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LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI

Michele Marino

Dipartimento di Ingegneria Civile Facoltà di Ingegneria Università di Roma “Tor Vergata”

MODELLAZIONE E SIMULAZIONE DI SISTEMI FISIOLOGICI

PARTE I

LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO

“La biomeccanica è lo studio della struttura e della funzione dei sistemi biologici per mezzo

dei metodi della meccanica” (1974)

Herbert Hatze, Università di Vienna

Giovanni Alfonso Borelli Napoli, 1608-1679

Biomeccanica?

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d5/Giovanni_Borelli_-_lim_joints_%28De_Motu_Animalium%29.jpg�

http://it.wikipedia.org/wiki/File:Giovanni_Alfonso_Borelli.jpg�

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0c/Borelli_-_Motu_Animalium.jpg�


Ippocrate 460-370 a.c.

“La biomeccanica è lo studio della struttura e della funzione dei sistemi biologici per mezzo

dei metodi della meccanica” (1974)

Herbert Hatze, Università di Vienna

Biomeccanica?

Cura contro il mal di schiena: attraverso una sorta di scala a cui veniva legato il sofferente, sfrutta la forza di gravità per alleviare la pressione sui dischi intervertebrali.

Scamnum: riduzione di fratture vertebrali e le fratture-dislocazioni

… non solo!


TESSUTI BIOLOGICI Sperimentazione Modellazione

Modelli per predire la meccanica: delle strutture biologiche nelle strutture biologiche


Modelli per predire la meccanica: - delle strutture biologiche - nelle strutture biologiche

DOPO

PRIMA

MECCANICA


Modelli meccanici di tessuti connettivi (o tessuti collagenici)


PERCHE’? Per il suo peculiare ruolo meccanico: l’organizzazione del collagene riflette il suo ruolo chiave nella resistenza meccanica e nella funzionalità dei tessuti biologici

Tessuti molli (non mineralizzati)

Tessuti duri (mineralizzati)

Tessuti molli multi-direzionali


OGGETTO: Modelli meccanici di tessuti ricchi di collagene

CASO 1) Tessuti non mineralizzati unidirezionali

F

F

TENDINE:

42° Z

F

F

LEGAMENTO PERIODONTALE:

OSSO

DENTINA

PDL

Z


F

F

DEFORMAZIONE

TEN

SIO

NE

2% 5%


Gengiva

Osso alveolare

Legamento periodontale

(PDL)

Cemento 42°

Z

F

F

OSSO

DENTINA

PDL

Z

Comportamento a trazione: - non-lineare; - irrigidente; - scarsa influenza della velocità di deformazione


E’ ragionevole trascurare le non-linearità?

F. Maceri, M. Martignoni, G. Vairo, “Mechanical behaviour of endodontic restorations with multiple prefabricated posts: A finite-element approach”, J Biomech 40, 2007.

PER IL LEGAMENTO PERIODONTALE:

- Lo stato tensionale calcolato attraverso analisi agli elementi finiti è significativamente alterato

DR

PER L’UNITA’ MUSCOLO TENDINE: - Non si riproduce la compliance muscolare misurata sperimentalmente alterando i valori di forza muscolare prodotta.

DE

CE

PE

l(t) x(t)

F(t) F(t) SE

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00-15

-10

-5

0

5

10

15

Stra

in (%

)

Time (sec)

Linearly elastic tendon Muscle

Experimental range

F. Maceri, M. Marino, G. Vairo, “An Insight on Multiscale Tendon Modelling in Muscle-Tendon Integrated Behaviour”, Biom Model Mechanobiol 11, 2012


-Numerosi modelli costitutivi descrivono la meccanica dei tessuti ricchi di collagene:

In generale, riconosciamo due approcci: 1) Leggi fenomenologiche (Fung, 1973; Yin and Elliott, 2004) 2) Modelli basati sulla struttura: si cerca di legare parametri di modello a proprietà strutturali (ad es. istologiche“) del tessuto (Comninou and Yannas, 1976; Lanir, 1979; Freed and Doehring, 2005; Holzapfel et al., 2000, 2002)

