La Cardiologia Preventiva nella Pratica Clinica Fattori ematologici ed iperomocisteinemia Pompilio...

La Cardiologia Preventiva nella Pratica Clinica

Fattori ematologici ed iperomocisteinemia

Pompilio Faggiano

Learning Center ANMCO – Area PrevenzioneFirenze 22-24 Ottobre 2001

Distribuzione del colesterolo totale: Pazienti con e senza eventi coronarici

Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.

Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL

150 200Colesterolemia totale (mg/dL)

250 300

Senza eventi

Con eventi

Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up

Omocisteina

Fibrinogeno

Inibitori dell’ attivatore del plasminogeno

Proteina C-reattiva

Molecole di adesione cellulare

Fattori di rischio diversi dai lipidi

Nuovi parametri di valutazione del rischio coronarico

Requisiti dei nuovi fattori di rischio cardiovascolare

“Consistenza” degli studi prospettici

Forza dell’associazione

Indipendenza dell’associazione

Incremento del valore predittivo

Misura standardizzata

Bassa variabilità

Alta riproducibilità

“Plausibilità” biologica

Basso costo

Modificabilità

Utilità clinica di nuovi markers nella valutazione del rischio cardiovascolare

+++hs-CRP

+++/–Fibrinogen

+/–++/–tPA and PAI-1

+/–+/–+Homocysteine

+/–+/––Lipoprotein (a)

Additive to TC and HDL-C?

Prospective Studies

Consistent?

Assay Conditions

Standardized?Marker

Ridker PM et al. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937.

Rischio relativo di infarto miocardico0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoproteina(a)Omocisteina

FibrinogenotPA Antigene

hs-PCRhs-PCR + Col tot/HDL-C

Colesterolemia totale

Col tot/HDL-C

Ridker PM. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937

Rischio relativo di infarto miocardico tra uomini di mezza età apparentemente sani: Physician’s Health Study

METHYLACCEPTOR

METHYLATEDACCEPTOR

S-ADENOSYLMETHIONINE

S-ADENOSYLHOMOCYSTEINE

METHIONINE

HOMOCYSTEINE

TETRAHYDROFOLATE

5-METHYLTETRAHYDROFOLATE

5-10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE

DMG

BETAINE

[BHMT][MS] [VIT B12]

[MTHFR] (VIT B12)

FOLIC ACID

CYSTATHIONINE

CYSTEINE SULFATE

[CS] (VIT B6)

(VIT B6)[CL]

methionine/homocysteine metabolism

Cause di iperomocisteinemia

Deficit enzimatico e mutazioniCistationina ß-sintetasiMetionina sintetasiMetilenetetraidrofolato-reduttasi

Mutazioni della cobalaminaDeficit di vitamine

FolatiVit B6Vit B12

Aumentato consumo di metioninaCaratteristiche demografiche

EtàSesso maschileTabagismoInattività fisicaPost-menopausa

Patologie cronicheInsufficienza renaleLESMalattie iperproliferativePsoriasi graveIpotiroidismoDiabete mellitoTrapianto

Patologie in fase acutaFarmaci

Agenti anticonvulsiviAntagonisti di folati (metotrexate)Antagonisti Vit B12 (NO)Antagonisti Vit B6Farmaci che riducono il colesterolo

(colestiramina, colestipolo, ac. Nicotinico)Diuretici tiazidiciCiclosporine

Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA’ in pazienti con cardiopatia ischemica

Valutazione prospettica di 587 pazienti con cardiopatia ischemica, seguiti per 4.6 anni

Livelli plasmatici di omocisteina misurati in condizioni basali

Relazione diretta tra omocisteinemia e mortalità globale

Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230-236

Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA’ in pazienti con cardiopatia ischemica

Omocisteinemia (µmol/L) Mortalità: rischio relativo

9 - 14.9

15 - 19.9

20

1.9

2.8

4.5

Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230 - 236

Studio prospettico di relazione tra incidenza di cardiopatia ischemica e omocisteinemia

Risultati Studio ARIC

I pazienti arruolati nell’ ARIC sono stati 15792; il follow-up è stato di 3,3 anni

I livelli di omocisteina, folati, Vit B12 e B6 non sono stati predittivi

Nessun determinante genetico è risultato essere associato con la cardiopatia ischemica

Conclusioni: l’ omocisteina non è risultato un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica

Circulation 1998;98:204

Omocisteina come fattore di rischio di malattia cardiovascolare

Un elevato valore di omocisteinemia potrebbe essere direttamente correlato con lo sviluppo di aterosclerosi.

