LA MALATTIA DI MELE

Pierangelo Veggiotti

Fondazione Istituto neurologico nazionale casimiro mondino

Pavia

Il termine Malattie Mitocondriali comprende numerose patologie caratterizzate da anomalie nel

metabolismo energetico con un grado variabile di disfunzione della catena respiratoria mitocondriale.

Le malattie mitocondriali

Il mitocondrio-organello

subcellulare- in grado di svolgere

molteplici funzioni. La pi

importante tra esse consiste

nellestrarre energia dai substrati

organici che gli arrivano per

produrre un gradiente ionico che

viene sfruttato per produrre

adenosintrifosfato (ATP).

Gli altri processi in cui il

mitocondrio interviene

sono:

lapoptosi,

regolazione del ciclo

cellulare,

regolazione dello stato

redox della cellula,

sintesi delleme,

sintesi del colesterolo,

produzione di calore. La produzione di energia la funzione principale del mitocondrio e viene svolta utilizzando i

principali prodotti della glicolisi: il piruvato ed il

NADH. Essi vengono sfruttati in due processi: il

ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa.

Lorigine del mitocondrio: la teoria endosimbiotica

Il mitocondrio presenta alcune caratteristiche tipiche dei

batteri: presenza di molecole di cardiolipina ed assenza di

colesterolo nella membrana interna, la presenza di un DNA

circolare a doppia eliche e la presenza di ribosomi propri e

di una doppia membrana.

Come i batteri, i mitocondri non hanno istoni ed i loro

ribosomi sono sensibili ad alcuni antibiotici (come il

cloramfenicolo).

In pi i mitocondri sono organelli semiautonomi in quanto

replicano, per scissione binaria, autonomamente rispetto

alla cellula.

Stante queste similitudini, la teoria endosimbiotica afferma

che i mitocondri deriverebbero da ancestrali batteri, dotati di

metabolismo ossidativo, che sarebbero stati inglobati dalle

cellule eucariote con conseguente mutuo beneficio.

Successivamente i batteri avrebbero trasferito gran parte del

loro materiale genetico a quello cellulare, divenendo cos,

mitocondri

Il genoma mitocondriale contiene 16569

coppie di basi e possiede 37 geni codificanti

per due RNA ribosomiali (rRNA), 22 RNA di

trasporto (tRNA) e 13 proteine che fanno

parte dei complessi enzimatici deputati alla

fosforilazione ossidativa.

In ogni mitocondrio si trovano da due a dieci

copie del genoma.

La presenza della catena di trasporto degli

elettroni con la sua capacit di produrre

radicali liberi, la mancanza di istoni ed i

limitati sistemi di riparo, rendono il DNA

mitocondriale facilmente danneggiabile ed in

effetti il suo tasso di mutazione circa dieci

volte maggiore di quello nucleare.

Ci fa s che si possano avere sequenza

mitocondriali differenti anche allinterno di

uno stesso individuo.

Il genoma mitocondriale codifica per il 93%

delle sue sequenze: ne risulta quindi una

struttura genica compatta, policistronica e

quasi totalmente priva di introni.

Esso contiene 37 geni, 13 dei quali

codificano per polipeptidi propri del

mitocondrio (11 subunit della catena

respiratoria, e 2 subunit della

ATPsintetasi),

22 per i tRNA e 2 per gli rRNA, che

esprimono il genoma mitocondriale a livello

dellorganismo umano.

Ovviamente il genoma mitocondriale, in

quanto tale, pu andare incontro a

mutazioni, pi o meno estese, ma che

(cos come avviene nel genoma nucleare)

sono il fattore scatenante di numerose

malattie genetiche.

Fosforilazione ossidativa: la catena di trasporto

degli elettroni

Attraverso un complesso multienzimatico avente le

funzioni di catena di trasporto, gli elettroni dopo una

serie di passaggi intermedi, vengono ceduti allossigeno

molecolare (O2) che viene ridotto ad acqua. Nel

mitocondrio si possono isolare ben quattro complessi

poliproteici responsabili del trasporto degli elettroni:

Complesso I (NADH deidrogenasi) che contiene

almeno 30 diversi polipeptidi, una flavoproteina e 9

centri ferro-zolfo e per ogni coppia di elettroni fatta

passare vengono trasferiti tre o quattro protoni,

Complesso II (Succinato deidrogenasi) che, oltre a

catalizzare una reazione del ciclo di Krebs, consente il

trasferimento di elettroni al FAD ed allubichinone ma

non permette il passaggio di protoni,

Complesso III (Citocromo c riduttasi) che contiene

circa 10 polipeptidi e gruppi eme ed un centro ferro-

zolfo, permette il passaggio di elettroni dallubichinone

ridotto al citocromo c e per ogni coppia di elettroni

trasferisce quattro protoni,

Complesso IV (Citocromo c ossidasi) che contiene

almeno 13 polipeptidi permette il trasferimento di

elettroni dal citocromo c allossigeno ed anche lo

spostamento dei protoni anche se non ne ben chiaro

il numero (forse quattro per ossigeno ridotto).

