La comorbilidad como factor limitante del TARGA M J Galindo Puerto Unidad de Enfermedades...
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La comorbilidad como factor limitante del TARGA
M J Galindo PuertoUnidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital Clínico Universitario de Valencia
XII Congreso Nacional de la SEIMC. Valencia 10-13 mayo 2006Simposio GESIDA
0
15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
Med
ian
a d
e in
crem
ento
de
CD
4+
97
119 120 121127 125
150Mediana de incremento de CD4+
La respuesta al tratamiento al primer año de TARGA ha mejorado con el tiempo
• 4143 pacientes de 5 cohortes en Europa y Canadá• Naïves al tto; inicio de TARGA desde 1996-2002• ↓ riesgo de fallo virológico, ↑ mediana de incremento
de CD4+ increase en los últimos años
Lampe S, et al. Abstract 593. 11 CROI Boston 2005
24.8 23.017.3
12.4 10 8 8.4
0
10
20
30
40
50
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
% con > 500 copias/mL
60
70
80
90
100
% c
on
CV
> 5
00 e
n t
to
Duración del efecto clínico del tratamiento antirretroviral
Incidencia de SIDA y muerte 1994-2000
0
5
10
15
20
25
30
35
Calendar period
Incid
en
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pe
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FU
)
0
20
40
60
80
100Deaths
AIDS
% on HAART
EuroSIDAEuroSIDA November 2000
CD4 y riesgo de muerte no relacionado con el VIH (Estudio D:A:D)
• Cohorte >23,000 pacientes en Europa, Australia y EEUU
• 1,248 (5.3%) muertes 2000–2004 (1.6/100 personas-año)
– 82% en tto
• Causas principales de muerte : SIDA (30%) enfermedad hepática (14%, de los cuales el 79% se hepatitis víricas),
cardiopatía (9%) neoplasias (8%)
• La mortalidad por VIH y no VIH se relaciona con la depleción de CD4
Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595
RR de muerte de acuerdo con la función inmune y la causa específica
100
>500
0.1
1.0
10
<50 50–99 100–199
200–349
350–499
CD4+ (cells/mm3)
RR
totalVIHneoplasiacardiopatíahepatopatía
Mortalidad en la era TARGA: Cohortes
francesas de Aquitania y APROCO • 2,279 pts que iniciaron tratamiento con IPs (1997–1999)• Mortalidad comparada con las tasas de mortalidad de
población general usando el ratio de mortalidad estándar (SMR)
• Tras 5 años de TARGA la mortalidad es mayor en los pacientes con VIH (SMR=7.8)
• La mayor mortalidad se da en ADVP, HCV+ y mujeres (SMR 14.1 mujeres vs 5.4 hombres)
• Con buena respuesta a TARGA la mortalidad es similar a población general (SMR=1.1)
• Se define buena respuesta como: – CD4+ >500 cells/mm3 x ≥2 y
– No CD4+ <500 cells/mm3 y
– No HIV RNA >10,000 c/mL en el año previo a los últimos datos accesibles
Lewden C, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/8
8%
20%
14%
58%
Fallo virológicoToxicidad
Otras
Adapted from d'Arminio Monforte A et al., AIDS 2000;14:499–507.
No adherencia
312 interrupciones en 862 pts que iniciaron TARGA
Principales causas de interrupción del TARGA
Efectos adversos que llevan a interrupción de TARV en los primeros 8 meses de tratamiento.
Cohorte HOPS
0
5
10
15
20
25
30
Náuse
aDia
rrea
Vómito
s
G.I.
Disfa
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Mar
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Neuro
patía
Anem
iaNeu
trófil
os
Efecto adverso
27%
18%16%
12%11%
7% 7% 6% 6% 5% 5% 5% 5%
O’Brien ME et al. JAIDS. 2003;32:407-414.
Toxicidad en relación con el momento de inicio de TARGA
• Cohorte HOPS: seguimiento prospectivo de >8000 pacientes
• CD4+ >200 cels/mm3 se asocia con un menor riesgo de toxicidad
Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #769
Factor localización
Renal PN LipA
Cases/Total
113/2156
301/2222
176/361
Pre-TARGA CD4+ cels/mm3
OR ajustada (95% CI) vs <200 cels/mm3
200–349 0.5(0.3, 0.8)
0.6(0.5, 0.9)
0.4 (0.2, 0.8)
350–499 0.7(0.4, 1.2)
0.6(0.4, 0.9)
0.3(0.2, 0.6)
>500 0.3(0.2, 0.6)
0.7(0.5, 0.9)
0.5(0.3, 0.9)
PN = neuropatía periféricaLipA = lipoatrofia
¿qué entendemos por comorbilidad?
concepto
Circunstancia, patología o característica del paciente que va a influir en la elección del TARGA y
en su eficacia
– Interacciones
– efectos secundarios
– Incremento de la toxicidad
comorbilidades
1. Tuberculosis
2. Hepatopatía
3. Alteraciones metabólicas y morfológicas
4. Insuficiencia renal
5. Tumores
6. Patología psiquiátrica
1.- tuberculosis
TBC y VIH
• Asociación frecuente
• Cuestiones– ¿cuánto debe durar el tratamiento de la
TBC?– Interacciones– ¿cuándo iniciar el TARGA?– ¿qué TARGA elegir?
Inicidencia de Ios y última cifra de CD4
Incidencia de IOs EuroSIDA
Podlekareva D, et al. CROI 2006. Abstract 783.
Latest CD4+ Cell Count
Inci
den
ce
per
10
00 P
YF
U (
95%
CI)
100
200-2990.001
0.01
0.1
1
10
100-199
< 100≥ 500
400-499
300-399
200-299
100-199
≥ 500
400-499
300-399
200-299
100-199≥ 500
400-499
300-399
CMV/MAC/TOXO PCP/OC TB
Dintel de CD4 por encima del cual es poco frecuente que aparezcan las IOs
< 100< 100
• Raras si CD4 elevados• Predictores de aparición si CD4 bajos: última cifra
de CD4 , inicio de TARGA• Si CD4 altos, único factor predictor de IOs fue el
ser ADVP
-0.5
0.5
1.5
2.5
3.5
4.5
5.5
1 2 3 4 5
Incidencia de TBC durante TARGA
P trend = .02
Years of HAART
TB
Inci
den
ce R
ate
(Cas
es/1
00 P
Ys)
Impacto del TARGA en la incidencia de TBC en pacientes con VIH
Lawn S, et al. CROI 2006. Abstract 68.
