STATIN EVOLUTION :INSIGHT FOR OPTIMALIZATION

DJANGGAN SARGOWO

FAKULTAS KEDOKTERANUNVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG2005

1

Ringkasan

Efek terapi yang utama pada pemberian obat-obat golongan statin adalah untuk menurunkan kadar lipoprotein atherogenik di sirkulasi sebagai hasil dari inhibisi koenzim reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril A (HMG-CoA) pada jaringan liver. Besarnya penurunan lipoprotein atherogenik ini berbeda-beda menurut tingkat statin yang digunakan. Secara tidak langsung hal ini menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat golongan statin yang ideal adalah memaksimalkan aktifitas farmakodinamik pada liver dan meminimalkan aktifitas yang menghambat di luar liver, khususnya pada beberapa jaringan tubuh yang vulnerable, seperti otot skeleton dan lain-lain. Keuntungan yang lain dari penggunaan obat jenis ini adalah sedikitnya angka interaksi yang bersifat merugikan dengan obat lain. Dibandingkan dengan obat statin yang lain, rosuvastatin relatif berpotensi dalam mencegah aktifitas peran HMG-CoA reduktase dan memiliki derajat selektifitas yang tinggi dan berpengaruh langsung terhadap aktifitas kehidupan sel-sel liver dibandingkan dengan sel-sel non hepatik, yang mencakup kultur sel-sel otot skelet pada manusia. Selain itu, keberadaan rosuvastatin juga relatif dipengaruhi oleh sebagian kecil proses metabolisme yang terdapat dalam sistem CYP hepatik; yang nampaknya memiliki derajat bioavailabilitas sistemik yang moderat dan mempunyai proses eliminasi waktu paruh hidup yang cukup lama. Berdasarkan kriteria-kriteria ini, rosuvastatin merepresentasikan selangkah lebih maju dalam usaha untuk mengoptimalkan pengetahuan dalam bidang farmakologi dari obat-obat golongan statin tersebut.

Kata kunci : Khol-LDL, Statin, Hidrofilisiti, Rosuvastatin.

Summary

The major theraupetic action of statin drugs is reduction in levels of circulating atherogenic lipoproteins as a result of inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase mainly in the liver, The magnitude of reduction of atherogenic lipoproteins differs among various statins. It is suggested that an ideal statin would maximize the pharmacodynamic activity in the liver and minimize the inhibitory activity outside the liver, particularly in some vulnerable tissues, such as skeletal muscle, An additional advantage would be a low risk of undesirable interactions with other drugs. Compared with other statins, rosuvastatin has been found to be a relatively potent inhibitor of HMG-CoA reductase and to have a high degree of selectivity for effect in liver cells compared with a range of non-hepatic cells, including cultured human skeletal muscle cells. In addition, rosuvastatin undergoes relatively litlle metabolism by the hepatic CYP system; it has a moderate degree of systemic bioavailability and a relatively long elimillation half-life. On the basis of these criteria, rosuvastatin represents a step forward in efforts to optimize the pharmacologic properties of the statin class.

2

Keywords : LDL-cholesterol; Statins; Hydrophilicit; Rosuvastatin.

1. Pendahuluan

Efek terapi yang utama pemberian obat-obat golongan statin adalah bisa

dilakukan dengan jalan mereduksi tingkat sirkulasi lipoprotein atherogenik melalui

coenzim reduktase A yang bekerja menghambat senyawa 3-hidroksi-3-metilglutaril

(HMG-CoA) utamanya dalam jaringan liver. Proses penurunan lipoprotein atherogenik

ini mempunyai beberapa manfaat diantaranya pada sistem vaskular, meliputi

peningkatan derajat stabilitas lesi atherosklerotik dan meningkatkan fungsi sel-sel

endothel pada sistem vaskuler. Besarnya penurunan lipoprotein atherogenik ini berbeda-

beda tergantung jenis golongan statin yang digunakan.

Meskipun golongan statin ini memiliki beragam bentuk sisi rantai yang

rnenyerupai HMG, namun statin "pharmacophore" lebih sering dikelompokkan sebagai

senyawa lain yang berbeda, khususnya dikaitkan dengan struktur dan substituen Cincin

yang dimilikinya yang ada diantara berbagai molekul statin yang berbeda. Perbedaan-

perbedaan yang terjadi pada sarana farmakologi ini berpengaruh terhadap sifat senyawa

tersebut antara lain meliputi: (1) Afinitas terhadap bagian aktif dari enzim reduktase

HMG-CoA, (2) Jumlah enzim yang bisa masuk ke dalam jaringan-jaringan hepatik dan

non-hepatik, (3) Keberadaan enzim ini dalam sirkulasi sistemik yang diserap ke dalam

jaringan non-hepatik, dan (4) Jalan dan cara proses transformasi metabolik berikut

proses eliminasinya.