Un elevato valore di omocisteinemia potrebbe essere correlato con il rischio di patologia cardiovascolare attraverso

un aumento dei processi infiammatoriun aumento del rischio di trombosi

Una riduzione di acido folico e/o vitamina B12 e B6 potrebbero essere la causa principale di un aumentato rischio cardiovascolare.

Potrebbero non esserci associazioni casuali tra omocisteinemia elevata e rischio cardiovascolare.

Kuller LH et Al - Circulation 1998; 98: 196 - 199

“ Homocysteine , a risk factor for coronary artery disease or not? A meta-analysis” T J Cleophas et Al - Am J Cardiol 2000; 86: 1005-1009

Pooled Data(95% CI)

Null Hypothesis(95% CI) Heterogeneity

Overall OR*

OR small studies

(n < 500)

OR cohort studies

OR case-control studies

1,58 (1,49-1,68)

1,88 (1,72-2,05)

1,49 (1,33-1,67)

1,62 (1,50-1,74)

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,0000

p < 0,0000

p = 0,01

p < 0,0000

All 4 analyses showed significant heterogeneity among the studies minimizing the relevance of the pooled date.* OR = odds of CAD in patients with elevate homocysteine levels/odds of CAD in patients with normal homocysteine levels.

“ Homocyst(e)ine and cardiovascolar disease: a critical review of the epidemiologic evidence” J W Eikelboom et Al - Ann Intern Med 1999; 131: 363-375

Nuove evidenze derivanti dagli studi epidemiologici indicano

una correlazione positiva, dose-dipendente, tra i livelli plasmatici

di omocisteina e il rischio di eventi cardiovascolari. Questa

correlazione sembra essere indipendente da altri fattori di rischio.

Comunque la conclusione che l’ iperomocisteinemia è un fattore

di rischio indipendente è parzialmente limitata da alcuni studi

prospettici non positivi e dall’ attuale assenza di trials

randomizzati che dimostrino che la riduzione dell’ omocisteina sia

associata ad una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari.

Omocisteina, dieta e patologia cardiovascolare: AHA Science Advisory Report

La maggior parte degli studi prospettici (ma non tutti) suggeriscono un aumento del rischio di cardiopatia ischemica, ictus e patologia vascolare periferica in presenza di livelli di omocisteinemia > 15 µmol/L.

Potrebbe esserci una relazione tra livelli di omocisteinemia > 10 µmol/L, mortalità totale e cardiaca.

Non esistono al momento attuale trials clinici che abbiano valutato l’effetto di una riduzione dell’ omocisteina sugli eventi cardiovascolari.

Non è consigliato il dosaggio dell’ omocisteina di routine ma solo nei pazienti ad alto rischio o con cardiopatia ischemica in età giovanile.

Il trattamento consigliato è con 1 mg di ac. Folico, 25-50 mg di Vit, B6 e 0,5 mg di Vit. B12 al giorno.

Riduzione dell’ omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso

VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 3600 pazienti arruolati con anamnesi positiva per stroke o TIA Terapia: folati 2,5 mg

Vit. B6 25 mg vs folati 0,2 mg Vit. B6 1 mg

SEARCH ( Study of Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) - US (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 12000 pazienti arruolati con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2 mg

Vit. B12 1 mg vs placebo con simvastatina 20 o 80 mg/die Vit. B12 1 mg vs placebo senza simvastatina 20 o 80 mg/die

Riduzione dell’ omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso

WACS (Women’s Antioxidant and Cardiovascular Disease Study) - US 8000 donne arruolate con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2,5 mg

Vit. B6 50mg Vit. B12 1 mg vs placebo

CHAOS - 2 - US 4000 pazienti con cardiopatia ischemica Terapia: folati 5 mg vs placebo

Fibrinogeno plasmatico elevatoFattore di rischio maggiore ed indipendente

Studi epidemiologici

Analisi cross-sectional

Studi clinici

Confermano il ruolo del fibrinogeno come un fattore di rischio maggiore ed indipendente per malattie cardiovascolari.