• Reducción inicial de la incidencia de 11% a 3%
• Permanece baja a lo largo de 5 años pero es de 1% por año de TARGA
• La respuesta al TARGA es buena pero menor que en pacientes sin TBC
9 meses ó hasta por lo menos 6 meses tras la negativización de los cultivos, sobre todo si CD4 inferiores a 200
cel/mcl
Duración óptima del tratamiento• Pacientes HIV+ en India,
naïves• aleatorizado; detectar un
descenso en las respuestas desfavorables* de un 20% a un 10%
• Isoniazida (INH) + rifampicina (RIF) + pirazinamida + etambutol x 2 m, y luego INH + RIF durante 4 o 7 m
• Respuesta similar en 4 y 7 meses
Swaminathan S, et al. 12th CROI, Boston 2005, #141
4 m(n=81)
7 m(n=77)
varón 84% 71%
Edad media (años) 35 35
CD4+ <200 cels/mm3 69% 69%
Sensible a todos los tuberculostáticos
88% 88%
Res desfavorable:* 14 21
recaida 7 9
Respuesta Favorable: 67 56
BAAR negativo 93% 98%
Cultivo negativo 99% 95%
p=NS for all outcomes
*Unfavorable response = failure, relapse, default, death
Interacciones
RIFAMPICINA:• Contraindicados:
– Todos los IPs excepto RTN– DLV
• No restricciones:– Efavirenz ¿dar 800 mg?– Nevirapina (Control función
hepática)– Zidovudina, Estavudina y
Abacavir
RIFABUTINA:• Contraindicados:
– SQV
• No contraindicaciones pero sí ajuste de dosis:– IDV, NFV, APV, LPV– EFV
• No ajuste dosis RFB:– NVP ¿600 mg/día?
Momento de inicio de TARGA y de TBC
• SI CD4>300 cel/mcl:– Iniciar TBC y vigilar
• Si CD4 entre 200 y 350 cel/mcl:– Decisión individualizada– ¿retrasar TARGA hasta fin TBC?
• Si CD4<200 cel/mcl:– Inicio TARGA lo antes posible
• Si CD4 >100 cel/mcl ¿esperar a fin fase inducción?• Si CD4 <100 cel/mcl durante la fase de inducción una
vez asegurada la tolerancia de TARGA
Momento de inicio de TARGA y de TBC
• Estudio retrospectivo de 344 pacientes con VIH y cultivos positivos para TBC 1996–2000– 79% ADVP
– Media CD4+ = 97 cels/mm3
– 20% diagnóstico previo de SIDA
• 74% con TARGA, de los cuales el 88% iniciaron TARGA y tto para TBC simultáneamente
• Progresión a CDC B ó C ó muerte en un 38%
• Factores de riesgo de progresión (análisis multivariante):– CD4 bajos en el momento de diagnóstico de TBC
– Diagnóstico previo de SIDA
– No ventajas en retrasar el TARGA tras completar tratamiento para TBC
Moreno S, et al. 12th CROI, Boston 2005, #890
¿qué TARGA elegir?
• Naïves: – 2ANTRs+EFV (elección)– AZT+3TC+ABC
• Estable:– TARGA compatible con RFM: mantener el
tto– TARGA 1 línea no compatible:
• Adaptar TARGA al tto tuberculostático con RFM• Pautar rifabutina
– TARGA eficaz pero con fracasos previos• Mantener TARGA eficaz y ajustar tuberculostático
• TARGA y fracaso virológico• Suspensión de TARGA
2.- Hepatopatía
Mortalidad relacionada con hepatopatía: Estudio D:A:D
• Estudio prospectivo de 23441 pacientes de 11 cohortes de Europa, Australia y Estados Unidos, 2000-2004
• 1,248 (5.3%) pacientes murieron de (1.6/100 por año) :
– SIDA (31%)
– Hepatopatía (15%)
– Enfermedad cardiovascular (9%)
– Neoplasias no SIDA (9%)
• Factores independientes predictores de muerte por hepatopatía:
– Edad (RR: 1.3 por 5 años más)
– ADVP (RR: 2 vs homosexual)
– CD4+ (RR: 1.23 per halving of latest CD4+)
– Anti-HCV+ (RR: 6.7)
– HBsAg+ (RR: 3.7)
Weber R, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/7
Impacto del TARGA sobre la mortalidad por hepatopatía en los pacientes coinfectados por VIH
y VHC
• Cohorte de Bonn (1990-2002)
– 285 pacientes VIH/VHC– Mortalidad hepática por 100
personas-año • TARGA: 0,45• TAR: 0,69• No tratados: 1,70
• Predictores de la muerte por fallo hepático:
– No TARGA Recuento de células CD4+ Edad
Qurishi N, et al. Lancet 2003:362:1708-1713.
0,2
0,4
0,6
0,8
1
díasdías
Mortalidad globalMortalidad global
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
0 1000 2000 3000 4000 5000 60000 1000 2000 3000 4000 5000 6000
No TARGANo TARGA
TARGA*TARGA*
0,2
0,4
0,6
0,8
1
DíasDías
Mortalidad relacionada con el hígadoMortalidad relacionada con el hígado
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
0 1000 2000 3000 4000 5000 60000 1000 2000 3000 4000 5000 6000
TARGA*TARGA*
Sin ttoSin tto
No TARGANo TARGA
No ttoNo tto
**PP=0.018=0.018
**PP<0.001<0.001
Mortalidad por enfermedad hepática terminal y TARGA
Mocroft. AIDS 2005
Definición de hepatotoxicidad por TAR
ToxicidadToxicidadGradoGrado 33
ToxicidadToxicidadGrado 4Grado 4
ToxicidadToxicidadGradoGrado 1 o 2 1 o 2
0(<35 U/L)
ALT/AST(x ULN)
NormalNormal
Hep
atoto
xicidad
grave
1(40 U/L)
5(200 U/L)
10(400 U/L)
PROBLEMAS1
• Criterios de toxicidad hepática:– Relación temporal
razonable.– Exclusión de otras causas
de elevación de enzimas hepáticas (EEH).