Successivamente i protoni vengono rifatti passare

attraverso la membrana interna, in un processo di

diffusione facilitata, tramite lenzima ATP sintetasi che

ottiene cos lenergia sufficiente per produrre molecole

di ATP, trasferendo un gruppo fosfato a dellADP.

Il mitocondrio funziona da centrale dintegrazione degli stimoli

apoptotici. Essi possono essere di molteplice natura (caspasi,

ceramide, vari tipi di chinasi, ganglioside GD3, ecc) e sono

in grado di determinare lapertura di un complesso

poliproteico chiamato poro di transizione mitocondriale. Come

risultato finale, il mitocondrio si riempe di liquido e la

membrana esterna scoppia liberando nel citoplasma fattori

stimolanti lapoptosi come AIF, (Apoptosis Inducing Factor)

che in grado di raggiungere il nucleo ed attiva una via

indipendente dalle caspasi in grado di degradare il DNA, ed il

citocromo c che si lega alle proteine Apaf-1 (apoptotic

protease activating factor) e caspasi 9 ed una molecola di ATP

formando un complesso definito apoptosoma. La caspasi 9

presente diviene in grado di attivare altre caspasi che danno il

via ad una cascata molecolare che si conclude con la

degradazione del DNA ad opera di fattori nucleari

Il mitocondrio e lapoptosi

Dal punto di vista clinico, le malattie mitocondriali possono essere tessuto-specifiche oppure avere

carattere multisistemico.

Lelevata richiesta energetica da parte del Sistema Nervoso Centrale e dei muscoli scheletrici

conferisce a questi tessuti una maggiore vulnerabilit alle disfunzioni mitocondriali. Per questo

motivo, ci si riferisce alle malattie mitocondriali spesso con lespressione Encefalomiopatie

mitocondriali. Questo rende anche ragione dellinteresse preminentemente neurologico del loro

studio.

Le patologie mitocondriali possono essere distinte, su base genetica in 2 categorie:

1) Malattie causate da mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA)

2) Malattie mitocondriali causate da mutazioni in geni nucleari che codificano per proteine

residenti nel mitocondrio

Malattie Mitocondriali: clinica

Le normali funzioni

mitocondriali dipendono

dalla relazione simbiotica

di DNA nucleare (frecce blu

e nere) e DNA

mitocondriale (frecce

rosse).

Lomeostasi cellulare sotto

il doppio controllo di questi

due genomi. Le

patologie mitocondriali

possono sorgere da

disfunzioni che scaturiscono

dalluno o dallaltro genoma

(testo in rosso: malattie del

DNA

mitocondriale; testo in blu:

malattie del DNA nucleare).

Ereditariet malattie da alterazioni del DNA

mitocondriale:

La malattia si trasmette con ereditariet

materna.

Il padre di un probando non a rischio di

avere la malattia.

La madre invece,che possiede

sicuramente la mutazione,pu presentare

o meno i sintomi.

La diagnosi prenatale possibile solo se la

malattia gi stata rilevata nella madre.

Tuttavia non si pu prevedere il fenotipo.

Le malattie mitocondriali conseguenti ad alterazioni del

DNA nucleare seguono le leggi della genetica

mendeliana

Al momento della fecondazione il DNA

mitocondriale di provenienza paterna

espulso

Ereditariet

Classificazione genetica delle malattie mitocondriali da disordini del

genoma mitocondriale

Classificazione genetica delle malattie

mitocondriali da disordini del genoma

nucleare

Difetti di geni nucleari codificanti componenti strutturali dei complessi

della catena respiratoriaSindrome di Leigh

Cardiomiopatia

Paraganglioma

Sindromi multisistemiche

Difetti di geni nucleari codificanti fattori coinvolti nellassemblaggio dei complessi

della catena respiratoria (assembly genes)Sindrome di Leigh

Sindromi multisistemiche

Difetti di geni che alterano la stabilit del mtDN