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La La MalattiaMalattiaTromboembolicaTromboembolica VenosaVenosa
Dr. Angelo GhirarduzziDr. Angelo Ghirarduzzi
Responsabile SSD AngiologiaResponsabile SSD Angiologia
DptDpt di Medicina Interna e di Medicina Interna e SpecialitaSpecialita
MedicheMediche
ASMASM
Reggio Emilia 09.12.09Reggio Emilia 09.12.09
Il Tromboembolismo Venoso
Il Tromboembolismo Il Tromboembolismo VenosoVenoso
NOTE PATOGENESINOTE PATOGENESINOTE PATOGENESI
CENNI DI ANATOMIACENNI DI ANATOMIACENNI DI ANATOMIA
• Sistema venoso superficiale (soprafasciale):
- grande e piccola safena
• Sistema venoso profondo (sottofasciale):
- Prossimale (vena poplitea, asse femorale)
- Distale (vene tibiali anteriori, vene tibiali posteriori, veneperoniere, vene muscolari)
• Sistema delle vene comunicanti e perforanti
•• Sistema venoso superficiale Sistema venoso superficiale ((soprafascialesoprafasciale):):
-- grande e piccola safenagrande e piccola safena
•• Sistema venoso profondo Sistema venoso profondo ((sottofascialesottofasciale): ):
-- Prossimale (vena poplitea, Prossimale (vena poplitea, asse femorale)asse femorale)
-- DistaleDistale ((vene tibialivene tibiali anteriorianteriori, , venevene tibialitibiali posterioriposteriori, , veneveneperoniereperoniere, vene muscolari, vene muscolari))
•• Sistema delle vene comunicanti e Sistema delle vene comunicanti e perforantiperforanti
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Direzione fisiologicaprossimale con orientamentocentripeto
Ipercoagulabilità e emostasi
Emostasi primaria e secondariaEmostasi secondariaEmostasi primaria
Aggregazionepiastrinica Coagulazione Fibrinolisi
Adesione
Attivazione
Aggregazione
Trombo bianco
Fattore Xa
Protrombinasi
Trombina
Fibrina
Trombo rosso
Attivatore del plasminogeno
Plasmina
Degradazionedella fibrina
Trombolisi
ViaEstrinseca
ViaIntrinseca
Emostasi primaria e formazionedel tappo piastrinico
PiastrineCellule endotelialiTessuto sub-endoteliale
Formazione del tappo piastrinico
Esposizione deltessuto sub-endoteliale
Lesionevascolare
Ipercoagulabilità e emostasi
Emostasi secondariae formazione del coagulo
L’attivazione della cascatadella coagulazione portaalla produzione di trombinae, a sua volta, di fibrina
Crescitadel coagulo
La cascata della coagulazioneporta alla formazione del coagulo
Filamenti di fibrina
TrombinaTrombinaProtrombinaProtrombina
FibrinaFibrina
Via estrinsecaVia estrinsecaVia intrinsecaVia intrinseca
Fattore XaFattore XaFibrinogenoFibrinogeno
Ipercoagulabilità e emostasi
Coagulo (globuli rossi inglobatiin filamenti di fibrina)
Crescita del coaguloCrescita del coagulo
Fattore XFattore X
ProtrombinaProtrombina
Fattore VFattore V
XaXa
TrombinaTrombina
Fattore VIIIFattore VIII VIIIaVIIIa
VaVa
TrombinaTrombina
Emostasi secondariae crescita del coagulo
Ipercoagulabilità e emostasi
La fibrinolisi
L’invasione dei fibroblastiforma tessuto connettivoche si estende al coagulo
Dissoluzionedel coaguloFibrinolisi
L’invasionedei fibroblasti
PA = attivatoredel plasminogeno
PAPA
PlasminogenoPlasminogeno
PlasminaPlasmina
Ipercoagulabilità e emostasi
Trombosi venosa
Formazione di un coagulonel lume venoso
1 Il flusso rallentatoe turbolento nelle veneinduce stasi e promuovela coagulazione
2 La polimerizzazione dellafibrina stabilizza il coagulo
3 Crescita del coagulo
Trombosi venosa: patogenesiIl flusso ematico rallentato e turbolentoalle cuspidi valvolari tende a formare aree localizzatedi stasi
La stasi porta allosviluppo di un trombocomposto da globuli
rossi e fibrina
Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82: 423–428
Trombosi venosa: patogenesi
La crescita del trombo avvienein progressione prossimale lungo la vena
Danneggiamento delle vene (SPT)Embolia polmonare
Trombosi venosaprofonda
Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82: 423–428
Embolo
Trombo
Trombosi venosa
Embolia polmonare
Embolia massiva(>50% della circolazine polmonare)– Ipossia grave– Collasso cardiocircolatorio– Morte
Embolia sintomaticanon-massiva– Insufficienza respiratoria
EP silente– Recidive asintomatiche– Ipertensione polmonare
Embolia massiva(>50% della circolazine polmonare)– Ipossia grave– Collasso cardiocircolatorio– Morte
Embolia sintomaticanon-massiva– Insufficienza respiratoria
EP silente– Recidive asintomatiche– Ipertensione polmonare
L’embolia può dare:L’embolia può dare:
Lisato/organizzato Crescita
Migrazione
Kelley MA, et al. Clin. Chest Med, 1994; 15: 547–560
Trombosi venosa
Triade di Virchow dei fattori di rischio
Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856; Frankfurt: StaatsdruckereiRosendaal FR. Lancet 1999; 353:1167–1173
Ipercoagulabilità
Stasi
Lesione vascolare
AcquisitaEreditaria
Acquisita
Acquisita
Trombosivenosa
Trombosivenosa
La malattia La malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosaStasi venosaStasi venosa
�Insufficienza venosa e s. varicosa
�Obesità
�Ridotta mobilità (pazienti internistici e post chirurgici)
�Ingessature
�Traumi
�S. Classe economica
La malattia La malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosaIpercoagulabilitIpercoagulabilitàà
� Stato trombofilico
� Presenza di cancro
� Estroprogestinico ed altri farmaci
� Gravidanza
� Puerperio
� Sindromi da iperviscosità
� Malattie flogistiche
La malattia La malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosaDanno intimaleDanno intimale
�In chirurgia ortopedica compressione e torsione v femorale da flessione e adduzione del femore (Planes, J Bone Joint Surg-Br 1990)
�Flessione dell’articolazione del ginocchio
�Traumi diretti su distretto venoso (Nicolaedis, The Origin of deep thrombosis.Br J Rad 1971)
Insufficienza venosa: Patogenesi
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
RITORNO VENOSORITORNO VENOSORITORNO VENOSO
vis a tergovis a tergovis a tergo
vis a frontevis a frontevis a fronte
distensione sistolicavasi arteriosi
distensione sistolicadistensione sistolicavasi arteriosivasi arteriosi
tono parietalevenoso
tono parietaletono parietalevenosovenoso
tonoextraparietale
tonotonoextraparietaleextraparietale
pompa muscolarepompa muscolarepompa muscolare
suola plantare di Lejarssuola plantare di suola plantare di LejarsLejars
apparatoapparato valvolarevalvolare
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Suola plantare di Suola plantare di LejarsLejars
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
VenousVenous HypertensionHypertension
Caused by
• Primary valvular incompetence (60%)
- Superficial reflux 45%
- Deep reflux 12%
- Both 43%
• Outflow obstruction ± secondary valvularincompetence (25%)
• Failure of the calf-muscle pump (15%)
• (obesity, leg immobility)
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
InsufficienzaInsufficienza VenosaVenosa CronicaCronica: : FisiopatologiaFisiopatologia -- OstruzioneOstruzione
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
•Importante in forme secondaria a SPF
•Rimodellamento del trombo mediato da sistemafibrinolitico e da mediatori flogosi (attivitàmacrofagica, neovascolarizzazione).
•Danno ed incontinenza valvolare secondaria
•Ruolo precocità ed efficacia terapia fase acuta di TVP
Meissner MH, et al. Coagulation, fibrinolysis, and recanalization after acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg2002; 35: 278-85
Myers DD, et al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost 2007; 97: 400-7
Singh H, et al. Comparing short-term outcomes of femoral-popliteal and ileofemoral deep venous thrombosis: early lysis and development of reflux. Ann Vasc Surg 2005; 19: 74-9.