STATO DELL’ARTE

manca la validazione attraverso confronto con dati sperimentali

si introducono alcuni parametri di difficile misura sperimentale che diventano perciò

parametri fenomenologici


OMOGENIZZAZIONE FIBRA CURVILINEA

TEORIA CLASSICA DEI MATERIALI FIBRO-RINFORZATI

micro macro

APPROCCIO STRUTTURALE MULTISCALA: Model: Tissue:

Doppio passo di omogeneizzazione:


La necessità di una relazione costitutive alla MACROSCALA:

Le caratteristiche meccaniche dell’apparato locomotore, dell’apparato dentale, del sistema cardiovascolare, etc. etc., dipendono altamente dalla meccanica dei tessuti ricchi di collagene

Alterazione crimp delle fibre (ad es. cicatrici)

Alterazione della frazione volumetrica di collagene (ad es. Sindrome di Ehlers-Danlos)

Lassità/irrigidimento e aumento rischio di rottura

STRUTTURA MECCANICA

PERCHE’ MULTISCALA?

MA

CAUSA ALLA MICROSCALA EFFETTO MACROSCOPICO


UN MODELLO MULTISCALA: MICRO-MECCANICA

Ho

A B

Lo

L

B A Fz Fz

- Teorie di trave Frish-Fay, Flexible Bars, Butterworths1962,

-Tecniche di omogeneizzazione M. Potier-Ferry, L. Said, “Geometrical homogenization of a corrugated beam”, Comptes Rendus de l’Académie des Sciences 314, 1992.

- Approccio energetico F. Maceri, M. Marino, G. Vairo, “Mechanical behaviour of curvilinear elastic fibers: an energy approach”, Proc of “XXXVIII Congresso Nazionale AIAS”, AIAS 2009.

f(x)=Hosin(2πx/Lo)

α

F F


L T

Fibra trasversalmente isotropa:

Matrice isotropa elastica lineare:

EM, νM

Frazione volumetrica di fibre collagene: Vf

Regola della miscele

UN MODELLO MULTISCALA: MICRO-MECCANICA



Il comportamento macro-meccanico è calcolato sulla base della teoria classica dei materiali compositi rinforzati da fibre rettilinee allineate:

- MATERIALE TRASVERSALMENTE ISOTROPO NEL RIFERIMENTO MATERIALE (L,T)

La matrice di rigidezza nel riferimento cartesiano fisso è ottenuto con l’impiego di opportune matrici di rotazione:

Matrici di trasformazione delle tensioni e delle deformazioni

L T

UN MODELLO MULTISCALA: MACRO-MECCANICA


Il modello dipende da pochi parametri, misurabili sperimentalmente

MACRO

} }

rf Lo Ho

Vf

MICRO

Lo

Ho

rf

MODELLO MICRO-MACRO

PARAMETRI GEOMETRICI:

PARAMETRI MECCANICI: EM - El

Tendine Ref.

Lo 240 μm Hansen et al., 2002

Ho 10.8 μm Maceri et al., 2009

rf 4.0 μm Kannus,2000

Vf 50% Silver et al., 2001

νm 0.49 Lavagnino et al., 2008

EM 1 MPa Lavagnino et al., 2008

El : 0.1-40 GPa (Fratzl, 2008)



MACRO

} }

rf Lo Ho

Vf

MICRO

Lo

Ho

rf

MODELLO MICRO-MACRO

PARAMETRI GEOMETRICI: PDL Ref.

Lo 16 μm Gathercole et al., 1982

Ho 2.8 μm Gathercole et al., 1982

rf 0.5 μm Gathercole et al., 1982

Vf 55% Daly et al., 1974

νm 0.49 Pini,1999

EM 0.01 MPa Pini,1999

El : 0.1-40 GPa (Fratzl, 2008)

Gengiva

Osso

PDL

Cemento

PARAMETRI MECCANICI: EM - El


MODELLO MICRO-MACRO: RISULTATI

-“Best-fit” curva σt-εt per El = 0.2 GPa (ERRmax σt ≈ 10 - 20 %) - ERRmax Et = 100 %

0 10 20 30 400,0

2,5

5,0

7,5

10,0

E t (MPa

)

εt (%)0 10 20 30 40 50

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

σ t (MPa

)

εt (%)

Dati sperimentali Modello (El=0.2 GPa)

Gengiva

Osso

PDL

Cemento

Soluzione ottenuta come successione di problemi incrementali elastici lineari per mezzo di un algoritmo iterativo implementato in ambiente MATLAB Carico: Trazione monoassiale


MODELLO MICRO-MACRO: RISULTATI

Modulo tangente collagene variabile?

