La contraception moderne - UCLouvain
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La contraception moderne
Pascale JadoulService de gynécologie
Cliniques Universitaires St LucLuxembourg, le 24 septembre 2011
Histoire de la contraception moderne
• 1880
Préservatifs en latex
• 1928
Anneaux de Grafenberg
• 1962
Stérilet en polyéthylène
• 1955‐1960
Première pilule oestro‐progestative (150 mg mestranol) (Enovid)
• 1961
50 µg Ethinyloestradiol (EE2
) (Anovlar)• 1965
Progestatif injectable
• 1972‐1983
Progestatif implant
• 1974
30 µg EE2
• 1982
Contraception oestroprogestative du lendemain (Yuzpe)
• 1988
20 µg EE2
• 1999
Contraception d’urgence Lévonorgestrel
• 2001
Anneau vaginal
• 2002
Patchs
• 2009
Valérate d’oestradiol (+ dienogest)
• 2009
Contraception d’urgence Ulipristal
• 2011
Oestradiol (+ acétate de nomégestrol)
Choix de la contraception
• Efficacité
des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires• Confort (autres bénéfices,
facilité
de la prise)• Prix
Choix de la contraception
• Efficacité
des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires• Confort (autres bénéfices,
facilité
de la prise)• Prix
Efficacité des contraceptifs
Choix de la contraception
• Efficacité
des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires• Confort (autres bénéfices,
facilité
de la prise)• Prix
Contre‐indications des oestro‐ progestatifs (oraux, transcutanés, vaginaux)
• Hypersensibilité
aux substances actives ou à
l’un des excipients• Accidents thromboemboliques artériels (en cours ou antécédents)• Accidents thromboemboliques
veineux (en cours ou antécédents)• Prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles• Maladie cérébro‐vasculaire ou coronarienne• Hypertension artérielle non contrôlée• Troubles du rythme thrombogènes• Diabète compliqué
de micro‐
ou macroangiopathie• Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu’au retour de la normale de la
fonction hépatique
• Antécédent de cancer du sein• Porphyries• Migraines avec symptômes neurologiques focaux• Hyperlipidémie avérée• Cholecystopathie aigue, antécédent de cholestase sous oestro‐progestatifs• Immobilisation, chirurgie majeure• Hémorragies génitales non diagnostiquées• Macroadénome hypophysaire• Allaitement maternel, postpartum < 21 jours• Tabac > 35 ans• Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses des oestro‐progestatifs
• Diminution de l’efficacité
des OP– Anticonvulsivants: Phénobarbital, phénytoine, Carbamazépine, Topiramate
(pas pour Acide Valproïque)– Griséofulvine– Rifampicine– Certains anti‐rétroviraux– Millepertuis
• Augmentation de l’activité
et de la toxicité
de– Metformine– Sulfamidés hypoglycémiants– Ciclosporine– Flunarizine– Insuline
• Diminution de l’activité
de la lamotrigine
Contre‐indications des progestatifs seuls
• Accident thromboembolique veineux EVOLUTIF (sauf si sous anti‐coagulants)
• Cancer du sein
• Hépatopathie
active
• Adénome hépatique
• Inducteurs enzymatiques
Les facteurs de risque cardiovasculaires veineux et artériels ne constituent pas une contre‐indication!