Ernst E et Al - Eur Heart J 1995; 16 (suppl A): 47-53

0

2

4

6

8

10

12

14

Inci

denc

e pe

r 10

00Fibrinogeno

SRR 1,76

Fattore VIII

SRR 1,10

VonWillebrand

FactorSRR 1,19

Protein C

SRR 0,98

AntithrombinIII

SRR 0,93

WBC

SRR 1,68

mg/dl % % mg/dl % 1000/mm3

MEN

A R Folsom et al. - Circulation 1997; 96: 1102-1108

Hemostatic factors and incidence of CHD. ARIC Study

Multivariate relative risk * and 95% CI of incidence events in relation to 1-SD-Higher Level of hemostatic factors in the ARIC Study

Event/Factor RR 95% CI RR 95% CI

CHD Fibrinogen Factor VII von Willebrand factor WBCTotal mortality Fibrinogen Factor VII von Willebrand factor WBC

1,48 †‡1,011,051,13

1,30 †1,28 †1,13 †1,15 †

1,19-1,840,86-1,180,91-1,200,98-1,31

1,18-1,441,14-1,441,02-1,271,01-1,31

1,21 †0,991,021,45 ‡

1,37 †1,37 †1,27 †1,29 †

1,02-1,440,81-1,230,84-1,250,86-2,44

1,22-1,541,21-1,551,12-1,441,13-1,48

MEN WOMEN

RR indicates relative risk.* Relative risks were computed for each factor separately and adjusted by sex-specific proportional hazards regression for age, race, ARIC field center, LDL cholesterol, HDL cholesterol, systolic blood pressure, use of antihypertensives, diabetes, cigarette smoking (status and pack-years), waist-to-hip ratio, and sport index. Number of events: CHD, 200 men and 89 women; total mortality, 237 men and 1774 women.† p < .05 ‡ Because of significant quadratic associations, these two relative risks were per 1-SD increment centered at the mean.

Impact of Serum Fibrinogen and Total Cholesterol Levels on Risk of Coronary Events in ECAT

Thompson SG. N Engl J Med 1995;332:635-641.

0

1

2

3

4

5

6

7

Fibrinogeno

BassoMedio

Alto

Alto

Medio

Basso

Colesterolo totaleRischio

di eventi

(%)4/306

9/261 10/282

5/311

3/247 10/281 11/266

16/304

21/305

0,5 0 2 4 8

Type of Cohort and SourcePopulation based

Rumley et al, 1997 Sweetnam et al, 1996 Folsom et al, 1997 Kannel et al, 1987, 1992 Wilhelmsen et al, 1984, 1992 Meade et al, 1993 Junker et al, 1997 Cremer et al, 1991 Feskens and Kromhout, 1997 Stone and Thorp, 1985 Tunstall-Pedoe et al, 1997 Lowe et al, 1982

SubtotalPreexisting vascular disease Benderly et al, 1996 Toss et al, 1997 Thompson et al, 1995 Haines et al, 1983 Martin et al, 1991 Kostis et al, 1982

SubtotalTotal coronary heart disease

N. of cases

42257134827021618310

1074140

581235

3144

42113810663

12620

8744018

Risk Ratio and Confidence Intervals

J Danesh et al. - JAMA 1998; 279: 1477-1482

Effetti dei farmaci ipolipidemizzanti sul fibrinogeno

Nessun beneficio consistente è stato documentato con le statine

I fibrati hanno dimostrato un beneficio in molti studi

Livelli ridotti con aferesi

L’ acido nicotinico ha dimostrato una modesta riduzione in alcuni studi ma non in tutti.

Infiammazione ed aterosclerosi

L’ infiammazione può determinare instabilità di placca

Gli infiltrati leucocitari sono più evidenti nelle placche instabili

Le cellule T, i macrofagi predominano nei siti di rottura

Citochine e metalloproteine influenzano entrambe la stabilità e la

degradazione del cappuccio fibroso

La riduzione dei lipidi può ridurre l’ infiammazione di placca attraverso:

Riduzione del numero dei macrofagi

Ridotta espressione di enzimi collagenolitici (MMP-1)

Aumento del collagene interstiziale

Ridotta espressione di E-selectina

Riduzione dei depositi di calcioLibby P. - Circulation 1995; 91: 2844-2850. Ross R. - N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

“ The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina” G. Liuzzo et Al - New Eng J Med 1994; 331: 417-24

Un valore di proteina C-reattiva 0,3 mg/dl al momento del ricovero ha una sensibilità del 90% ed una specificità dell’ 82% nel predire futuri eventi cardiovascolari (morte cardiaca, infarto miocardico o necessità di rivascolarizzazione d’ urgenza). La sensibilità sale al 100% nei pazienti con PCR > 1 mg/dl rilevata al momento del ricovero e in quei pazienti in cui viene documentato un suo incremento durante i primi giorni.