Tinjauan dari segi farmakologi terhadap statin ideal ini adalah mencakup

tingginya afinitas lokasi aktif enzim tersebut, selektifitas statin pada sel-sel hepatik

dibandingkan dengan sel-sel non-hepatik, kondisi tinggi rendahnya kadar beberapa

senyawa penghambat baik aktif maupun sistemik, dan lamanya senyawa ini dalam

memberikan efek terhadap penurunan kadar lipoprotein tersebut. Jadi, bahasan ideal

statin ini secara tidak langsung adalah ditujukan untuk memaksimalkan peran aktifitas

farmakodinamik pada jaringan liver dan meminimalkan aktifitas-aktifitas penghambatan

yang terjadi di luar jaringan tersebut, khususnya pada beberapa jaringan penting

lainnya, seperti otot-otot skeleton. Keuntungan lain dari kajian ini adalah memperendah

risiko interaksi yang tidak diharapkan dengan obat lain sebagai hasil langsung dari

proses yang terjadi pada jalur metabolisme. Kombinasi dari berbagai efek farmakologi

3

obat ini diharapkan dapat mengetahui lebih lanjut penggunaan obat statin ini terhadap

peningkatan profil klinis dari obat statin tersebut.

Berdasarkan kriteria-kriteria sebagaimana yang telah disebutkan diatas,

rosuvastatin secara tidak langsung merupakan selangkah lebih maju bagi upaya

optimalisasi bidang-bidang farmakologi dari kelas statin tersebut. Tetap konsisten

dengan tujuan ini, penggunaan rosuvastatin telah terbukti efektif dalam menurunkan

kadar kolesterol low density lipoprotein (LDL) yang dilepaskan oleh statin-statin dan

menunjukkan peningkatan pada pengukuran kadar lemak yang lain demi

mempertahankan kadar lemak yang aman.

2. Struktur Ikatan Rosuvastatin dan HMG-CoA reduktase

Selain mempunyai phamacopore statin standar, molekul rosuvastatin juga terdiri

dari sekelompok senyawa polar yaitu metil sulfonamid yang membentuk sebuah

interaksi yang unik dengan HMG-CoA reduktase. Selain itu, dengan senyawa polar dan

membentuk ikatan van der Waals dengan salah satu ujung rantai HMG-CoA reduktase,

yang mana merupakan hal umum yang ditemui ada diantara berbagai senyawa-senyawa

statin ini, rosuvastatin juga membentuk ikatan polar dengan sekelompok sulfone

elektronegatif dan residu enzim Arg568. Baik rosuvastatin maupun atorvastatin (dan

bukan statin-statin yang lain), keduanya membentuk ikatan hydrogen dengan Ser565 dan

atom oksigen sulfone (Rosuvastatin) atau atom oksigen karbonil (Atorvastatin). Dengan

demikian, secara umum rosuvastatin membentuk rantai ikatan yang sangat kuat dengan

HMG-CoA reduktase.

Sehubungan dengan karakteristik-karakteristik ikatan ini, rosuvastatin

menunjukkan suatu afinitas yang tinggi terhadap salah satu ujung aktif dari HMG-CoA

reduktase, bersama-sama dengan inhibisi konstan (Ki) dari kurang lebih 0.1 nM.

Beberapa studi yang dilakukan terhadap fragmen katalitik klon purifikasi dengan HMG-

CoA reduktase manusia menunjukkan bahwa rosuvastatin memiliki nilai konsentrasi

inhibisi lebih rendah sebesar 5% (IC50) yaitu (5 nM) dibandingkan atorvastatin (8 nM),

cerivastatin (10 nM), simvastatin (11 nM), fluvastatin (28 nM) dan pravastatin (44 nM)

yang secara statistik signifikan dibandingkan dengan simvastatin, fluvastatin dan

pravastatin. Secara lebih khusus, rosuvastatin diketahui memiliki potensi 8 kali lebih

4

besar dibandingkan pravastatin, yang secara fisikokimia lebih dekat dengan

rosuvastatin.

3. Selektifitas pada Liver

Rantai ikatan rosuvastatin-metil sulfonamide polar relatif menunjukkan suatu

sifat hidrofilik yang lebih besar terhadap suatu molekul. Dalam sebuah studi yang

menggunakan koefisien air-oktanol beberapa statin (pada lingkungan asam), nilai log D

pada pH 7.4 adalah -0.84 lmtuk pravastatin dan sebesar -0.33 untuk rosuvastatin,

dibandingkan koefisien nilai atorvastatin, fluvastatin, simvastatin dan cerivastatin yang

berkisar antara >1.0 hingga < 2.0. Namun, rosuvastatin dan pravastatin relatif memiliki

sifat hidrofilik, bila dibandingkan dengan statin-statin lainnya. Nilai penting dari

karakteristik residu ini dalam kenyataannya menunjukkan bahwa molekul-molekul

tersebut bersifat lipofilik sehingga memiliki akses yang tak terbatas terhadap banyak

tipe sel dalam tubuh melalui difusi pasif melewati membran sel. Secara berbeda, statin-

statin dengan kemampuan hidrofilik yang lebih besar memiliki rasio difusi pasif yang

lebih rendah dan rasio serap yang tinggi hanya pada sel-sel seperti sel hepatosit yang

berperan aktif selaku agen transport dengan afinitas yang tinggi terhadap anion-anion

organik, seperti golongan statin ini. Studi juga menunjukkan bahwa rosuvastatin diserap

ke dalam sel-sel hepatosit oleh kedua proses difusi pasif dan transport aktif, dengan

mekanisme yang sebagian besar dilakukan pada konsentrasi rendah. Fakta ini secara

tidak langsung juga menunjukkan bahwa rosuvastatin pada dasarnya adalah merupakan

sebuah substrat anion organik spesifik yang terdapat pada jaringan liver manusia dan