MALATTIA POSTMALATTIA POST--TROMBOTICATROMBOTICA
FASE OSTRUTTIVAFASE OSTRUTTIVAFASE OSTRUTTIVA
inversione flusso in senso centrifugoinversione flusso in senso centrifugosovraccarico circolo sovraccarico circolo safenicosafenico VICARIANTEVICARIANTEedema delledema dell’’artoarto
FASE DELLA RICANALIZZAZIONEFASE DELLA RICANALIZZAZIONEFASE DELLA RICANALIZZAZIONE
ipertensione circolo superficialeipertensione circolo superficiale
DISTRUZIONE VALVOLAREDISTRUZIONE VALVOLARE
ipertensione circolo profondoipertensione circolo profondo
reflusso di gambareflusso di gamba
Incompetenza vene perforantiIncompetenza vene perforanti
contrazione del polpacciocontrazione del polpaccio effetto effetto ““a colpo da colpo d’’arieteariete””
Nella sindrome postNella sindrome post--trombotica le trombotica le vvvv. . perforanti possono divenire perforanti possono divenire incompetenti :incompetenti :
1)1) Per superare lPer superare l’’occlusione del occlusione del circolo profondo in fase circolo profondo in fase OSTRUTTIVAOSTRUTTIVA
2)2) Per l/ipertensione venosa del Per l/ipertensione venosa del circolo circolo prondoprondo in fase di in fase di RICANALIZZAZIONERICANALIZZAZIONE
3)3) per la distruzione delle valvole per la distruzione delle valvole da interessamento trombotico da interessamento trombotico e successiva ricanalizzazionee successiva ricanalizzazione
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Pompa muscolarePompa muscolareApparato valvolareApparato valvolare
Valvole incompetentiValvole incompetenti
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
ReflussoReflusso ValvolareValvolare
Vene profondeVene superficialiVene perforanti di coscia e polpaccio
Vene spleniche (vene ovariche, pelviche, vulvari, pudende e glutee)
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
VeneVene varicose varicose primarieprimarie
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
PatologiaPatologia valvolarevalvolare ??
Patologia di parete ?
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Meccanismi molecolari e danno parete Meccanismi molecolari e danno parete venosavenosa
• Alterato rapporto collagene I/III = disordine sistemico su base genetica.
• Attivazione leucocitaria + adesione e migrazione attraverso l’endotelio = infiammazione e rimodellamento.
• Attivazione cellule endoteliali e muscolari lisce = TGF β1 = migrazionecellule muscolari lisce e proliferazione.
• Proliferazione fibroblasti con produzione metalloproteinasi di matrice(MMP) > effetto inibitori (TIMP) = degradazione elastina e collagene= distruzione segmenti venosi atrofici/ipertrofici e distruzione valvole.
= Sovradistensione venosa = distacco lembi valvolari.
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Sansilvestri-Morel P, et all. Synthesis of collagen is dysregulated in cultured fibroblasts derived from skin of subjects with varicose veins as it is in venous smooth muscle cells. Circulation 2002; 106: 479-83
Michiels C, et al. Role of endothelium and blood stasis in the appearance of varicose veins. Int Angiol 2002; 21: 1-8.
Weber C. Novel mechanistic concepts for the control of leukocyte transmigration: specialization of integrins, chemokines, and junctional molecules. J Mol Med 2004; 81: 4-19.
Badier-Commander C, et al. Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins; a possible explanation for extracellularmatrix accumulation. J Pathol 2000; 192: 105-12.
InsufficienzaInsufficienza VenosaVenosa CronicaCronica: : FisiopatologiaFisiopatologia
Alterazioni delle venesuperficiale e profonde
Incontinenzavalvolare
Ipertensionevenosa
STASI
Aumentofiltrazione di
liquido
Esposizionemolecole adesionee intrappolamento
Globuli Bianchi
Rilascio radicaliliberi O2 ed enzimi
proteolitici
LipodermatosclerosiAtrofia Cutanea
Ridotta resistenza cutanea e ulcere spontanee
TROMBOSI
Alterazione Glicocalice
FLOGOSI
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
CronicizzazioneCronicizzazione delladella flogosiflogosi e e rimodellamentorimodellamento del del vasovaso
Matrix Metalloproteinase-2 induced Venous Dilation via Hyperpolarization and Activation of K-channels.
Raffetto JD et al. J Vasc Surg2007
RiorganizzazioneMatrice
Ipertrofia Cellule Muscolari Lisce
Infiltrato infiammatorio
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
MeccanismiMeccanismi nellanella patologiapatologia venosavenosa
Dolorabilità e Pesantezza alle gambe
Ipertensionevenosa per periodi
prolungati
Reflusso ed insufficienza valvolare
Ipossia della tunica media da
alterazione dei vasavasorum
RimodellamentoVenoso perditadel tono venoso, sviluppo varici
S. Gambe senza riposo e crampi notturniA. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
AlterazioniAlterazioni strutturalistrutturali nellanella pareteparetedelledelle venevene
• Aumento collageno tipo I (che conferisce rigidità)• Disorganizzazione delle cellule muscolari lisce e
fibre elastina• Aumento attività MMP-2 con degradazione matrice
extracellulare (anche per riduzione dei sui inibitoridetti TIMP-1 e TIMP-2
• Aumento VEGF = aumento permeabilità
LIPODERMATOSCLEROSI
ULCERE VENOSE
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09