PCR e hs-PCR

La PCR è una proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) in concomitanza con danno tissutale, infiammazione o infezione.

I test di misurazione standard della PCR permettono di misurare livelli aumentati fino a 1000 volte in risposta ad infezioni o danni tissutali ma non possono valutare adeguatamente i valori all’ interno del range di normalità

I metodi di misura della PCR ad alta sensitività (hs-CRP), come il Dade Behring, permettono di rilevare livelli di PCR entro i limiti di normalità che sono quelli in grado di predire gli eventi cardiovascolari futuri.

“ Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implication for clinical and epidemiological application.” W L Roberts et Al - Clinical Chemistry 2001; 47: 418-425

MethodologyManufacturer’s claimed

assay range, mg/L

Dade Behring (Dade)

Daiichi

Denka Seiken (Denka)

Diagnostic Products

Corporation

Iatron

Kamiya

Olympus

Roche

Wako

IN

IT

IT

IL

IT

IT

IT

IT

IT

Reagent manufactures

0,175-11 (initial diluition)

0,2-60

0,05-10

0,1-250

0,05-4

0,1-20

0,5-20

0,1-20

0,05-10

Limit ofdetection, mg/L

0,02

0,04

0,03

0,02

0,005

0,32

0,08

0,21

0,06

0

1

2

3

hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico in soggetti apparentemente sani Physician Health Study

Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

1<0.055

Ris

chio

rel

ativ

o d

i in

fart

o

P = 0.03

Quartili di hs-PCR (range, mg/dL)

20.056–0.114

30.115–0.210

4>0.211

P < 0.001 P < 0.001

P Trend <0.001

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico: Effetto del fumo


1

Ris

chio

rel

ativ

o di

in

fart

o

Quartili di PCR2 3 4

Tutti i pazienti

Non-fumatori

0

1

2

hs-PCR e rischio di futuro ictus in uomini apparentemente sani


1<0.055

Ris

chio

rel

ativ

o di

ictu

s is

chem

ico


20.056–0.114

30.115–0.210

4>0.211

P =0.02 P =0.02

P Trend <0.03

0

1

2

3

4

5

6

7

hs-PCR e rischio di futuri eventi cardiovascolari in donne apparentemente sane Women Health Study

Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733.

1<0.15

Ris

chio

rel

ativ

o


20.15–0.37

30.37–0.73

4> 0.73

P Trend <0.002

Qualunque evento

IMA o ictus

0

1

2

3

4

5

6

7

hs-PCR e rischio di eventi cardiovascolari futuri in donne apparentemente sane: sottogruppi a basso rischio


1<0.15

Ris

chio

rel

ativ

o

Quartili di hs-PCRP (range, mg/dL)

20.15–0.37

30.37–0.73

4> 0.73

Non ipertesi

Non dislipidemici

Non fumatori

Non diabetici

Senza familiarità per eventi CV

hs-PCR come fattore di rischio per patologia cardiovascolare

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0Rischio relativo (quartile superiore vs inferiore)

CHD Death

MI

Stroke

CHD

PVD

CVD

CHD

CHD

CHD

CHD

0

MRFIT (Kuller 1996)

PHS (Ridker 1997)

PHS (Ridker 1997)

CHS/RHPP (Tracy 1997)

PHS (Ridker 1998)

WHS (Ridker 1998, 2000)

MONICA (Koenig 1999)

Helsinki (Roivainen 2000)

Caerphilly(Mendall 2000)

Britain (Danesh 2000)

Population Distribution of hs-CRP in Apparently Healthy American Men and Women

Highest0.39–1.505

High0.20–0.384

Moderate0.12–0.193

Mild0.07–0.112

Low0.01–0.0691

Risk EstimateRange (mg/dL)Quintile

Ridker PM et al. Circulation.

0

5

10

15

20

25

Livelli elevati di PCR nei soggetti obesi: NHANES 1988-1994

Visser M et al. JAMA 1999; 282: 2131-2135.

