La malattia di

Gaucher è una

malattia genetica

panetnica

autosomica

recessiva,

caratterizzata

da accumulo

lisosomale , che

colpisce meno di

10.000 persone in

tutto il mondo.

Epidemiologia

varia seconda del paese e della tipologia:

• Tipo I, ha un'incidenza di 1 su 60.000-200.000 (media mondiale) più diffusa fra gli ebrei ashkenaziti (incidenza media 1 su 1000);

• Tipo II, incidenza di 1 su 100.000;

• Tipo III, incidenza di 1 su 50.000 (la più diffusa);

I TRE TIPI DI GAUCHER•  Tipo I: non neuropatico, dell'adulto, cronico; • Tipo II: acuto neuropatico, infantile,

classico/neonatale; • Tipo III: sub-acuto neuropatico, giovanile

IIIa: coinvolgimento neurologico > coinvolgimento viscerale IIIb: coinvolgimento neurologico < coinvolgimento viscerale IIIc: variante cardiaca

Fu descritta per la prima volta dallo stesso medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher nel 1882 durante la discussione della sua tesi dottorale.

Nel 1905 fu denominata “Malattia di Gaucher”

Solo le 1924 H. Lieb descrive la natura lipidica del materiale accumulato dentro le cellule spleniche.

A. Aghion identifica il glucocerebroside.

Nel 1965 Roscoe O. Brady dimostra il difetto enzimatico alla base della malattia.

Il difetto enzimatico consiste nel deficit di una idrolasi acida, la glucocerebrosidasi.

Proteina monomerica composta da 496 amminoacidi.

Ha un peso di 55.4kDDiverse sequenze di riconoscimento segnale possono far variare la lunghezza del peptide di 19 amminoacidi.

Essa è responsabile della scissione del glucocerebroside in glucosio e ceramide.

NC_000001.10 249.250.621 bases

LUNGHEZZA GENE GBA: 7Kb

PRESENZA di 11 ESONI

300 POSSIBILI MUTAZIONI FINORA INDIVIDUATE E STUDIATE

β-glucosidasi acida

Composta da 496 AMMINOACIDI

Glucosilceramide

Sintetasi (Ugcg)

Il gene che codifica per questo enzima lisosomiale è GBA1 (esiste anche una glucocelebrosidasi non lisosomiale codificata dal gene GBA2), localizzata sul braccio lungo del cromosoma 1.

BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 1

Sono note circa 300 mutazioni di GBA1.Le più frequenti nella popolazione caucasica sono:

• N370S

• L444P

•84GG

Pseudogene

Da NCBI, OMIM entry 606463, glucosydase beta acid, GBA

The GBA pseudogene is located approximately 16 kb downstream from GBA (Sorge et al., 1990).

Zimran et al. (1989) identified a new mutation which represented crossing-over between the GBA gene and the pseudogene, resulting in a fusion gene designated 'XOVR […] The location of a pseudogene near the functional gene for GBA on chromosome 1q may be the basis of disease-producing changes in the functional gene through gene conversion, similar to what occurs with the CYP21 gene (613815) on 6p (Horowitz, 1990).

CELLULA DI GAUCHER

Cellule macrofagiche ingrossate per l’eccesso di glucocerebroside, componente essenziale della membrana cellulare di eritrociti e leucociti.

Accumulo principalmente a carico degli organi emocateretici con conseguente organomegalia.

Cellula Normale Cellula di Gaucher

diametro 20 – 100 μm

DIAGNOSI•Dosaggio dell’attività enzimatica attraverso l’esame al sangue che nei pazienti affetti è <30% dell’attività normale•Analisi chimica dei sedimenti delle urine delle ultime 24 ore di vita•Aspirazione del midollo osseo•Biopsia della milza •Risonanza magnetica, metodo efficace per verificare interessamenti ossei nella malattia•Tomografia computerizzata•Raggi-X allo scheletro •Test genetici •Diagnosi prenatale mediante prelievo di liquido amniotico o di villi coriali

ASSCs (active site specific chaperones)

TERAPIE

Cerezyme (recombinant alternative to Alglucerase/

Imiglucerase, modified glucocerebrosides )

Miglustat

(N-butyldeoxynojirimycin)

(NB-DNJ)