

http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/

"Cancer genes"457

Tutti i geni umani~25.000

Totali 457

Amplificazioni 15Mutazioni con frameshift 88Grandi delezioni 34Mutazioni missenso 126Mutazioni nonsenso 85Altre mutazioni 20Mutazioni di splicing 53Traslocazioni 315Mutazioni somatiche 415Mutazioni della linea germinale 75

Dati aggiornati 2011

Alterazioni nella progressione del ciclo cellulare e della differenziazioneAlterazioni dellapoptosiAumento della durata della vita, e della capacitreplicativaAumento della capacit di mobilizzazione delle risorseModificazioni delle interazioni tumore-stroma: invasione, angiogenesiMetastasi

Caratteristiche biologiche delle cellule tumorali: il fenotipo tumorale maligno

Alterazioni nella progressione del ciclo cellulare e della differenziazione

Alterazioni nella progressione del ciclo cellulare e della differenziazione

Dogmacentraledellabiologiamolecolare:ungene

unaproteina

DNA

Trascrizione(RNAsintesi)

mRNA Protein a

Ribosoma Traduzione(Sintesi

proteica)

Nucleo

esone

GENEesone esone

TRASCRIZIONETRASCRIZIONE

introne introne

TSS

Panoramica della trascrittomica eucariotica

Nature

451,

949952(2008)doi:10.1038/nature06802.

L'aumento della complessit

informativa dal genoma al trascrittoma del proteoma

Il destino evolutivo di una

cellula determinato da

una complessa rete di interazioni

GF (fattori di crescita)

recettori di GF

elementi della via di trasduzione del

segnale

fattori di trascrizione(jun, fos, myc etc)

Trasduzione del segnale

Figure 8.1 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Figure 8.3b The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Figure 8.6 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Progressionedelciclocellulare

I due componenti principali del sistema di controllo del ciclo cellulare

Il complesso ciclina/Cdk ha una attivit

kinasica,

in assenza di ciclina, Cdk inattiva

Figure 8.10 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Progressione delle cicline nel ciclo cellulare

ComeicomplessiCDKciclinapromuovonolaprogressionedelciclocellulare

Fosforilazione di specifici substrati

- Componenti del ciclo cellulare stesso (Es. proteine di controllo: p27)

- pRB: substrato critico

Figure 8.19 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Ciclina inattiva

CDK = Kinasi Dipendente da Ciclina

CDK inattiva

+Composto attivato

Ciclina legata dalla ubiquitina e

degradata nel proteasoma a livello del citoplama

CDK inattiva

Proteina substrato

Esempi di proteine substrato : lamine nella membrana nucleare, proteine istoniche, proteina Rb

Proteina substrato

P

P

P

P

P

fosforilazioneProteina substrato

Meccanismo di attivazione delle cicline

Figure 8.13a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Inattivazione delle cicline

Famiglie di inibitori

Figure 8.14a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

TGF-

Controllo della proliferazione cellulare : TGF

Diapositiva numero 1Diapositiva numero 2Diapositiva numero 3Diapositiva numero 4Diapositiva numero 5Diapositiva numero 6Diapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero 9Diapositiva numero 10Diapositiva numero 11Diapositiva numero 12Diapositiva numero 13Diapositiva numero 14Diapositiva numero 15Diapositiva numero 16Diapositiva numero 17Diapositiva numero 18Diapositiva numero 19Diapositiva numero 20Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26Diapositiva numero 27Diapositiva numero 28Diapositiva numero 29Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero 33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero 36Diapositiva numero 37Diapositiva numero 38Diapositiva numero 39Diapositiva numero 40Diapositiva numero 41Diapositiva numero 42Diapositiva numero 43