Normali

% c

on P

CR

0

.22

mg/

dL

Sovrappeso Obesi

0

1

2

3

4

5

6

hs-CRP Adds to the Predictive Value of Total Cholesterol in Determining Risk of First MI


Ris

chio

rel

ativ

o co

rret

to

PCR >75°

percentile

Col tot >75°

percentile

– + – +

– +– +

P = 0.02

P = 0.001

P = 0.002

Quartile of TC: HDL-C

Quartile of hs-CRP

43

21 1

23

4

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

hs-CRP, Lipids, and Risk of Future Coronary Events: Women's Health Study (WHS)


0

1

2

3

4

5

hs-PCR, Aspirina e rischio di infarto miocardico: Physicians' Health Study

Adapted from Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

Quartili di Proteina C-reattiva1 2 3 4

Aspirina

Placebo

Ris

chio

rela

tivo d

i IM

A

Conclusioni importanti del Physicians’ Health Study

I livelli “ basali ” di infiammazione, valutati attraverso la concentrazione plasmatica di PCR, sono predittivi del rischio di infarto miocardico ed ictus ischemico, indipendentemente dai livelli degli altri fattori di rischio.I livelli ematici di PCR non sono associati con un rischio aumentato di trombosi venosa, un evento vascolare non correlato all’ aterosclerosiLa PCR non è solamente un marker prognostico a breve termine (come è stato dimostrato nell’ angina instabile), ma è anche un indicatore di prognosi per periodi di tempo relativamente lunghi (> 6 anni).I risultati positivi dell’ Aspirina sembrano dipendere almeno in parte dai livelli di infiammazione, osservazione che sottolinea un’ azione anti-infiammatoria oltre a quella antiaggregante.

Effect of HRT on hs-CRP: the PEPI Study3.0

2.0

1.0hs-

CR

P (

mg

/dL)

Months0 12 36

Cushman M et al. Circulation 1999; 100: 717-722.

CEE + MPA cyclicCEE + MPA continuousCEE + MPCEE

Placebo

0

1

2

3

Infiammazione, Pravastatina e rischio relativo di eventi coronarici ricorrenti: CARE

Ridker PM et al. Circulation 1998; 98: 839-844.

Pravastatina

Ris

chio

re

lati

vo

InfiammazioneAssente

P Trend = 0.005

Placebo Pravastatina Placebo

InfiammazionePresente

Adapted from Ridker PM et al. - Circulation 1999; 100: 230-235.

Pravastatina

Placebo

Con

cen

trazi

one m

ed

ia d

i h

s-PC

R (

mg/d

l) –21.6%(P=0.007)

0.25

0.24

0.23

0.22

0.21

0.20

0.19

0.18Basale 5 Anni

Effetto a lungo termine della pravastatina sulla hs-PCR:CARE

PCR in associazione con il Col-LDL come metodo per raggiungere il target della terapia con statine nella

prevenzione primaria: AFCAPS/TexCAPS


330.0500.020C-LDL alto/PCR bassa

0.055

0.051

0.022

Placebo

580.038C-LDL alto/PCR alta

480.029C-LDL basso /PCR alta

_0.025C-LDL basso/PCR bassa

NNTLovastatinaGruppi di studio

C-LDL medio = 149.1 mg/dLPCR medio = 0.16 mg/dL

Frequenza di eventi

Effetto della pravastatina sui livelli di PCR nella prevenzione primaria e secondaria: PRINCE

-16,0-14,0-12,0-10,0-8,0-6,0-4,0-2,00,0

Prevenzione Primaria

Vari

azi

one d

ella

PC

R,

%

Prevenzione Secondaria

* *

*

****

Albert MA et al. JAMA 2001;286:64-70.

12 settimanevs. basale

24 settimanevs. basale

24 sett. ITTvs. placebo

*p<.001vs.

basale

**p<.005vs.

basale

hs-PCR: Applicazioni cliniche potenziali

In associazione allo screening lipidico nella valutazione di pazienti ad alto rischio per coronaropatia

Valore prognostico nella sindrome coronarica acuta

Strumento per migliorare il target della terapia con statine nella prevenzione primaria

L’ infiammazione rappresenta un nuovo target per la prevenzione ed il trattamento delle malattie cardiovascolari.

La Cardiologia Preventiva nella Pratica Clinica Fattori ematologici ed iperomocisteinemia Pompilio...

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