berperan penting dalam transport protein OATP-C, bersama-sama dengan Km sebesar

7.3 μM. Beberapa eksperimen yang menggunakan bahan tikus putih menunjukkan

bahwa setelah pemberian intravena, rosuvastatin diserap kedalam liver pada rasio yang

lebih besar dibandingkan organ-organ lainnya; dengan tingkat clearance penyerapan

secara berturut-turut sebesar 0.9, 0.2 dan ≤0.02 ml/min per gram untuk liver, ginjal dan

jaringan-jaringan lain. Dalam studi ini, pravastatin, dan senyawa hidrofilik lain, juga

menunjukkan tingkat selektifitas liver yang tinggi, sementara simvastatin menunjukkan

tingkat penyerapan yang tinggi ke dalam liver, spleen dan adrenal.

Dalam sejumlah studi yang lain, pengaruh inhibitor dari statin ini dicoba

dibandingkan antara lain pada sel hepatosit tikus putih dengan sel fibroblas, berikutnya

5

dengan transporter anion aktif. Hasil studi dengan menggunakan sel-sel hepatosit ini

menunjukkan bahwa rosuvastatin berperan besar dalam kerja menghambat sintesa

kolesterol dengan IC50 sebesar 0.2 nM, yang secara signifikan lebih rendah

dibandingkan untuk atorvastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin dan pravastatin

(range IC50, berkisar antara 1.2 hingga 6.9 nM). Sejumlah studi yang dilakukan dengan

membandingkan sejumlah efek yang terjadi pada sel-sel hepatosit dan fibroblas,

menunjukkan bahwa rosuvastatin 1.000 kali lebih kecil potensinya dengan koefisien

nilai IC50 sebesar 331 nM. Beberapa sifat hidrofilik/lipofilik senyawa ini yang bisa

diprediksi dari perlakuan ini, adalah bahwa statin hidrofilik relatif menunjukkan derajat

selektifitas yang lebih tinggi dalam inhibisi pada sel-sel hepatosit dibandingkan sel-sel

fibroblas, dengan rasio log sebesar 3.3 untuk kedua pravastatin dan rosuvastatin,

dibandingakan dengan 2.2 untuk atorvastatin dan 0.54 untuk simvastatin, -0.04 untuk

fluvastatin dan -0.14 untuk cerivastatin.

Pengaruh statin dalam inhibisi sintesa kolesterol pada medium kultur sel otot

skeleton manusia juga turut diuji, karena toksisitas otot mengakibatkan pengaruh ini

menjadi terhambat dalam percobaan dengan obat statin tersebut. Sebagaimana bisa

diketahui pada Gambar 1. Pada awalnya dari beberapa eksperimen dengan

menggunakan media utama kultur miosit manusia, sebagaimana diketahui dari gambar

tersebut bahwa pravastatin dan rosuvastatin sebagai statin hidrofilik memiliki kisaran

potensi 50 hingga 1.000 kali lebih rendah dalam menghambat sintesa kolesterol dalam

sel-sel ini, dibandingkan dengan beberapa contoh statin lipofilik lainnya yang diketahui

lebih besar, khususnya atorvastatin, simvastatin dan cerivastatin.

4. Penurunan aktifitas metabolisme sitokrom P450

Konsisten dengan karakter hidrofilik yang dimiliki oleh statin ini, rosuvastatin

menunjukkan efek metabolisme yang lebih rendah pada sistem P450 sitokrom (CYP),

yang mencakup sedikit atau tidak sama sekali metabolisme pada CYP 3A4, isoenzim

yang dirangsang dengan menggunakan interaksi obat-obat. Rosuvastatin nampaknya

memiliki pengaruh yang minimal terhadap metabolisme in vivo. Di sisi lain, tidak ada

metabolisme rosuvastatin yang berlangsung dan terdeteksi dalam eksperimen tersebut

yang mana dalam hal ini rosuvastatin diinkubasi pada mikrosome hepatik manusia serta

tidak diketahui adanya metabolisme substrat yang terjadi diantara CYP-CYP isoformis

6

lainnya. Inkubasi sel-sel jaringan liver manusia ini dengan rosuvastatin selama kurang

lebih 48 jam dapat mengakibatkan rendahnya rasio metabolisme sel-sel tersebut, berikut

rendahnya derajat metabolisme yang dikerjakan dengan CYP 2C9 dan sedikit lebih

kecil dibandingkan 2C19. Tidak ada pengaruh signifikan metabolisme oleh CYP3A4

yang ditemukan. Kekurangan isoenzim P-450 yang dibutuhkan terhadap clearance

rosuvastatin, dalam hal ini merupakan fakta dari serangkaian uji interaksi klinis obat-

obatan dengan inhibitor terkenal saat ini yakni CYP3A4 dan CYP2C9. Metabolisme

minimal dari rosuvastatin ini oleh sistem CYP secara tidak langsung menunjukkan

adanya efek yang berbeda dari simvastatin dan atorvastatin, keduanya membawahi

proses metabolisme CYP3A4 ekstensif. Metabolisme cerivastatin dengan isoenzim CYP

2C8 dan 3A4, dan beberapa statin yang mencakup simvastatin, lovastatin, rosuvastatin,

atorvastatin dan cerivastatin, dikonjugasikan oleh proses glukuronidasi.