• Pocos episodios de EEH cumplen los criterios por:– Fármacos combinados.– Alcohol.– Virus de las hepatitis.
1. Sabin C. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl 2): S56-S64.
Incidencia de elevación de ALT grado 3-4 con distintos antirretrovirales
0
5
10
15
20
25
30
35
Global Coinfección por virus de lahepatitis
% d
e ca
sos
NVP EFV RTV dosis plenas IP NRTI
Martínez E. AIDS 2001; 15:1261-1268. Núñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19: 187-188. Savés M. AIDS 1999; 13: F115–F121. Sulkowski M. JAMA 2000; 283: 74–80. Sulkowski M. AIDS 2004; 18: 2277-2284. Aceti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41–48. Sulkowski M. Hepatology 2002; 35: 182–188. van Leth F. Lancet 2004; 363:1253–1263. DeJesus E. 3rd IAS 2005. Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.
Incidencia de hepatotoxicidad gravedurante los tratamientos basados en IP.
Cohorte de Baltimore.
Sulkowski M, et al. AIDS. 2004;18:1-8.
0
10
20
30
40
NelfinavirNelfinavirn=605n=605
(1250 mg bid)(1250 mg bid)
VIHVIHVIH/Virus de la hepatitisVIH/Virus de la hepatitis
6.5%6.5%
Inci
den
cia
(%)
Inci
den
cia
(%)
15.8%15.8%
6.0%6.0%
12.8%12.8%14.8%14.8%
11.4%11.4%
26.2%26.2%
10.0%10.0%
Lopinavir/rLopinavir/rn=89n=89
(400/100 mg bid)(400/100 mg bid)
Indinavir + RTVIndinavir + RTVn=94n=94
(100-200/200 mg bid)(100-200/200 mg bid)
Saquinavir + RTVSaquinavir + RTVn=273n=273
(400/400 mg bid)(400/400 mg bid)
Hepato-tolerancia de ATV, NFV y EFV 1
• Las elevaciones grado 3–4 en la bilirrubina total son comparables entre ambas poblaciones de pacientes
1. Cahn P et al. 6th ICDT 2002:Póster 281
15
10
5
0
Pacientes con elevaciones ALT grado 3–4 (%) entre población co-infectada por VHB/VHC y población no infectada
20
n=53n=53 n=49n=49 n=12n=12 n=58n=58 n=316n=316 n=346n=346 n=79n=79
BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034
ATV
NFV
EFV
Sin infección VHB/VHCCo-infección VHB/VHC
n=330
19%
12%
17%
14%
3%2%
6%
<1%
Nota: El uso de REYATAZ sin ritonavir, así como su aplicación en el tratamiento de inicio, no está aprobado en Europa. Estos datos expresan, únicamente, valoraciones en términos de seguridad.
Análisis de eventos hepáticos en el estudio 2NN: centros no tailandeses.
Storfer S. 10th EACS. Dublin 2005. PE9.6/2
Hipertransaminasemia en pacientes que reciben NNRTI: Estudios de cohortes
(Cohorte John Hopkins)
51
41
8
20
65
16
0
10
20
30
40
50
60
70
Grado 0 Grado 1/2 Grado 3/4
Grado de EEH
Inci
den
cia
(100
pac
ien
tes-
año
)
Efavirenz (n=312)
Nevirapina (n=256)
Sulkowski M, et al. Hepatology 2002;35:182-189
Efecto del recuento basal de células CD4+ sobre la hepatotoxicidad grado 3/4 de los
NNRTI
Van Leth F, et al. AIDS 2005;19:463–471
4,3
6,3
3,14,1
8,8
12,9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Recuentos de células CD4+
% P
acie
nte
s
Efavirenz
Nevirapina
n=47 n=73
< 25 n=160 n=239
25-199 n=193 n=295
> 200
Hepatotoxicidad por TAR: Factores de riesgo
• Coinfección por virus de la hepatitis (VHB y VHC)
• Niveles basales de ALT elevados
• Recuperación de células CD4+, CD4 basales
• Alcohol
• Ser mujer
• Fármacos: – RTV dosis plena
– combinación de IP+NVP
– NVPMartínez E. AIDS 2001; 15:1261-1268. Núñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19: 187-188. Savés M. AIDS 1999; 13: F115–F121. Sulkowski M. JAMA 2000; 283: 74–80. Sulkowski M. AIDS 2004; 18: 2277-2284. Aceti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41–48. Sulkowski M. Hepatology 2002; 35: 182–188. van Leth F. Lancet 2004; 363:1253–1263. DeJesus E. 3rd IAS 2005. Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.
Mecanismos de hepatotoxicidad por TAR
• Toxicidad mitocondrial
• Hipersensibilidad
• Reconstitución inmune
• Toxicidad directa
• Reacciones idiosincráticas
Hepatotoxicidad por ANTRs
Toxicidad mitocondrial
• Alto riesgo: d4T, ddI, ddC.
• Síntomas:– Dolor abdominal, anorexia,
vómitos, pérdida de peso.
• Signos:– Hepatomegalia.
– Colestasis e ALT.
– Signos extrahepáticos:
Amilasa, CPK, lactato, acidosis metabólica.
Hipersensibilidad• ABC
• Asociada a individuos con HLA-B*5701.
• Frecuencia EEH: 20%
• Mediana de 9 días (máximo 6
semanas) tras inicio.• Datos de hipersensibilidad
sistémica: – Fiebre, rash y alteraciones
digestivas.
Spengler U. J Hepatol 2002; 36: 283-294. Cossarizza A. AIDS 2004; 18: 137-151.
