La respuesta inflamatoria metabólica y el estrés oxidativo
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Dra. Gabriela Gutiérrez ReyesFacultad de Medicina, UNAMHospital General de México
12 de Agosto de 2010
La respuesta inflamatoria metabólica y el estrés
oxidativo
Inflamación
Medzhitov R 2008
Respuesta ante una agresión al organismo, es un mecanismo de inmunidad innata frente a las agresiones del medio.
Cuales son los factores que se disparan este fenómeno?
La inflamación puede dividirse en aguda y crónica, dependiendo del tipo de estímulo y de la efectividad en la respuesta inicial para eliminarlo.
Aguda instalación inmediata y corta duración
Crónica se presenta cuando la inflamación aguda no logro apagar el estímulo nocivo (en contra del organismo), duración prolongada.
Inflamación
• Células:
Neutrófilos, macrófagos, adipocitos y linfocitos B, T y NK.
• Proliferación de vasos sanguíneos
• Disfunción del endotelio
• Fibrosis
• Destrucción tisular.
• ROS:
OH- , H00- , O2- , aductos del aldehído.
Derivan de hepatocitos (CYP450 2E1 ), macrófagos y células inflamatorias.
Resultado de la estimulación por etanol, ácidos grasos polinsaturados y hierro.
Cualquier perturbación crónica de la homeostasis hepática puede estimular RI
Mediadores de Daño e Inflamación
Estrés Oxidativo
Generación de ROS y disminuyen los anti oxidantes
Son mediadores de RI
Esteatohepatitis no alcoholica, la señalizacion de la insulina dañada, aumento CYP2E1 produce estrés oxidativo
NAFLD: incluye esteatosis, apoptosis, necrosis, inflamación, fibrosis, y cáncer destacan la importancia del estrés oxidativo en esta enfermedad
Mediadores de Daño e Inflamación
Organización y proximidad de células metabólicas e inmunológicas en hígado tejido adiposo
. Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867
. Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867
Síndrome Metabólico
Trastorno complejo frecuente: obesidad, dislipidemia, hipertensión y RI. Proceso Inflamación crónica Criterios de definición: marcadores inflamatorios como la Proteína C Reactiva, IL-6, TNF-a, IL-1bFactor de riesgo primario para diabetes y ECV
Que desencadena la inflamación crónica?la ingesta de los nutrientes (evento fisiológico); evidencia de que los macronutrientes inducen la generación ROS
Las consecuencias del desequilibrio energético. El exceso de lípidos y glucosa postprandial que circulan por el torrente sanguíneo, son absorbidos por el páncreas, el hígado y el tejido adiposo
Fig 6 Nature2006
De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955.
De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955.
ROS activa vías proinflamatorias a través de NFB, AP-1 (Activador de la proteína 1), que inducen citocinas como TNF-a, IL-6, FT. Ocasionando el inicio de un ciclo proinflamatorio, protrombótico y proapoptótico que se perpetúa.
Exceso de Nutrientes
Insulina
La insulina, hormona pleiotrópica relacionada íntimamente con este vaivén inflamatorio desencadenado en parte por la ingesta de alimentos.
Insulina actúa en todas las células al unirse a su receptor específico lo que activa una cascada de eventos de señalización intracelulares.
Estimula la fosforilación de tirosina de IRS, evento crucial en la acción de la insulina .
RI: fosforilación Serina en IRS-1 por varias señales inflamatorias parece ser uno de los aspectos clave que perturban la señalización del receptor de insulina . En el mantenimiento del equilibrio energético, un factor decisivo es la fosforilación de proteínas
Otros reguladores negativos de ésta vía de la insulina que conllevan a una desregulación inflamatoria son Socs 1 y 3 inducen per se inflamación y promueven la degradación de las proteínas IRS.
Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917
Señalización de la Insulina, Inflamación y Señales de Estrés
Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917Estrés de ER, Inflamación
Tilg H. Mol Med. 2008;14:222-31.
Mediadores y vías en la regulación de RI
Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917
Intercomunicación entre órganos en regulación metabólica
Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917
Estrés de ER, Autofagia, Inflamación y Metabolismo
Citocinas y Quimiocinas Adipocitocinas Factores de
Transcripcion Otros
TNF-α Adiponectina NF-κB/IKKβ OsteopontinaIL-1α/β Leptina JNK-1 SAA
Familia Gp130 (IL-6) Resistina PPARγ PCR
IL-10 PBEF/nampt/visfatin SREBP-1c FABP-4
IL-18 RBP-4 LXR Estrés Oxidativo
CCL2 =MCP-1 Estrés ER MIP-1α/β iNOSRANTES E-selectina
P-selectinaICAM-1VCAM-1
TLR-4
Tilg H. Mol Med. 2008 ;14:222-31.
Mediadores involucrados en la regulación de la resistencia a la insulina
Zulet MA. Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.
Zulet MA. Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.
Estrategias anti-inflamatorias para RI
Enfoque anti-TNF : en humanos, el bloqueo sobre TNF no es eficaz en RI
UDCA no ha sido exitoso en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica
Salicilatos: Se han hecho investigaciones, efectos secundarios por el uso prolongado.
Estatinas: Reducen PCR y citocinas, no mejoran RI
Pioglitazona y rosiglitazona: Precaución, eventos cardiovasculares
Antagonista del IL-1R: Puede mejorar el control de la glucemia y RI
Debido a muchos estudios in vitro y en animales es evidente que varias citocinas pro-inflamatorias, adipocitocinas, factores de transcripción,
alteración en ER y mitocondria están críticamente implicados en la patogenia de la RI.
Este concepto es apoyado por muchas observaciones clínicas en pacientes con DT2 y NAFLD, donde RI se correlaciona con un estado de inflamación
crónico de bajo grado.
Explorar si las estrategias anti-inflamatorias en los seres humanos son capaces de revertir la RI, demostro que, efectivamente, la inflamación de
manera significativa impulsa el desarrollo de IR.
Estos estudios, sin embargo, todavía están en desarrollo, y la evidencia muestra que las estrategias con anti-inflamatorios pueden mejorar el IR.
Conclusiones
Gracias
Fig 2 Nature2006