5. Availabilitas Sistemik

Sebagaimana telah diketahui tingginya tingkat daya serap rosuvastatin ke dalam

sel-sel liver adalah konsisten dengan beberapa studi klinis yang menunjukkan sebuah

derajat yang tinggi dari proses ekstraksi hepatik setelah pemberian per oral dan derajat

bioavailabilitas sistemik yang rendah yang konsisten dengan beberapa statin yang lain,

seperti pravastatin. Availabilitas sistemik yang lebih rendah dapat dianggap sebagai hal

penting dari statin, sebagaimana daya selektif yang dimiliki oleh sel-sel hepatik tersebut

dibandingkan sel-sel non-hepatik.

6. Proses eliminasi paruh-hidup

Dalam konteks inhibisi potensi HMG-CoA reduktase dilihat dari sisi

pengaruhnya terhadap kombinasi daya serap selektif dan tinggi rendahnya aktifitas sel-

sel hepatik dan pengaruh sistemik yang dimilikinya, proses eliminasi paruh hidup dapat

diidentifikasi menurut keuntungan relatif sebuah statin, dalam hal ini yang bisa

mempertahankan proses inhibisi enzim liver pada interval dosis-dosis tertentu, mulai

dari dosis maksimal hingga dosis minimal berdasarkan regulasi reseptor LDL hepatik

yang berlaku. Dan semua statin yang ada, rosuvastatin memiliki tingkat eliminasi paruh

waktu yang paling lama, sekitar 20 jam dibandingkan dengan atorvastatin, pravastatin

7

dan simvastatin yang masing-masing memiliki paruh waktu hidup 14 jam, 1-2 jam serta

cerivastatin dengan waktu parnh hidup 2-3 jam.

7. Golongan Statin Baru : Rosuvastatin

Rosuvastatin merupakan inhibitor reduktase (statin) koenzim A 3-hydroxy-3-

methylglutaryl yang dapat mengurangi tingkat kolesterol lipoprotein berberat jenis

rendah (low-density lipoprotein / LDL), dan meningkatkan parameter lain dari profil

lipid atherogenik. Program pengembangan klinik intenasional untuk rosuvastatin adalah

program terbesar yang pernah dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan

sebuah statin baru, yang meliputi > 20.000 pasien dengan rentang dislipidemia yang

luas (misalnya, hiperkolesterol Fredrickson tipe IIa/IIb, hiperkolesterol berfamili

heterozygous atau homozygous, atau hipergliserida Frederickson tipe lIb atau IV).

Sebagai tambahan, program ini memasukkan persentase yang tinggi dari pasien berusia

tua (31% berusia ≥65 tahun; 7% berusia ≥75 tahun), juga pasien dengan kerusakan

ginjal (53%), hipertensi (52%), penyakit jantung (36%), dan diabetes mellitus (17%).

Artikel ini meneliti profil resiko-manfaat agen ini pada dosis 10-40 mg, dengan

menggunakan data kemanjuran, farmakologi, dan keamanan dari program klinik

ekstensif ini.

8. Reduksi Kolesterol LDL dari Beberapa Statin

Dalam percobaan menggunakan rentang dosis dan perbandingan yang beragam

pada pasien penderita hiperkolesterol, dosis 10 mg rosuvastatin menurunkan kolesterol

LDL hingga 52% dan sebanyak 63% pada dosis 40 mg.

Rosuvastatin 10-40 mg (n=63) menghasilkan pengurangan kolesterol LDL yang

signifikan secara statistik 52%-63% dalam 6 minggu, dibandingkan dengan placebo

(n=29). Pada percobaan 6 minggu yang lain pada pasien penderita hiperkolesterol yang

membandingkan rosuvastatin dan atorvastatin antar rentang dosis, rosuvastatin 10-40

mg (n=129) mengurangi kolesterol LDL dari 47%-57%, dibandingkan dengan 38%-

54% menggunakan atorvastatin 10-80 mg (n=165); reaksi penurunan kolesterol LDL

tergantung dosis dengan menggunakan rosuvastatin secara signifikan lebih besar dari

pada reaksi dengan menggunakan atorvastatin (p < 0,001).

8

Pada studi Terapi Statin untuk Tingkatan Lipid yang Meningkat Dengan

Pembandingan Antar Dosis Rosuvastatin (Statin Therapies for Elevated Lipid Level

Compared Across Doses to Rosuvastatin / STELLAR) terhadap penderita

hiperkolesterol, rosuvastatin 10-40 mg (n=480) menurunkan kolesterol LDL sebesar

46%-55% dibandingkan dengan 37%-51% menggunakan atorvastatin 10-80 mg

(n=641), 28%-46% menggunakan simvastatin 10-80 mg (n=655), dan 20%-30%

menggunakan paravastatin 10-40 mg (n=492) dalam jangka waktu 6 minggu (Gambar

1). Dalam studi STELLAR, perbandingan efek dosis ekuivalen miligram menunjukkan

bahwa penurunan kolestero] LDL secara signifikan lebih besar dengan menggunakan

rosuvastatin daripada menggunakan statin-statin yang lain (p < 0,002).

Sejumlah percobaan telah memberikan data mengenai efek perbandingan

rosuvastatin 10 mg dengan penggunaan dosis atorvastatin, simvastatin, dan pravastatin.