(âge, tabagisme, HTA, coagulopathie, …)
Contre‐indications des stérilets
• Postpartum 28 jours• Infection
génitale haute / IST
• Tbc génito‐urinaire avérée• Suite immédiate d’un avortement septique• Saignement inexpliqué• Pathologie utérine congénitale (septum, unicorne, …)• Pathologie utérine acquise (fibrome sousmuqueux, synéchie,
polype)• Coagulopathie, traitements anti‐coagulants (relatif)• Valvulopathie à risque d’endocardite (relatif)• Cancer du sein (Mirena)
• ! La nulliparité
n’est pas une contre‐indication– Même si risque augmenté
d’expulsion
– Même si comportement à risque plus fréquent
Choix de la contraception
• Efficacité
des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires• Confort (autres bénéfices,
facilité
de la prise)• Prix
Effets secondaires des oestro‐ progestatifs
• Risque thrombotique artériel et veineux
• Risques métaboliques– Prise de poids?– Effets sur tension artérielle, lipidogramme, métabolisme glucidique
• Risque néoplasique
• Spotting – aménorrhée
• Céphalées
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Mortalité
cardiovasculaire
imputable à une contraception oestro‐progestative
• 0,06/100000 femmes non‐fumeuses de moins de 35 ans• 3/100000 femmes non‐fumeuses de plus de 35 ans• 1,73/100000 femmes fumeuses de moins de 35 ans• 19,4/100000 femmes fumeuses de plus de 35 ans
Risque thrombotique veineux lié
à
une contraception oestro‐progestative
• sans pilule TVP 5‐10/100 000 femmes / an• avec pilule: x 4‐5
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Influence des taux d’éthinyloestradiol
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Influence des progestatifs
Progestogens
C‐21 progestogens C‐19 nortestosterone
EstranesPregnanes
• MPA• Nomégestrol acétate• Cyprotérone acétate• Trimégestone
• Norethindrone• Norethistérone• Lynestrenol
• Dienogest
• Lévonorgestrel
• Norgestimate• Désogestrel• Gestodène
• Drospirénone
Spirolactone
Gonanes
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Progestatif Oestrogé
nique
Anti‐
oestrogé
nique
Androgénique Anti‐
androgénique
Anti‐
minéralocorti
coïde
Glucocorticoï
de
Progestérone ‐ + ‐ +/‐ + +
Noréthistérone + + + ‐ ‐ ‐
Lévonorgestrel ‐ + + ‐ ‐ ‐
Désogestrel ‐ + (+) ‐ ‐ ‐
Gestodène ‐ + (+) ‐ + +
Norgestimate ‐ + (+) ‐ ‐ ‐
Acétate de
cyprotérone‐ + ‐ ++ ‐ +
Drospirénone ‐ + ‐ + + ‐
Dienogest ‐ ‐ ‐ + ‐ ‐
Acétate de
nomegestrolMPA
‐
‐
+
+
‐
+
+/‐
‐
‐
‐
‐
+
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Risques métaboliques des oestro‐ progestatifs
Risques métaboliques des oestro‐ progestatifs
• HTA
chez 1‐2 % des utilisatrices d’oestro‐progestatifs– Augmentation de la synthèse d’angiotensinogène
– Stimulation du système rénine‐AT‐aldostérone
– Rétention hydrosodée
• Prise de poids?
NON Cochrane review 2008 (Gallo)
Risques néoplasiques des oestro‐ progestatifs
• Diminution des risques de néoplasie ovarienne, endométriale et colique
• Majoration des risques de néoplasie cervicale• RR 1,1 pour < 5 ans de contraception• RR 1,6 pour 5‐9 de contraception• RR 2,2 pour 10 ans ou plus de contraception
• Néoplasie mammaire?
Risques néoplasiques des oestro‐ progestatifs
Risques néoplasiques des oestro‐ progestatifs
Autres effets secondaires potentiels des oestro‐progestatifs
• Spotting• Surtout en début de traitement
• Exclure autre cause• Augmenter dose d’œstrogène
• Aménorrhée
• Mastodynies
• Céphalées• Trouble de libido
Effets secondaires des progestatifs
Affandi 1998
• Minipilule (Cerazette) et implant sous‐cutané
(Implanon)
(désogestrel)
< blocage pic LH mais persistence sécrétion basale de FSH et LH maturation folliculaire
Effets secondaires androgéniques:
prise de poids: 1.5‐2%acné: amélioration 59% ‐
apparition de novo 14% ‐
agravation 10%
‐
+ Pas de contre‐indications cardiovasculaires Facilité
de l’implant : 1x / 3 ans
Effets secondaires des progestatifs
• Progestatif intra‐musculaire (Dépo‐provera) (acétate de médroxyprogestérone)
‐
modifications métaboliques lipidiques et glucidiquesostéopénieretour retardé
à
la fertilité
+ facilité: injection intra‐musculaire 1x / 3 moisaménorrhée fréquente
Effets secondaires des stérilets
• Grossesse intra‐utérine: <1/100 femmes/anretrait car risques obstétricaux
• Grossesse extra‐utérine: 0,02/100 femmes/an(sans contraception : 0,3 ‐
0,5/100 femmes/an)
• Expulsion:
0,4 – 7,1 / 100 femmes/an (surtout 3 premiers mois)
• Perforation:
0 –
2,3/1000 insertions
• Infections:
0,2 –
2,5/100 femmes/ansurtout 3 premières semaines
• Méno‐métrorragies
avec DIU aux cuivre
Effets secondaires des stérilisations
• ‘Ligature’
tubaire (clips, anneaux, …)
• Irréversibilité• Risques chirurgicaux (surtout si antécédents abdominaux)• Absence des effets bénéfiques des OP (périménopause!)