Tipos de toxicidad hepática aguda por no análogos de nucleósido
• Precoz: Hepatitis por hipersensibilidad
– Puede coexistir con rash, fiebre y eosinofilia
– Especialmente relacionada con nevirapina
– Factores de riesgo definidos para nevirapina
– Excepcionalmente puede cursar como insuficiencia hepática aguda grave
– Ocurre en las primeras semanas de tratamiento
• Tardía:
– Mecanismo desconocido
– Habitualmente asintomática
– Más frecuentes en pacientes coinfectados por VHB y VHC
<400<400(n=141)(n=141)
400-99K400-99K(n=117)(n=117)
>>100k100k(n=16)(n=16)
>>350350(n=124)(n=124)
<350<350(n=150)(n=150)
0
10
20
30
40
50
60
Impacto de la carga viral VIH y del recuento de células CD4 sobre la progresión de la
fibrosis hepática
RNA VIHRNA VIH(copias/mL)(copias/mL)
Tie
mp
o e
stim
ado
de
des
arro
llo
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cirr
os
isT
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HC
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esd
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a in
fec
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n p
or
VH
C (
año
s)
PP=0.05=0.05 PP=0.04=0.04
PP=0.005=0.005 PP=0.004=0.004
CD4CD4(cel/mm(cel/mm33))
Brau N, et al. J Hepatol 2006; 44: 47-55
Relación entre grado de fibrosis y hepatotoxicidad asociada al TARGA
Incidencia de hepatotoxicidad según tto. y
grado de fibrosis
3 3,3 3,4
11,78,6
4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
NVP EFV No ITINN
Inci
den
cia
100 p
erso
nas
/año
107 pacientes biopsiados
Globalmente, 27 enfermos (25%) con hepatotoxicidad, más en F3-F4 38% vs F1-F2 15%
La hepatotoxicidad (>5 ULN o >3,5 BL) se asoció a:
– fibrosis avanzada en los tratados con ITINN
– ALT basal elevada en los F1-F2
– No diferencias entre tipo TARGA en fibrosis leve-moderada
Grados F1-F2Grados F3-F4
Aranzabal L, et al. CID 2005; 40: 588-93.
Impacto del TARV en la progresión rápida de la fibrosis en pacientes con VIH - VHC
• Estudio transversal
• 152 pacientes coinfectados VIH-VHC con biopsia y duración infección por VHC conocida o estimada.
• Tasa de progresión a fibrosis (media): 0,143 (rango: 0,059-0,250)
• Más de un año de tratamiento con nevirapina implica:
- una mayor probabilidad de fibrosis hepática
- una progresión a fibrosis más rápida Macias J, et al. AIDS 2004; 18: 767-74.
0 1 2 3 4 5 6 7
0,8
3,8
0,4
Progresión rápidaProgresión lenta
EFV
NVP
IP
OR ajustada
Progresión rápida: tasas > 0,2
IPs y fibrosis en pacientes coinfectados
• Los pacientes con IPs presentaron menos fibrosis y progresión más lenta que los pacientes sin TARGA
• La combinación de ANTRs acompañante puede modificar esta asociación
– d4T+ 3TC se relaciona con más fibrosis
• Estudio transversal, retrospectivo de 683 pacientes coinfectados HIV/HCV a los que se practicó biopsia hepática y no se les dio tratamiento para VHC (1991–2005)
Macias J, et al. 10th EACS, Dublin 2005 #PS7/5
Factores asociados con fibrosis avanzada (F3–F4)
1 30 1.5 2 2.5 3.50.5 1
TARGA con IPs (p=0.009)
3
Odds ratio (IC 95%)
0
Edad en que se produjo la infección <23 años (p=0.05)
CD4+ <300 (p=0.5)
Alcohol >50 g/d (p=0.1)
SIDA (p=0.08)
1.5 2 2.5 3.50.5
Ensayos clínicos con PegITF+RBV realizados en pacientes infectados por VIH/VHC
Características APRICOT RIBAVIC ACTG Laguno et al.
Pacientes incluidos en
ensayo, n
Tipo de PEG-IFN
Pacientes con PEG-IFN, n
Pacientes con TARGA, %
RVS global, %
RVS en genotipo 1-4, %
RVS en genotipo 2-3, %
868
α-2a
289
84
40
29
62
412
α-2b
205
83
27
17
44
133
α-2a
66
85
27
14
73
95
α-2b
52
94
44
38
53
Torriani FJ. N Engl J Med 2004; 351: 438-450. Carrat F. JAMA 2004; 292: 2839-2848. Chung RT. N Engl J Med 2004; 351: 451-459. Laguno M. AIDS 2004; 18: F27-F36.
0.01 0.1 1.0 10 1000.01 0.1 1.0 10 100
Riesgo de toxicidad mitocondrial: NRTI + Ribavirina en pacientes coinfectados por
VIH/VHC.
Fleischer R, et al. Clin Infect Dis 2004;38:e79-e80.
DidanosinaDidanosina
Didanosina +Didanosina +estavudinaestavudina
EstavudinaEstavudina
AbacavirAbacavir
LamivudinaLamivudina
ZidovudinaZidovudina
Odds Ratio (IC 95%)Odds Ratio (IC 95%)
Ribavirina +Ribavirina +
Riesgo de toxicidad mitocondrialRiesgo de toxicidad mitocondrial
12.412.4
8.08.0
3.33.3
1.11.1
0.20.2
0.060.06
Primera Conferencia de Consenso Europea (2005)*
• Didanosina
– Evitar por el elevado riesgo de toxicidad mitocondrial (EII).
– Contraindicada en los cirróticos por el riesgo de descompensación (EI).
• Estavudina
– Evitar (especialmente asociada a didanosina) por el elevado riesgo de acidosis láctica (EII).
• Zidovudina
– Evitar por el riesgo de anemia y neutropenia (DII).
• El potencial efecto negativo de los IPs sobre la RVS requiere clarificación (CIII).
• En pacientes con recuentos de CD4 que están ligeramente por encima del nivel de inicio del TAR y que son candidatos a Peg-ITF+RBV, debe considerarse empezar TAR antes del tratamiento de la hepatitis C (BIII).