Sejumlah 5 percobaan perbandingan, yang akan didesain untuk dilakukan bersamaan

dibandingkan dengan perlakuan 12 minggu menggunakan rosuvastatin 10 mg versus 10

mg atorvastatin (3 percobaan) atau 20 mg simvastatin dan 20 mg simvastatin (2

percobaan) pada pasien penderita hiperkolesterol. Analisis data menunjukkan bahwa

rosuvastatin 10 mg (n=389) menurunkan kolesterol LDL secara signifikan pada tingkat

47% versus 36% menggunakan atorvastatin 10 mg (n=393; P < 0,001) dan bahwa

rosuvastatin 10 mg (n=231) menurunkan kolesterol LDL sebesar 48% versus 36%

menggunakan simvastatin 20 mg (n=249) dan 27% menggunakan 20 mg pravastatin

(n=252; p < 0,001 untuk kedua perbandingan (Gambar 2). Pada 2 percobaan 12 minggu

(yang digunakan dalam penggabungan analisis a priori), penurunan kolestero.l LDL

sebesar 43% dilaporkan dengan menggunakan 10 mg rosuvastatin (n=129) versus 35%

menggunakan 10 mg atorvastatin (n=127; P < 0,001), dan reduksi sebesar 49%

dilaporkan menggunakan 10 mg rosuvastatin (n=111) versus 37% menggunakan 10 mg

simvastatin (n=129) dan 28% menggunakan 20 mg pravastatin (n=136; p < 0,001 untuk

kedua perbandingan).

Pasien penderita hiperkolesterol diteliti dalam 2 tahap yang dilakukan selama

52 minggu. Percobaan ini termasuk periode perlakuan dosis tetap selama 12 minggu

sebagai dosis awal (data 12 minggu digunakan dalam analisis gabungan). Dosis statin

dapat ditingkatkan secara berturut-turut sebesar 80 mg untuk rosuvastatin, atorvastatin,

dan simvastatin dan 40 mg untuk pravastatin bagi pasien untuk mencapai tujuan

9

kolesterol LDL Adult Treatment Panel (ATP) National Cholesterol Education Program

(NCEP) II mereka (yang berefek pada waktu awal fase ke-3 saat program

dilaksanakan). Pada studi komparatif menggunakan atorvastatin selama 12 minggu,

rosuvastatin 10 mg (n=132) mengurangi kolesterol LDL sebesar 50% versus 39%

menggunakan atorvastatin 10 mg (n=139; P < 0,001). Pada 52 minggu, analisis

posterior menunjukkan bahwa penurunan kolesterol LDL sebesar 53% pada kelompok

rosuvastatin 10-40 mg dan 44% pada kelompok atorvastatin 10-80 mg (p< 0,001).

Dalam percobaan pembandingan antara rosuvastatin dengan simvastatin dan

pravastatin, kolesterol LDL berkurang sebesar 47% menggunakan rosuvastatin 10 mg

(n=115), dibandingkan dengan 35% menggunakan simvastatin 20 mg (n=120) dan 27%

menggunakan pravastatin 20 mg (n=116; p<0,001 untuk kedua perbandingan). Pada 52

minggu, sebuah analisis posterior menunjukkan bahwa kolesterol LDL berkurang

sebesar 48% pada kelompok rosuvastatin 10-40 mg versus 38% pada kelompok

simvastatin 20-80 mg dan 32% pada kelompok pravastatin 20-40 mg (p < 0,001 untuk

kedua perbandingan).

9. Pencapaian Tujuan Kolesterol LDL

Rosuvastatin telah terbukti lebih efektif dibandingkan beberapa statin lain yang

digunakan untuk membantu pasien mencapai NCEP ATP II dan tujuan kolesterol LDL

Joint European Societies. Dalam analisis data gabungan dari 3 studi komparatif

rosuvastatin dan atorvastatin, tujuan kolesterol LDL ATP I dicapai pada 12 minggu

sebesar 76% pasien yang menggunakan rosuvastatin 10 mg versus 53% pasien yang

menggunakan atorvastatin 10 mg (p<0,001). Pada studi ini, tujuan kolesterol LDL yang

paling keras <100mg/dL (mg/bJ) dicapai 60% pasien (120 dari 199) penerima perlakuan

atorvastatin (35 dari 189) (p<0,001). Dalam analisis gabungan 2 studi komparatif

rosuvastatin dengan pravastatin dan simvastatin, tujuan dicapai dalam tempo 12 minggu

pada 86% pasien yang menerima rosuvastatin 10 mg versus 64% pasien yang menerima

simvastatin 20 mg dan 49% pasien yang menerima pravastatin 20 mg (p<0,001 untuk

kedua perbandingan). Tujuan <100 mg/dL (mg/BJ) dicapai pada 63% (41 dari 65)

pasien penerima perlakuan rosuvastatin versus 22% (18 dari 80) pasien penerima

perlakuan simvastatin dan 5% (4 dari 75) pasien penerima perlakuan pravastatin

(p<0,001 untuk kedua perbandingan). Dalam analisis data gabungan, tujuan kolesterol

10

LDL Eropa (<116 mg/BJ) dicapai dalam tempo 12 minggu pada 82% pasien penerima

rosuvastatin 10 mg dan 51 % pasien penerima perlakuan atorvastatin 10 mg (p<0,001).