• Stérilisation transhystéroscopique (Essure)
• Echec 2‐12%• Nécessité
d’une imagerie de contrôle• Délai de 3 mois• Irréversibilité• Courbe d’apprentissage • Peu de grossesses décrites (risques obstétricaux?)• Infection (0,2 %) – perforation (0,5 – 3%)• Absence des effets bénéfiques des OP
• Vasectomie
• Délai jusqu’à
6‐7 mois• Echec 0,5‐2%• Si chirurgie de reperméabilisation ou FIV: diminution de qualité
du sperme possible
Choix de la contraception
• Efficacité
des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires• Confort
(autres bénéfices,facilité
de la prise)
• Prix
Confort
• Absence d’effets secondaires
• Contrôle du cycle (régularité, intensité
des règles)
• Aménorrhée50‐70% des femmes souhaitent espacement des règles
10‐40% sont favorables à
l’aménorrhée
(Glasier 2003)
• Effet sur dysménorrhée
• Effet sur acné
et pilosité
• Effet sur syndrome prémenstruel
• Facilité
de la prise
Amélioration du confort
• Modification du progestatif des OP
• Facilitation de la prise – mode d’administration– Anneau vaginal– Patch
• Formule 24/4 – 84/7 (plutôt que 21/7)
• Prise en continu –
grands conditionnements (13x21) prix
• Modification des oestrogènes
(oestrogènes naturels)
Confort‐effet du progestatif• ThéorieProgestatif Oestrogé
nique
Anti‐
oestrogé
nique
Androgénique Anti‐
androgénique
Anti‐
minéralocorti
coïde
Glucocorticoï
de
Progestérone ‐ + ‐ +/‐ + +
Noréthistérone + + + ‐ ‐ ‐
Lévonorgestrel ‐ + + ‐ ‐ ‐
Désogestrel ‐ + + ‐ ‐ ‐
Gestodène ‐ + + ‐ + +
Norgestimate ‐ + + ‐ ‐ ‐
Acétate de
cyprotérone‐ + ‐ ++ ‐ +
Drospirénone ‐ + ‐ + + ‐
Dienogest +/‐ +/‐ ‐ + ‐ ‐
Acétate de
nomegestrolMPA
‐
‐
+
+
‐
+
+/‐
‐
‐
‐
‐
+
Confort – prise mensuelle ou hebdomadaire
Anneau vaginal
• 15 µg EE2
–étonogestrel
• 21 jours (28 jours)
• T°
ambiante pdt 4 mois
• Peu de spotting
Patch transdermique
• 20 µg EE2
‐norelgestromine
• 7 jours (9 jours)
• ! Si > 90 kg
• Décollement < 5%
Confort – régime 28j
‐ Améliore la compliance‐ Améliore l’efficacité
contraceptive
‐ Améliore le syndrome prémenstruel
Régime 28 jours
Pas/peu d'activité FLS actif Ovulation/LUF
Femmes (%)
Pause
7 joursPause
10 jours
Pause
4 jours
Y
a
s
m
i
n
e
ll
e
5
11
16
2021
24
37
4042
46
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Norethisterone Dienogest Norgestimate Gestodene Desogestrel Levonorgestrel Chlormadinone acetate
Drospirenone Cyproterone acetate
Nomegestrol acetate
Temps de demi‐vie (h)
Confort – prise étendue ou continue des OP
Objectifs
• Améliorer l’efficacité(meilleure suppression axe hypothalamo‐hypophysaire, atrophie endométriale)
• Convenance personnelle (aménorrhée)• Traitement de dysménorrhée, syndrome prémenstruel, endométriose, ménorragies
Confort – prise continue des OP
Etudes
• Cochrane 2010
Continuous or extended cycle versus cyclic use (28j!) of combined
hormonal contraceptives for contraception (Review)
• 8 RCT• conclusions:
Satisfaction semblableDiscontinuation semblableEfficacité semblableMoins d’effets secondaires dans groupe ‘continu’Moins de saignements type ‘règles’ mais plus de spotting dans
groupe ‘continu’
! Rien sur risque métabolique et néoplasique
Confort – prise continue des OP
Risque métabolique?