0 1 2 3 4 50

2

4

6

8

10

σ t (MPa

)

εt (%)

Dati sperimentali Ec = 0.2 GPa Ec = 0.5 GPa Ec = 1 GPa

Dati sperimentali El = 0.2 GPa El = 0.5 GPa El = 1 GPa


?


CROSS-LINK

KINKS MOLECOLARI

FIBRILLA COLLAGENE

FIBRA COLLAGENE

macro micro nano

~ mm ~ nm ~ mm

DALLA MACRO- ALLA NANO-STRUTTURA


F

F

TOE HEEL LINEAR

2% 5%

DALLA MACRO- ALLA NANO-MECCANICA

DEFORMAZIONE

TEN

SIO

NE

“TOE REGION”: rimozione del crimp microscopico


KINKS

TOE HEEL LINEAR

2% 5%


DEFORMAZIONE

TEN

SIO

NE

“HEEL REGION”: distensione dei kinks molecolari (meccanismo entropico)



“LINEAR REGION”: deformazione delle triple eliche di collagene e dei cross-links fra le molecole

KINKS

TOE HEEL LINEAR

2% 5%


“HEEL REGION”: distensione dei kinks molecolari (meccanismo entropico)


DEFORMAZIONE

TEN

SIO

NE


Nel contesto dei modelli strutturali, la scala inferiore esplicitamente modellata è quella micro

Dato il loro costo in termini computazionali (tempo e risorse), MDS sono completamente inutili alla macroscala

- Il metodo ad oggi più utilizzato per l’analisi dei meccanismi alla nano-scala è quello delle simulazioni dinamiche molecolari (MDS) (Buehler, 2008; Deriu et al., 2010)

-Numerosi modelli costitutivi descrivono la meccanica dei tessuti ricchi di collagene:

In generale, riconosciamo due approcci: 1) Leggi fenomenologiche (Fung, 1973; Yin and Elliott, 2004) 2) Modelli basati sulla struttura: si cerca di legare parametri di modello a proprietà strutturali (ad es. istologiche“) del tessuto (Comninou and Yannas, 1976; Lanir, 1979; Freed and Doehring, 2005; Holzapfel et al., 2000, 2002)

STATO DELL’ARTE


Ideazione, sviluppo e implementazione di un modello non-linearmente elastico per la meccanica dei tessuti ricchi di collagene, modellando

esplicitamente:

Meccanica alla nanoscala (molecole e cross-links) Istologia alla microscala (fibre crimpate) Caratteristiche alla macroscala (organizzazione dei costituenti)

STATO DELL’ARTE Nel contesto dei modelli strutturali,

la scala inferiore esplicitamente modellata è quella micro

Dato il loro costo in termini computazionali (tempo e risorse), MDS sono completamente inutili alla macroscala

SCOPO DELLA RICERCA


La necessità di una relazione costitutive alla MACROSCALA:

Le caratteristiche meccaniche dell’apparato locomotore, dell’apparato dentale, del sistema cardiovascolare, etc. etc., dipendono altamente dalla meccanica dei tessuti ricchi di collagene

Analisi e modellazione della meccanica tissutale a differenti scale permette di comprendere numerosi processi fisiopatologici

NANOSCALA:

Difetti genetici

Diminuizione dei cross-links

MICROSCALA:

Alterazioni istologiche

Aumento del rischio di rottura

Lassità (Iperestensibilità articolare, Aneurisma/Prolasso)

Risposta meccanica alterata

MA

STRUTTURA MECCANICA

CAUSA NON MACRO EFFETTO MACROSCOPICO

PERCHE’ MULTISCALA?