Dalam percobaan pembanding dengan pravastatin dan simvastatin, tujuan kolesterol

LDL Eropa dicapai pada 70% kelompok rosuvastatin 10 mg versus 48% kelompok

simvastatin 20 mg dan 16% kelompok pravastatin 20 mg (p<0,001 untuk keseluruhan).

Dibandingkan dengan statin-statin lain pada dosis awal dan dengan titrasi dosis,

rosuvastatin juga menunjukkan pencapaian peningkatan tujuan kolesterol LDL ATP II

NCEP selama penelitian awal fase 3. Pada percobaan pembandingan 52 minggu antara

rosuvastatin dan atorvastatin, tujuan ATP II dicapai pada dosis awal 10 mg sebesar 82%

kelompok pasien rosuvastatin 10-40 mg versus 59% kelompok pasien atorvastatin 10-

80 mg pada akhir periode titrasi dosis minggu ke-40. Secara keseluruhan, tujuan ATP II

dicapai sebanyak 96% (1.02 dari 1.06) pasien rosuvastatin 10-40 mg selama titrasi dosis

versus 87% (1.01. dari 1.1.6) pasien atorvastatin 10-80 mg (p=0,006 dengan

menggunakan analisis posterior). Pada percobaan pembanding 52 minggu antara

rosuvastatin dengan pravastatin dan simvastatin, tujuan ATP II dicapai pada minggu ke-

52 pada dosis awal oleh 79% kelompok rosuvastatin 10-40 mg, 50% kelompok

simvastatin 20-80 mg, dan 31 % kelompok pravastatin 20-40 mg diantara pasien yang

mengikuti secara lengkap perlakuan 52 minggu. Secara keseluruhan, tujuan ATP II

dicapai oleh 88% (84 dari 96) pasien penerima rosuvastatin 10-40 mg, 73% (74 dari

102) pasien penerima simvastatin 20-80 mg, dan 60% (57 dari 95) pasien penerima

pravastatin 20-40 mg (p<0,005 versus simvastatin dan p<0,001 versus pravastatin

dengan menggunakan analisis posterior).

10. Efek pada Kolesterol HDL

Data dari studi komparatif mengindikasikan efektivitas yang lebih tinggi dari

perlakuan rosuvastatin dalam peningkatan kolesterol HDL. Dalam studi STELLAR,

rosuvastatin 10-40 mg secara konsisten menigkatkan kolesterol sebesar 7,7% hingga

9,6%, dibandingkan dengan peningkatan sebesar 5,2% hingga 6-8% dengan

menggunakan simvastatin 10-80 mg dan 3,2% hingga 5,6% dengan menggunakan

pravastatin 10-40 mg, sedangkan peningkatan dosis atorvastatin menghasilkan

peningkatan kolesterol HDL berkisar dari 5,7% (10 mg) hingga 2,1% (80 mg). Dalam

analisis data gabungan seperti didiskusikan diatas, kolesterol HDL meningkat sebesar

11

8,9% dengan menggunakan rosuvastatin 10 mg versus 5,5 % dengan menggunakan

atorvastatin 10 mg (p<0,001) dan sebesar 9,1 % dengan menggunakan rosuvastatin 10

mg versus 6,2% dengan menggunakan simvastatin 20 mg dan 6,2% dengan

penggunakan pravastatin 20 mg (p < 0,05 untuk kedua perbandingan).

Gambar 1. Penurunan LDL dengan rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin (Am. J. cardiol. 92, 2003)

11. Efek pada Kolesterol Non HDL

Pada pasien dengan trigliserida yang meningkat (≥200 mg/DL ATP II NCEP

menemukan kolesterol non-HDL (total kolesterol dikurangi kolesterol HDL) sebagai

target sekunder setelah kolesterol HDL, dengan penetapan tujuan 30 mg/DL lebih tinggi

daripada kolesterol LDL. Pada analisis gabungan dari percobaan 12 minggu,

rosuvastatin 10 mg menghasilkan reduksi signifikan lebih besar dalam kolesterol non-

HDL (-43%) dibanding atorvastatin 10 mg (-34%; p < 0,001), dengan hasil yang juga

lebih besar tampak pada rosuvastatin 10 mg versus simvastatin 20 mg dan pravastatin

20 mg (-44% versus -33% dan 25%; p < 0,001 untuk kedua perbandingan). Pada

percobaan 6 minggu pembandingan efek rosuvastatin dan atorvastatin terhadap rentang

dosisnya, rosuvastatin 10-40 mg menurunkan koleterol non-HDL pada 43%-52%,

dibandingkan dengan 36%-50% menggunakan atorvastatin 10-80 mg. Perbandingan

efek antar rentang dosis yang diteliti menunjukkan bahwa reduksi kolesterol non-HDL

12

secara signifikan lebih besar dengan penggunaan rosuvastatin daripada jika

menggunakan atorvastatin (p < 0,001).