• quelques études comparatives
•Rad 2011 (EE2
20µg‐LNG 90µg/100µg continu versus 21j –
1 an)
•Machado 2010 (EE2
30µg‐drospirénone continu versus 21j –
168 jours)
•Wiegratz 2011 (EE2
30µg‐dienogest 2mg 21j versus 84 –
1 an)
•Machado 2004 (EE2
30µg‐gestodène 75µg continu versus 21j –
24 semaines)
‘Confort’‐ oestrogènes naturels
• Rationel– EE2
est biologiquement 100 X plus puissant que le 17‐βoestradiol• 500 x plus puissant sur la concentration d’angiotensinogène• 600 x plus puissant sur la concentration de SHBG• effets métaboliques augmentés
• Objectif– Améliorer la tolérance métabolique et vasculaire
EE
EETchaikowski SN & Rosing J. Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010;126:5-11
Oestrogènes naturels
Angiotensine II
Aldostérone
Angiotensine I
Rénine
Na+/ rétention H2
OK+
elimination
Angiotensinogène
‐
Augmentation du volume plasmatique‐
Augmentation de la tension artérielle‐
Symptômes liés à la rétention hydrique
(oedème, prise de poids, céphalées)
Estrogènes+
Oestrogènes naturels
• QlairaValérianate d’oestradiol 2mg (équivaut métaboliquement
à 10 µg d’EE2
) + dienogest
• Zoely Commercialisation début 2012
Estradiol 2mg + acétate de nomégestrol
Oestrogènes naturels
• Qlaira
– Bénéfices• Diminution du flux menstruel (!)• Diminution des céphalées(?)(diminution rétention hydrosodée)• Effet positif sur libido (?) (pas d’augmentation de SHBG)• Effet anti‐androgénique périphérique > drospirénone• Effets métaboliques diminués restent à être démontrés
– Hémostase: deux études limitées (comparaison EE2‐LNG)– Lipides– Tension artérielle
*
Absence de saignements de privation
Oestrogènes naturels
• Zoely
Gaussem P et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17beta-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double blind, randomised study. Thromb Haemost 2011;105:3
Oestrogènes naturels
• ZoelyRisque thrombotique?
Augmentation de la SHBG comparable à
celle
remarquée sous 20µg EE2
et 100 µg de lévonorgestrel
Oestrogènes naturels
• ZoelyRisque cardiovasculaire?