• La reacción de hipersensibilidad a Abacavir podría ser difícil de distinguir del síndrome pseudogripal por interferón.
*Alberti A, et al. J Hepatol 2005;42:615-624.
Ajuste dosis TARGA
3.- Alteraciones metabólicas y morfológicas
Consecuencias
Países en vías de desarrollo• Evaluación clínica de 141
pacientes, 115 con Triomune (d4T/3TC/NVP), in Ruanda
• Factores de riesgo: sexo femenino, d4T
– No predictivo: estadio OMS; CD4, edad, tiempo con TARGA
• Implicaciones: Toxicidad predecible con el uso de d4T/3TC/NVP
– Necesidad creciente de ANTRs alternativos y fármacos de segunda línea
van Griensen J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #560a
Prevalencia de lipodistrofia
Severe
23.4%
52%
14%
33%
0
10
20
30
40
50
60
Overall Lipoatrophy Mixed Lipohypertrophy
Clasificación redistribución grasa
Etiopatogenia de la lipodistrofia
Wasting. concepto
- pérdida de peso no intencionada>10 % en 12 meses
- pérdida de peso no intencionada > 7,5 % en 6 meses
- pérdida de masa celular corporal >5% en 6 meses
- en hombres: masa celular corporal< 35% del peso corporal total e IMC<27
Kg/m2
-en mujeres:masa celular corporal< 23% del peso corporal total e IMC<27
Kg/m2
- IMC<20 Kg/m2, independientemente del sexo
Problemas que tienden a agregarse en pacientes con VIH y en tratamiento
Dislipemia
Síndrome metabólico
Alteracionesglucosa
Lipodistrofia
74%
TG>177 mg/dL
TC>212 mg/dL
TG orTC
61%50%
7%
16%
Diabetes mellitus
Intoleranciahidrocarbonada
41%
83%Overall
Moderada/severa
Carr et al. Lancet 1999; 353: 2093
n=113 pacientes;media 21 mesescon IPs
IP: inhibidores de proteasaTG: triglicéridosTC: colesterol total
Riddler SA y cols. JAMA 2003Riddler SA y cols. JAMA 2003
Efecto de la seroconversión y del TARGA en los lípidos séricos
Cohorte MACSCohorte MACS
La seroconversión indujo La seroconversión indujo ↓↓ CT, C- CT, C-LDL y C-HDLLDL y C-HDL
El TARGA El TARGA ↑↑ CT por encima de los CT por encima de los valores normalesvalores normales
↑↑ C-LDL hasta valores normalesC-LDL hasta valores normales
El C-HDL se mantuvo por debajo El C-HDL se mantuvo por debajo de los valores normales de los valores normales
Los cambios lipídicos iniciales Los cambios lipídicos iniciales pueden representar, en parte, pueden representar, en parte, la recuperación de un estado la recuperación de un estado saludable más que un efecto saludable más que un efecto tóxicotóxico
Años desde la seroconversión (media)
Seroconversión Inicio del TARGA
0 2 4 6 8 10 12 14
240
210
180
150
120
90
60
30N
ivel
med
io d
e lo
s líp
idos
(m
g/d
l)N
.º d
e vi
sita
:
1 (n
=50
)
2 (n
=50
)3
(n=
49)
4 (n
=49
)
CT
C no HDL
C-LDL
C-HDL
5 (n
=43
)6
(n=
38)
Los IPs se asocian con un perfil lipídico aterogénico
5.68
4.42
1.07
4.654.43
1.98
1.09
3.34
0
2
4
6
8
totalcholesterol
triglycerides HDL-C non-HDL-C
PI group
Non-PI group
pla
sma
con
cen
trat
ion
, m
mo
l/L
p=0.007
p=NS
p=0.009 p=0.017
Adapted from Stein JH et al. Circulation 2001; 104: 257-262
PIs used (n=22): APV=1, IDV=11, NFV=6, RTV=2, SQV=6
35
28
2
34 3533
26
3230
37
53
26
350
-3
-10-505
1015202530354045505560657075
cholesterol
triglycerides
Pacientes con IPs: variaciones en TG y CT
% c
han
ge
fro
m b
asel
ine
Todas las determinaciones tras 4 semanas
de tto
11Drug Facts and Comparisons, April 2001; Drug Facts and Comparisons, April 2001; 22 Cahn P Cahn P et alet al. IAS July 2001; . IAS July 2001; 3 3 Moyle, Baldwin 1999; Moyle, Baldwin 1999; 4 4 Danner Danner et alet al. 1995; . 1995; 5 5 Rockstroh Rockstroh et alet al. 2000; . 2000; 6 6 MicroMedEx-DrugDex MicroMedEx-DrugDex
APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6
Pacientes naïve con un primer tratamiento con IPs
350
Estudio aleatorizado / prospectivo /
multicéntrico
Tratamiento de base: d4T / ddI
Ramas de tratamiento: NVP / 3TC / IDV
Pacientes naïve (n = 114)
Seguimiento 24 semanas
Atlantic
-5
5
15
25
35
45
HDL Apo-AI Apo-AII
Grupo NVP
Grupo 3TCGrupo IDV
p = 0,001 p <
0,001
* * **
*
*
% c
am
bio
a l
as
24
se
ma
na
s
de
tra
tam
ien
to
Van der Valk et al. AIDS 2001.