Gambar 2. Penurunan LDL dengan rosuvastatin (10 mg), atorvastatin (10 mg), pravastatin (20 mg), simvastatin (20 mg) (Am. J. Cardiol. 91, 2003)

12. Efek pada Trigliserida

Data dari studi komparatif rosuvastatin dan statin-statin lain juga menunjukkan

efek ekuivalen atau lebih besar dari rosuvastatin dalam mengurangi trigliserida. Sebagai

contohnya, dalam analisis data gabungan, rosuvastatin 10 mg mengurangi trigliserida

sebesar 19% versus 18% dengan menggunakan atorvastatin 10 mg (p = tidak signifikan)

dan sebesar 20% versus 12% dengan menggunakan simvastatin 10 mg (p < 0,01 untuk

kedua perbandingan). Dalam 6 minggu, percobaan rentang dosis pada pasien penderita

hipertigliserida, rosuvastatin 10-40 mg dibandingkan dengan placebo menghasilkan

reduksi rata-rata yang signifikan dari garis dasar trigliserida (p<0,001), berkisar antara

-37% hingga -40% (perubahan median, -37% hingga -43%).

13. Sifat-Sifat Farmakologis

Rosuvastatin menampilkan sejumlah sifat farmakologik yang menguntungkan,

termasuk penghambat lebih besar atas enzim reduktase 3-hidroksida-3-metilglutaril

koenzim A, dibandingkan dengan statin-statin lain, juga hidrofilisitas dan selektivitas

untuk masuk dan aktif di dalam sel hepar. Studi-studi pra klinis juga telah menunjukkan

13

bahwa rosuvastatin mengalami metabolisme minimal pada sistem sitokrom P450, dan

khususnya, tidak ada metabolisme signifikan pada sistem sitokrom 3A4, menandakan

potensi yang rendah untuk interaksi obat-obat (antar obat) dengan berbagai pengobatan

yang ditentukan bersama.

Penemuan ini didukung oleh studi-studi farmakologi klinis, dimana rosuvastatin

yang dikombinasikan dengan erythromycin, azole antifungals, fenofibrate, dan digoxin,

tanpa adanya bukti klinis mengenal interaksi obat secara signifikan. Dalam percobaan

klinis pada pasien penderita hiperkolesterol, tidak terdapat bukti adanya reaksi

bertentangan ketika rosuvastatin digunakan bersama dengan agen antihipertensif, agen

antidiabetes, atau terapi sulih hormon. Sebagai tambahan, tidak terdapat perbedaan

antara efek farmakologis rosuvastatin sehubungan dengan pemberian dosis pada siang

atau malam, umur, jenis kelamin, atau masuknya makanan.

14. Keamanan

Secara keseluruhan, golongan satin sangat dapat ditoleransi, kejadian

membahayakan yang serius atas terapi statin sangat jarang. Sesuai dengan mekanisme

tindakan dan dugaan efek perubahan metabolisme lipid/lemak, penilaian keamanan

obat-obat statin terutama terfokus pada otot periferal dan liver (hati). Myalgia, yang

nampak berhubungan dengan dosis, merupakan efek samping umum pada terapi statin,

yang terjadi sekitar 5% hingga 7% dari pasien penerima perlakuan. Resiko myopathy

dengan terapi statin cukup rendah ( kira-kira 1 dari 1000 pasien yang diberi perlakuan),

nampaknya berkaitan dengan dosis, dan meningkat ketika agen-agen ini digunakan

bersama dengan obat-obat lain yang menggunakan jalur metabolisme umum. Demikian

pula, resiko keracunan pada hati dengan penggunaan statin, seperti dibuktikan oleh

peningkatan transaminase hepatis, cukup rendah, terjadi kira-kira pada 1% hingga 2%

pasien yang diberi perlakuan statin. Sebagai agen baru, sangatlah penting untuk

mengevaluasi keamanan dan kemampuan toleransi dan rosuvastatin.

Pada studi kontrol (dengan dosis tetap), rosuvastatin 10-40 mg dapat ditoleransi

dengan baik dan memiliki profil membahayakan yang sama dengan atorvastatin 10-80

mg, simvastatin 10-80 mg, dan pravastatin 10-40 mg, dengan kejadian membahayakan

mengarah pada pembatalan perlakuan yang terjadi pada 2,9% pasien yang menerima

perlakuan rosuvastatin 10-40 mg (n = 3.074), 3,2% pasien atorvastatin (n = 2.899),

14

2,5% pasien simvastatin (n = 1.457), dan 2,5% pasien pravastatin (n = 1.278). Kejadian

membahayakan paling umum yang diatributkan pada rosuvastatin meliputi myalgia,

asthenia, nausea dan sakit perut (abdominal pain); hal ini umumnya ringan dan

sementara. Lebih-lebih lagi, tidak terjadi kematian dalam program percobaan klinis

yang diatributkan pada perlakuan rosuvastatin.

Pada program percobaan klinis rosuvastatin 10-40 mg, myopathy (ditetapkan

sebagai gejala otot plus tingkat kinase creatin serum > 10 kali di atas batas normal

[upper limit of normal / ULN]) diatributkan pada rosuvastatin yang terjadi pada 0,03%

pasien. Tidak ada kasus rhabdomyolisis yang terjadi pada pasien penerima perlakuan

rosuvastatin 10-40 mg. Pada semua percobaan terkontrol dengan penilaian laboratoris

berkelanjutan, peningkatan aminotransferase alanin yang signifikan secara klinis

(ditentukan pada tingkat > 3 kali ULN pada ≥2 pengukuran berturut-turut) terjadi pada

0,2% pasien penerima perlakuan rosuvastatin pada dosis hingga mencapai 80 mg (n =

8.190), atorvastatin mencapai hingga 80 mg (n = 3.749), simvastatin mencapai hingga

80 mg (n = 2.398), dan pravastatin mencapai hingga 40 mg (n = 1.260).