Comparaison Zoely – EE2
/ lévonorgestrel• Cholestérol total : NS• Augmenation HDL cholestérol: p<0,001 en faveur de Zoely
• Effet plus favorable sur LDL cholestérol pour Zoely p=0,046
Ågren U et al. Effects of a unique, monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-estradiol on haemostatis, lipids, and carbohydrate metabolism. Europ J Contracept Reprod Healthcare (in press)
Zoely®
(6-13 cycles)DRSP / EE 30 µg
(13 cycles)LNG / EE 30 µg
(6 cycles)
n Mean (SD) n Mean (SD) n Mean (SD)
syst. BP (mmHg) 3,103 - 0.1 (11.2) 1,013 - 0.1 (11.5) 57 + 4.5 (12.1)
diast. BP (mmHg) 3,102 0.0 1,013 0.3 (8.7) 57 + 2.5 (8.8)
Pour la majorité
des sujets il n’y a pas de différence cliniquement significative de la
tension artérielle
ConfortAvantages Inconvénients
OP per os cyclique Effets sur régularité
et intensité
règles, dysménorrhée, acné,
syndrome prémenstruel
ES prise quotidienne
OP continu des OP + facilité, aménorrhée ES des OP + spotting
OP patch idem OP per os + facilité
prise ES des OP
OP anneau idem OP per os + facilité
prise ES des OP
P per os aménorrhée possible, peu de
contre‐indications
prise quotidienne, spotting
P implant idem P per os + facilité
de la prise idem P per os
P intramusculaire aménorrhée + facilité
de la prise prise de poids, acné, peau grasse,
retour retardé
de fertilité
Stérilet au cuivre facilité, absence d’effets
métaboliques
risque infectieux, complication de
l’insertion, ménorragies
Stérilet à la progestérone facilité, peu d’effets métaboliques,
diminution règles
spotting, rares effets systémiques
Stérilisation par laparoscopie facilité irréversibilité, risque chirurgic al,
absence de bénéfice sur cycle
Stérilisation par hystéroscopie facilité Irréversibilité, absence de bénéfice
sur cycle
Contraception du lendemainAcétate d’ulipristal
(SPRM)
‐
Inhibe ou retarde l’ovulation
‐
Rend l’endomètre impropre à la nidation
Contraception du lendemain
Contraception du futur
– Améliorer l’efficacité/compliance
– Diminuer les risques métaboliques
– Diminuer les effets secondaires
Contraception du futur
– Pills/Plus
• Fer dans pilules placebo• Pilule + acide folique• Pilule + DHEA
– Nouveau progestatifs (diénogest, trimégestone)
Contraception du futur
• Contraceptifs oraux sans oestrogènes
– Acétate de nomégestrol 5mg (Lutényl, Nogest)
– SPRM (modulateur sélectif du récepteur de la progestérone)
• Mifépristone (RU486)
• Acétate d’ulipristal (sécurité
endométriale?)
Contraception du futur
• Contraceptifs injectables– EP injectable mensuel
– P injectable trimestriel (Dépoprovera auto‐injectable, moins dosé)
• Implants contraceptifs aux progestatifs– Jadelle (deux capsules, 5 ans)– Uniplant (une capsule, 1 an, acétate de nomegestrol)
– Implant à la nestorone
Contraception du futur
• DIU aux progestatifs
– ‘Mirena’
de dimension réduite
– Fibroplant‐LNG, (lévonorgestrel, système d’ancrage dans le myomètre)
• DIU au Danazol
• DIU au SPRM
Contraception du futur
• Patchs et anneaux vaginaux
– Patch au gestodène/EE2– Patch lévonorgestrel/EE2– Patch à la nestorone, norgestimate
– Anneau vaginal libérant un progestatif seul– Anneau vaginal avec autres associations oestro‐progestatives
Contraception du futur
• Contraception masculine
– But: oligospermie < 3. 10 6/ ml
– Difficultés: délai d’action (74 jours) et délai de réversibilité
(3 mois)
effets secondaires des androgènes et progestatifs
– Etudes principalement sur associations androgènes‐progestatifs
Contraception du futur
• Immuno‐contraception (anti‐HCG)
• Cible meiotique
• Cible ovocytaire• Cible endométriale
Anamnèse familiale?
Antécédents personnels?
Antécédents de
contraception?‐ Effets secondaires?‐ Cause d’interruption ?
Plaintes gynécologiques?‐ Régularités des cycles‐
Dysménorrhée, acné,
ménorragies, syndrome
prémenstruel, ….
Desiderata?
Budget?