2NN
Estudio aleatorizado / prospectivo / multicéntrico
Tratamiento de base: d4T / 3TC
Ramas de tratamiento: NVP BID / NVP QD /
EFV / NVP + EFV
Pacientes naïve previa a los antirretrovirales (n = 1.216)
Subestudio lipídico (n = 833)
Seguimiento 48 semanas
0
10
20
30
40
50
Colesterol total LDL HDL
Ca
mb
ios
ab
so
luto
s a
l in
icio
de
l tr
ata
mie
nto
Grupo NVPGrupo EFV
Grupo NVP + EFV
F. van Leth et al. CROI 2003
Semanas
Cam
bio
des
de
el b
asal
(m
g/d
L) – TDF+3TC+EFV
– d4T+3TC+EFV
: 234 214 206 207 205 199 183 177250 219 221 214 205 208 182 179
-20-10
0102030405060708090
100110120
0 4 12 24 36 48 72 96
103 mg/dL
5 mg/dL
sem 96, p < 0.001
Estudio 903: Cambio de Triglicéridos en ayunas en semana 96
Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14, 2003, Abstract # 564b
Estudio 903: Cambio de Colesterol en ayunas en semana 96
SemanasCam
bio
des
de
las
cifr
as b
asal
es
(mg
/dL
)
Semana 96, p < 0.001– TDF+3TC+EFV– d4T+3TC+EFV
234 214 206 207 205 199 183 177250 219 221 214 205 208 182 179
0
10
20
30
40
50
60
70
0 4 12 24 36 48 72 96
30 mg/dL
51 mg/dL
Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14, 2003, Abstract # 564b
GS934: Efecto de los ANTRs sobre los lípidos
Pozniak A, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0202.
0
10
20
30
40
0 4 16 24 32 48Semanas de estudio
Cam
bio
med
io d
esd
e b
asa
l (m
g/d
L)
P < .001
+21
+35
256 239 232 226 217 205
250 233 225 202 195 178
FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV
Colesterol total
-10
0
10
20
30
40
0 4 16 24 32 48
semanas de estudio
Mea
n C
ha
ng
e fr
om
BL
(m
g/d
L)
P = .384
+3
+31FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV
256 239 232 226 217 205
250 233 225 202 195 178
triglicéridos
Diabetes Mellitus y VIH. Prevalencia
HTAs a 48 semanas 26% HTAd a 48 semanas 18%
HTA basal7%
Palacios R, et al. HIV Med Palacios R, et al. HIV Med
0606
Prevalencia de FRCV en una cohorte de pacientes VIH. D:A:D
0
2
4
6
8
None
Inc
ide
nci
a d
e IA
M p
or
100
0
Pe
rso
na
s-a
ño
10
< 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6
Exposición a TARGA en años
Eventos
PYFU
14 16 22 34 56 55 39 41
10103 6324 8165 10846 13060 12254 9073 6751
D:A:D— IAM y TARGA
El-Sadr W, et al. Abstract 42.
Todos los pacientesRR por año de TARGAOverall 1.17Men 1.14Women 1.38
RR 1 1.8 1.9 2.3 3.1 3.2 3.1 4.4
HOPS y RCV• >8000 pacientes • 1807 seleccionados desde 3/1/96 a 9/30/05 con cifras basales determinación de
colesterol, TG y glucosa• Resultados – 84 eventos CV en 57 pacientes:
– No asociación con CD4+ pre TARGA, % tiempo con TARGA, IMC >30, CV más alta, TC, LDL, TG, TARGA específico, o cambio de fármacos (IP a ATV o ANNTRs)
– Reducción de riesgo con tratamiento hipolipemiante
Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #735
0
1.0
2.0
3.0
4.0
93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05
Inci
den
ce/
1,0
00 p
t-yr
s MI incidence by year
*Continuous variable **Vertical bars = 95% CI
MV logistic regression analysis of risk factors for CVD (n=1807; CVD pts = 57)
p<0.001 p<0.001 p=0.024 p=0.059 p=0.004
**
0.97
1.731.95
3.243.31
0.1
1
10
Age >40 Diabetes Hyper-lipidemia
HTN Nadir HDL*
Ad
jus
ted
Od
ds
Ra
tio
Year
Intervenciones cardiovasculares
Adapted from Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.
Si el riesgo cardiovascular estimado (ecuación de Framingham) es
significativamente superior al reisgo de SIDA (ecuación ACC )
Stop fumar, ejercicio,
peso,control PA,
control diabetes
colesterol
Estatina (pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina,
atorvastatina)
cambio TARGA
triglicéridos
Fibrato
HDL-C
??
Fibrato
Sustitución de fármacos
Impacto de cambiar d4T sobre los lípidos y la grasa periférica
• Estudio 903: fase abierta de extensión 96 semanas– Datos del subrupo de pacientes que toman d4T 144 semanas
y cambian a tenofovir a las 48 semanas
Zhong L, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/5.
Mea
n C
han
ge
in F
asti
ng
L
ipid
s at
Wee
k 48
(m
g/d
L) TGs TC LDL HDL
-80
-60
-40
-20
0
-72
-38
-16
-1
Mea
n T
ota
l L
imb
Fat
(kg
)
0
4.2
4.4
Wk 96 Wk 144 Wk 48post-switch
P < .0014.6
4.8
5.05.02
(n = 74)
4.60(n = 74)
d4T TDF
P < .0001P = NS
SWAN: sustitución de IP por ATV
• Pts aleatorizados a cambiar a ATV (n = 253) o ATV/r si tomaTDF (n = 25), o continuar con el mismo tto
– Cambio IP BID o con ≥ 3 cápsulas
– Tto estable en 1 línea ó una 2 línea, CV < 50 durante ≥ 3 months, no fracasos previos a IPs
• Pacientes que cambian a ATV – Mantienen supresión viral
• Rebote: 7% vs 16% en no cambio(P < .01)
– Mejor perfil lipídico
Gatell J, et al. EACS 2005. Abstract PS1/1.
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15TC LDL HDL Non-
HDL
Mea
n C
han
ge
Fro
m B
asel
ine
to W
eek
48 (
%)
-5
-33
-3 -3
9
-3
-12
-18-15
P < .0001
P < .0001
P = NS
-1
TGs
Continuar Cambio a ATV
ACTG A5125S: cambio a un tratamiento sin ANTRs
• Pacientes con CV indetectable en tto con IDV + 2 ANTRs ± NFV o EFV en ACTG 388
• 62 pts aleatorizados:
– EFV + LPV/r, ó
– EFV + 2 ANTRs (78% ZDV/3TC, 20% d4T/3TC, 2% otros)
• Incremento de grasa periférica en pacientes sin ANTRs en la semana 48; descenso en la rama con ANTRs
• No cambios significativos en grasa troncular, metabolismo de la glucosa, HOMA-IR, DMO
Tebas P, et al. Abstract 40.