nano micro

MODELLO NANO

UN MODELLO MULTISCALA: NANO-MECCANICA



F F Trazione omogenea

Due meccanismi di deformazione:

- Allungamento delle molecole:

-Allungamento dei cross-links:

CONDIZIONE DI CARICO

CINEMATICA



CINEMATICA

EQUILIBRIO

m (1 + εm)

RELAZIONI COSTITUTIVE

CROSS-LINKS: ELASTICI LINEARI MOLECOLE: ELASTICHE NON-LINEARI


Deformazione dei legami covalenti

z

z

Elasticità energetica Risposta elastica quasi-lineare

Elasticità energetica

Bozec (2005)

~ pN

~ nm

Elasticità entropica Dati sperimentali

Microscopia a forza atomica di una molecola isolata:

NANO-MECCANICA DEL COLLAGENE

Bozec (2005) Maceri et al. (2010)



smσ h

mσ

Meccanismo entropico

Meccanismo energetico

Elasticità energetica

~ pN Elasticità entropica Dati sperimentali

z ~ nm


Estensibilità molecolare tenuta in conto per elevati valori della deformazione molecolare

(Buehler and Wong, 2009 - Maceri et al., 2012)

Modulo elastico tangente in elasticità entropica: Recupero di una formulazione classica per

l’elasticità entropica (Modello Worm-Like Chain, Marko 1995)

Modulo elastico tangente in elasticità energetica


smσ h

mσ




NANO-MECCANICA DEL COLLAGENE smσ h

mσ




NON-LINEARITA’ GEOMETRICHE

NON-LINEARITA’ MATERIALI

collection of fibrils

L

c

Risolvendo il problema differenziale:

con El = Ef (εf)

UN MODELLO MULTISCALA: L’APPROCCIO



nano micro macro

MODELLO NANO

UN MODELLO MULTISCALA: L’APPROCCIO



MACRO

} }

rf Lo Ho }

NANO

Vf EM

MICRO


Lo

rf

UN MODELLO MULTISCALA: Nano-micro-macro

Molecular parameters


0 10 20 30 40 500,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

σ t (MPa

)

εt (%) 0 1 2 3 4 50

2

4

6

8

10

σ t (MPa

)

εt (%)

Dati sperimentali Modello

Gengiva

Osso

PDL

Cemento

- Curva sperimentale e numerica praticamente identiche

- Stesso andamento non lineare per il modulo tangente

- Stessi parametri nano fra tessuti diversi

RISULTATI: VALIDAZIONE

Soluzione ottenuta come successione di problemi incrementali elastici lineari per mezzo di un algoritmo iterativo implementato in ambiente MATLAB Carico: Trazione monoassiale



CASO 2) Tessuti non mineralizzati multidirezionali

AORTA:

ADVENTITIA

MEDIA INTIMA

ELASTIN CELLS

ELASTIN COLLAGEN

}

MLU:



CASO 2) Tessuti non mineralizzati multidirezionali

MEDIA DELL’ AORTA:


6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,50

25

50

75

100

125

150

175

200

p (m

mHg

)

r (mm)

Experimental data (Hallock, 1937)

Alta deformabilità legata all’elastina

Per favorire meccanismi di immaganizzamento di energia

Comportamento quasi-rigido legato al contenuto di collagene

Meccanismo protettivo per prevenire sovra-estensione

Tipico range di pressione fisiologica

MECCANICA DELL’AORTA

Uniform internal pressure p

r


MECCANICA DELL’AORTA Elastin stiffness

Cross-link density

Elastin content

Collagen content

Fiber straightening

Diameter at p=0

Media thickness

EVIDENCE

Bruel, 1997

Bailey, 2001

Bruel, 1997

Bruel, 1997

Astrand, 2001

Astrand, 2008

Astrand, 2008

REFERENCE } } }

NANO

MICRO

MACRO

5 6 7 8 9 10 11 120

255075

100125150175200

p (m

mHg

)

r (mm)

Young (exp.) Middle (exp.) Old (exp.)