Pada studi kontrol dengan penilaian klinis berkelanjutan, proteinuria diamati

dalam sekelompok kecil pasien penerima terapi statin. Pada kunjungan terakhir, uji

tolak ukur (konfirmasi) mendeteksi perubahan dalam protein urin dari kosong atau

dicatat pada garis dasar hingga ≥ 2+ pada penilaian analisis urin terakhir <1,0% pasien

penerima perlakuan rosuvastatin 10 atau 20 mg dan pasien yang menerima perlakuan

atorvastatin, simvastatin, atau pravastatin antara rentang dosis yang diteliti; penemuan

ini terjadi pada <1,5% pasien penerima perlakuan rosuvastatin 40 mg. Khususnya,

proteinuria kebanyakan hanya sementara dan berbentuk asli seperti pipa (tubular) dan

tidak berhubungan dengan kerusakan ginjal akut atau progresif. Evaluasi data serum

kreatinin menunjukkan bahwa tingkat serum kreatinin tetap sama atau menurun dari

nilai dasar (baseline) pasien penerima perlakuan rosuvastatin 10-40 mg, termasuk

pasien penerima perlakuan jangka panjang (≥ 48 atau; ≥ 96 minggu) dan pasien dengan

kerusakan ginjal ringan hingga sedang, seperti ditetapkan oleh rentang kreatinin.

Data dari studi 52 minggu memberikan penilaian keamanan dengan pemberian

perlakuan rosuvastatin jangka panjang. Pada percobaan ini, perlakuan rosuvastatin

ditoleransi dengan baik, dan didapatkan profil kejadian membahayakan yang sama

dengan statin-statin pembanding. Tidak ada kasus myopathy yang ditemui dalam tiap

15

percobaan. Secara keseluruhan, penilaian secara luas dan analisis keamanan

rosuvastatin 10-40 mg mengindikasikan bahwa obat ini memiliki profil keamanan yang

baik dan tingkat toleransi yang baik.

15. Penutup

Tujuan utama dari pengembangan statin baru ini adalah untuk memaksimalkan

daya penurunan produksi lipoprotein atherogenik dengan meminimalisir potensi

merugikan yang bisa ditimbulkan oleh keberadaan lipoprotein tersebut. Berdasarkan

hasil uji klinis terhadap sejumlah pasien yang mengidap penyakit hiperkolesterolemik,

rosuvastatin diketahui mampu menurunkan kolesterol LDL dan meningkatkan sejumlah

elemen-elemen lain dari profil lipid secara signifikan dibandingkan atorvastatin,

pravastatin, dan simvastatin yang menunjukkan profil lipid dalam batas aman yang

sama dengan statin-statin lainnya. Harapannya dalam meningkatkan efikasi dalam

menurunkan kadar lipoprotein yang atherogenik dianjurkan, berdasarkan hasil

perbandingan data farmakologi dan penelitian klinis yang sudah disebutkan diatas.

16. Daftar Pustaka

1. Brown CDA. Windass A, Bleasby K, Lauufart B. Rosuvastutin is a high affinity substrate of hepatic organic anion transporior OATP-C. Atheroscler Suppl 2001; Suppl. 2:88.

2. Brown WV, Bays HE, Hassman DR, McKenney J, Cilitra R, Hutchinson H, Miller E. Efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, 52-week trial. Am Heart J 2002;l44(6):1036-43.

3. Chapman MJ, McTuggurt F. Optimizing the pharmacology of statins: characteristics of rosuvastatin. Atheroscler Suppl 2002;2:33-7.

4. Davidson M, Ma P, Stein EA, Gotto AM, Jr; Raza A, Chitra R, Hutchinson HG. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;89:268-75.

5. Havekes L. Van Duyvenvoorde W. Maas A, et al. Rosuvastatin reduces atherosclerosis independently of its cholesterol-lowering effect. in ApoE3*Leiden transgenic mice. Atheroscler Suppl 2002;3:187.

16

6. Holdgate GA, Ward WHJ, Davidson M, Thornton M, March R, McTaggart F. Kinetics of inhibition ofHMG-CoA reductase by a new statin, rosuvastatin. Atherosclerosis 2001;2(Suppl):90. Abstract 174.

7. Istvan E. Statin inhibition of HMG-CoA reductase: a 3-dimensional view, Atherosclerosis 2003: Suppl.

8. Istvan ES, Deisenhofer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science 200 1;292: 1160-4.

9. Olsson AG, Istad H, Luurila O Ose L, Stender S, Tuomilehto J, Wiklund O, Southworth H, Pears J, Wilpshaar JW. Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemia. Am Heart J 2002;144(6):1044-51.

10. Ollson AG, Pears J, McKellar J, Mizan J, Raza A. Effect of rosuvastatin on low-density lipoprotein cholesterol in patients, with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001; 88:504-8.

11. Paoletti R, Fahmy M, Mahla G, Mizan J, Southworth H. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001;8:383-90.

12. Schneck DW, Knopp RH. Ballantyne CM, McPherson R. Chitra RR, Simonson SO. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with hypercholesterolemia and without active arterial disease. Am J Cardiol. 2003;91 :33-41.

17