EFV + NRTIs
EFV + LPV/r
† entre ramas * en la misma rama
Cam
bio
de
gra
sa
(g)
-1250
-1000
-750
-500
-250
0
250
500
750
1000
Basal = 6 kg
1250
0 48 Final
*P = .07
*P = .007
†P = .002
†P = .085
*P = .05
Tiempo (semana)
Ezetimiba más pravastatina
• Estudio abierto, prospectivo en el que se añade ezetimiba (10 mg/day) a pacientes infectados en tto con 20 mg de pravastatina
• N = 22 con TARGA– LDL ≥ 130 mg/dL– TGs < 350 mg/dL
• Mejoría discreta pero significativa en las cifras de colesterol total y LDL con ezetimiba
Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336.
Med
ian
Lipi
d Le
vels
(m
g/dL
)
TC LDL HDL
0 6 12 240
40
80
120
160
200
240
280
Weeks
P < .05 vs baseline at all time points
P = .04 C
han
ge
in L
imb
Fat
* (k
g)
Impacto de Pravastatina sobre los lípidos y la grasa en extremidades
33 varones infectados aleatorizados a pravastatin 40 mg
( ) o placebo ( ) tras 4 semanas de consejo dietético
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23.
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0.2TC HDL Non-HDL TGs
Ch
ang
e in
Lip
ids*
(m
mo
l/L)
- 0.34
- 0.82
- 0.03
0.06
- 0.4
-1.02
- 0.03
- 0.42
0.19
0.72
P = .01
P = .09
P = NS
P = .04
Limb Fat*Change from Week 4 of dietary advice to Week 12 of treatment.
1918*
Uridina como tratamiento para la lipoatrofia
Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7.
0
400
800
1200
1600
2000
Leg Fat Arm Fat Total Body Fat
Mea
n C
han
ge
Fro
m B
asel
ine
to M
on
th 3
(g
)
Placebo Uridine supplement
-200
-100
0
100
200
300
Mea
n C
han
ge
Fro
m B
asel
ine
to
Mo
nth
3 (
cm3 )
Intra-abdominal Fat
P < .05P < .01
*P < .05 from baseline.
350*
111
534*
119 239
+205*
-81
4.- Insuficiencia renal
Insuficiencia renal y VIH ¿Un nuevo problema?
• Aumento del número de pacientes con infección por VIH
• Descenso de la mortalidad de los pacientes con IR:50% era preTARGA → 30% era TARGA
• Factores que influyen en la supervivencia:– Insuficiencia renal terminal
• ↓ Creatinina y proteinuria• ↑ CD4 y Hb• Tratamiento con corticoides
– Diálisis:• ↑ CD4• ↓ cifras de presión arterial
Centros de diálisis • 4962 pacientes en diálisis 2004
• Prevalencia VIH 1,15% (IC95% 0,85-1,45)
• 58% exUDVP
• Etiología ERT: glomerulonefritis 44%
• Tiempo medio en diálisis 46 meses
• 60% coinfección VHC
• TARGA 86%; CV indetectable 68%
• De los 40 pacientes que llenan un cuestionario, 9 (22,5%) criterios de transplante
Barril G, 2005
Insuficiencia renal aguda. causas
• Nefrotoxicidad relacionada con fármacos (foscarnet, anfotericina B, aminoglucósidos)
• Síndrome hemolítico urémico
• Necrosis tubular aguda (tóxica/isquémica)
• Glomerulonefritis aguda posinfecciosa
• Rabdomiolisis
• Nefropatía obstructiva intra ó extrarrenal (en ocasiones relacionada con fármacos como sulfadiazina ó indinavir)
• Nefropatía VIH (HIVAN)
• Nefritis intersticial aguda, normalmente en el contexto de un cuadro de hipersensibilidad a fármacos ó de infecciones como salmonella, legionella ó S pneumoniae
• Glomerulonefritis membranoproliferativa (relacionada habitualmente con infección por VHB ó VHC)
• Glomerulonefritis lupus-likeNefropatía IgA
Insuficiencia renal crónica. Diagnóstico y estadios
• Se define enfermedad renal crónica como cualquier daño renal ó tasa de filtrado glomerular (GFR)<60 ml/min por 1,73 m2 durante 3 ó más meses, incluyendo alteraciones en las analíticas de orina ó en las pruebas de imagen
Estadio Descripción GFR ml/min por 1,73 m2
I Daño renal con GFR* normal ó aumentado ≥90 II Daño renal con GFR moderadamente aumentado 60-89 III Descenso moderado del GFR 30-59 IV Descenso severo del GFR 15-29 V Fallo renal <15 ó diálisis
Gupta CID 2005
Fórmulas diagnóstico insuficiencia renal
• Cockcroft-Gault:
ClCr (ml/min)=[140-edad (años)] x peso (Kg) [x 0,85 si mujer] / 72x creatinina sérica (mg/dl)
• MDRD simplificada:
GFR (ml/min/1,73 m2)=186 x [creatinina sérica (mg/dl)] -1,154 x [edad (años)]-0,203 x [0,742 si mujer] x [1,212 si raza negra]
Antirretrovirales. Toxicidad renalFamilia antirretrovirales
sustancia Alteraciones renales Histología
IPs Amprenavir Indinavir Lopinavir/r Nelfinavir Ritonavir Saquinavir
No comunicadas Cólicos renales, dolor lumbar, disuria, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, leucocituria, microhematuria, proteinuria leve, urolitiasis, necrosis papilar, cristaluria, neuropatía obstructiva, alteraciones parenquimatosas, atrofia renal, hipertensión arterial No comunicadas Cólico renal Insuficiencia renal aguda No demostrado
Nefritis tubulointersticial con cristales de indinavir en los túbulos
ANTRs Abacavir Didanosina Lamivudina Estavudina Zalcitabina Zidovudina
Insuficiencia renal aguda Disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi) Disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi)? Disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi)? No comunicado No comunicado
Nefritis intersticial aguda
ANtTRs Tenofovir Insuficiencia renal aguda, disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi), diabetes insípida nefrogénica, síndrome nefrítico, leucocituria de aparente origen tubular
Alteraciones a nivel de las células tubulares proximales
VIH e IRC. Recomendaciones (II)
• Si evidencia de nefropatía, se recomienda que la presión arterial sea inferior a 125/75. Los fármacos de elección para los pacientes con proteinuria serían los IECAS y los ARA II. Los calcioantagonistas no deberían administrarse en pacientes en tratamiento con Inhibidores de Proteasa
• No dejar de dializar a un paciente o de realizar una fístula arteriovenosa por ser VIH
• Considerar la posibilidad de transplante en pacientes con enfermedad renal terminal
• El tratamiento inicial del HIVAN:
– la administración de TARGA, ajustando las dosis
– si no responde se debería considerar además pautar tratamiento con IECAs, ARA II ó corticoides.