Con l’aumentare dell’età si osservano alcune

alterazioni istologiche…

… a cui corrispondono alterazioni meccaniche


Helically-Arranged-Fiber-Reinforced-Composite-Materials: HFC

HFC 1: HFC 2: HFC 3:

HFC 4: HFC 5: HFC 6:

MLUk:

MLUk

MLUk+1

MLUk-1

k = 1 … N

ELASTIN HFC1 HFC 2 HFC 3 HFC 4 HFC 5 HFC 6 S0

- Cilindro spesso multi-strato

- Ogni strato è una MLU

- Ogni MLU è una struttura composita

- Approccio strutturale multiscala

MODELLO DELL’AORTA


L T

MLU

0° 180° 90°

θf

F(θf)

Da dati sperimentali



MODELLO NANO



Geometria: Cilindro spesso multi-strato

Proprietà materiali: Modello multiscala

Carico: Pressione interna uniforme

Condizioni al contorno: Estremità libere

Aorta umana (media)– mezza età (Hallock, 1937)

Valore Reference

S0 1.42 μm Ästrand,2008

N 60 Wolinsky,1967

rp=0 6.2 mm Ästrand,2008

Valore Reference

285 nm Sun,2002

14.5 nm Sun,2002

22 nm Graham,2004

1 GPa Fung,1981

λkcl 10 -

Valore Reference

L0 3.4 μm O’Connel,2008

H0 / L0 0.3 O’Connel,2008

rF 100 nm O’Connel,2008

Valore Reference

Vf 30% Behmoaras,2005

EM 24 kPa Ästrand,2008

F(θf) - O’Connel,2008

Parametri alla nanoscala: Parametri alla microscala: Parametri alla macroscala:



6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,50

25

50

75

100

125

150

175

200

p (m

mHg

)

r (mm)

Experimental data (Hallock, 1937) Model results

Soluzione ottenuta come successione di problemi incrementali elastici lineari per mezzo di un algoritmo iterativo implementato in ambiente MATLAB

RISULTATI: VALIDAZIONE


Elastin stiffness

Cross-link density

Elastin content

Collagen content

Fiber straightening

Diameter at p=0

Media thickness

EVIDENCE

Bruel, 1997

Bailey, 2001

Bruel, 1997

Bruel, 1997

Astrand, 2001

Astrand, 2008

Astrand, 2008

REFERENCE } } }

NANO

MICRO

MACRO

Indicazioni quantitative e qualitative da studi sperimentali:

λkcl [pN/nm]

5

10

100

Ho/Lo [-] 0,4

0,3

0,2

Lo [μm]

2,6

3,4

3,7

VF [%] 40

30

20

Ee [kPa]

60

80

100

Φe [-]

0,0

-0,3

-0,6

Sa [mm]

0,6

0,6

0,7

r|p=0 [mm]

5,6

6,2

7,4

Età [yrs.] 20-23

36-42

71-78

RISULTATI: APPLICAZIONI

Modellazione del rimodellamento legato all’età


5 6 7 8 9 10 11 120

255075

100125150175200

p (m

mHg

)

r (mm)

Young (exp.) Middle (exp.) Old (exp.) Young (model) Middle (model) Old (model)

Experimental data (Hallock, 1937)

RISULTATI: APPLICAZIONI

Modellazione del rimodellamento legato all’età

Elastin stiffness

Cross-link density

Elastin content

Collagen content

Fiber straightening

Diameter at p=0

Media thickness

EVIDENCE

Bruel, 1997

Bailey, 2001

Bruel, 1997

Bruel, 1997

Astrand, 2001

Astrand, 2008

Astrand, 2008

REFERENCE } } }

NANO

MICRO

MACRO


E ORA?

Effetti malattie? Effetti caratteristiche tendine? Effetti allenamento? Meccanismi cellulari?

Effetti caratteristiche aorta? Aneurisma?

MECCANISMI DI DANNO?

GRAZIE PER L’ATTENZIONE … ALLA PROSSIMA …

Contatti: Michele Marino Dipartimento di Ingegneria Civile [email protected] +39 06 7259 7016

mailto:[email protected]�


Richiedendo la continuità di Em :

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