Guias IDSA 2005
5.- tumores
Neoplasias SIDA y no SIDAEstudios HOPS/ASD1
• Incidencia de cáncer en HIV+ vs SEER• 59,101 pts - 181,201 personas-año’ de
seguimiento• Tasas de neoplasia SIDA y no SIDA 3 y 7
veces superior respectivamente en la población VIH
– Incidencias menores de cáncer de mama y próstata en VIH
– No diferencias en cáncer colorrectal ó renal
Estudio ALIVE2
• n=3681; 22,000 personas-año de seguimiento
• 3 veces más cáncer de pulmón en VIH +– Adjusted RH 3.24 (1.44–7.29) (adjustado por
edad, sexo y hábito tabáquico)
Rates of non-AIDS malignancies
1. Patel P, et al. 13th CROI, Denver 2006, #813; 2. Kirk G, et al. ibid, #811
Inci
den
ce
per
100
,000
pt-
yrs
0
20
40
60
80
100
Anal
Hodgkin's
lym
phoma
Liver
Testic
ular
Mel
anom
a
Orophar
yngea
l
Lung
Colore
ctal
Renal
Standardized rate in HIV+
General population
Importancia
• Más frecuentes:– Linfoma no Hodgkin– Sarcoma de Kaposi– Carcinomas de cervix y canal anal
• Relación con:– nivel de inmunodepresión– Virus oncogénicos
• Problemas:– Toxicidad quimioterapia y TARGA– interacciones
¿cuándo tratar?
• Si en TARGA estable:– Mantener tratamiento– Cambiar fármacos si misma toxicidad que los
citostáticos ó interacciones– Cuidado: toxicidad hematológica, neuropática,
nefropatía y hepatotoxicidad
• Si no TARGA previo:– Elegir el tratamiento más adecuado– Empezar después del primer ciclo
• Profilaxis IOs:– Frecuentes linfopenias y neutropenias
6.- patología psiquiátrica
Los pacientes con VIH presentan múltiples complicaciones neurológicas
• Relacionadas directamente con la infección por VIH del SNC (poco frecuentes)
• Enfermedades oportunistas • Activación hiperinmune crónica y
sobreexpresión de citokinas en respuesta a infección por el VIH del SNC. Disfunción tisular y celular incluyendo daño de la BHE y tejidos adyacentes.
Cambios en la prevalencia de la demencia VIH (cohorte MACS)
TARGA y VIH
• Superposición de efectos secundarios del tratamiento y de complicaciones del VIH
• Diagnóstico diferencial– Problemas neurológicos: neuropatía,
alteraciones cognitivas, demencia, mielopatía
– Problemas psiquiátricos: transtornos neurocognitivos, depresión, ansiedad, abuso y dependencia de sustancias y otras
• Ejemplo: EFAVIRENZ
Manejo de los pacientes
• Interacciones farmacológicas:– TARGA y tratamiento psiquiátrico– METADONA
• Adherencia
• Conciencia de enfermedad
Otros aspectos
Las mujeres constituyen un porcentaje creciente de casos de SIDA
HIV/AIDS surveillance in women L264 slide series: www.cdc.gov
5
Half-year of diagnosis
*Adjusted for reporting delays
1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
%caso
s%
casos
Nú
mer
o d
e ca
sos
Nú
mer
o d
e ca
sos
8000
2000
4000
6000
0
30
25
20
15
10
Incidencia de SIDA* en mujeres y % de casos de SIDA, enero 1986 Incidencia de SIDA* en mujeres y % de casos de SIDA, enero 1986 –– Junio 2000, EEUU Junio 2000, EEUU
0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
mujeres (n = 153)
hombres (n = 182)
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 días
P = 0.0000Pro
babi
lidad
ac
umul
ada
Mayor riesgo de aparición de lipodistrofia en mujeres en tratamiento
con ANTRs
Galli et al. JAIDS 2002; 29:21–31
Probabilidad acumulada tiempo-dependiente de aparición de alteraciones de grasa corporal durante el tratamiento con 2ANTRs únicamente
Algunos efectos adversos pueden ser más Algunos efectos adversos pueden ser más frecuentes en mujeres que en hombresfrecuentes en mujeres que en hombres
Rash severo (grado 3 o 4) en hombres (n = 263) y mujeres (n = 95) en tratamiento con Nevirapina durante 30 días
Bersoff-Matcha et al. Clin Infect Dis 2001; 32:124–129
0
4
8
12
16
Men Women
% con rash
severo
P = 0.001
9.5%
1.1%
Personas mayores
• Incidencia creciente• Diagnóstico tardía• Vía sexual• Comorbilidad• ¿supervivencia?• Pocos datos
Butt J. South Med J 94(4):397-400, 2001
conclusiones
HepatopatíHepatopatíaa
CumplimientoCumplimiento
Efectos Efectos
adversadvers
osos
InteraccionesInteracciones
CD4CD4++Sexo
PosibilidaPosibilidad d
embarazembarazoo
Metadona
Riesgo CV
TrastornoMental IFN
RBV
Factores a considerar
para elegir el régimen de
inicio… y cómo
continuar…
¡¡ Individualizar !!¡¡ Individualizar !!
Insuficienciarenal
tuberculosis
tumores