MANAJEMENINDUSTRI FARMASIOleh : Drs. Irwan Setiono, Apt

PENGANTAR

LOKASI INDUSTRI FARMASIPersyaratan :Tidak berdekatan dengan pemukiman penduduk.Tidak berdekatan dengan sumber cemaran, terutama cemaran mikroorganisme seperti : tempat pembuangan sampah, rumah sakit dll.Memiliki sumber air baku yang memenuhi syarat dan cukup untuk penggunaan bagi keperluan setiap bagian di industri.Memiliki infrastruktur yang menunjang seperti : sarana jalan, telekomunikasi, power (listrik), pembuangan air limbah, pelabuhan laut/udara dll

5. Memiliki lahan yang luas bagi keperluan sarana penunjang seperti : Pusat pengolahan air/water treatment, pembangkit listrik, pengolahan udara/AHU, pengolahan limbah, pembangkit uap, gudang dll, dan untuk pengembangan dimasa datang

JENIS-JENIS INDUSTRI FARMASIIndustri Riset (inovasi) FarmasiMenghasilkan obat dan atau bahan baku obat hasil penelitian sendiri, memperoleh hak paten selama periode tertentu sesuai dengan peraturan perundang-undangan yang berlaku secara nasional dan internasional2.Industri Sintesis dan atau Fermentasi FarmasiMenghasilkan bahan aktif obat atau bahan baku lainnya, baik yang masih mempunyai hak paten atau sudah daluwarsa

Berdasarkan jenis-jenis kegiatannya, Industri Farmasi Dapat dikelompokkan

3. Industri Manufaktur FarmasiMenghasilkan obat jadi dari bahan baku yang dihasilkan oleh industri farmasi riset dan atau industri sintesis atau fermentasi. Termasuk dalam kategori ini adalah industri farmasi fitofarmaka, yang menghasilkan produk obat dari bahan dari alam

4. Industri Jasa FarmasiMemberikan jasa, berupa jasa penelitian, sintesis, dan atau formulasi, bermacam studi tentang pasar obat baik secara nasional, regional maupun internasional, meneliti dan mempelajari kecenderungan yang sedang terjadi, membuat perkiraan perkembangan masa datang, yang sangat diperlukan oleh pengambil keputusan, baik di lingkungan industri farmasi maupun pemerintah

CIRI-CIRI INDUSTRI FARMASICiri-ciri industri farmasi yang perlu diperhatikan : Industri Farmasi merupakan industri yang diatur secara ketat (seperti registrasi obat, cara produksi obat yang baik/CPOB, distribusi dan perdagangan produk yang dihasilkan)Industri farmasi, disamping menghasilkan obat untuk penderita, juga merupakan suatu industri yang berorientasi untuk memperoleh keuntungan (tidak hanya aspek sosial tapi juga ada aspek ekonomi)

3. Industri farmasi adalah salah satu industri beresiko tinggi, karena bukan tidak mungkin kelak dikemudian hari kalau terbukti bahwa terjadi akibat yang tidak diinginkan karena penggunaan obat, instri farmasi dituntut dan membayar ganti rugi (contoh : Industri farmasi penghasil Thalidomide ditutup karena tidak mampu lagi membayar tuntutan ganti rugi)4. Industri Farmasi adalah industri berbasis riset yang selalu memerlukan inovasi, karena usia hidup obat relatif singkat ( lebih kurang 25 tahun) dan sesudah itu akan ditemukan obat generasi baru yang lebih baik, lebih aman dan lebih efektif (fenomena merger beberapa perusahaan farmasi raksasa dunia , seperti Glaxo SmithKline -Becheem, Aventis, Novartis Biochemie, Roche-Bayer, dll)

PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN TERKAIT INDUSTRI FARMASIUndang-undang No. 23 tahun 1992 tentang KesehatanSK Menkes No. 43/MENKES/SK/II/1988 tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)SK Menkes No.245/MENKES/SK/V/1990 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin Usaha Industri FarmasiSurat Keputusan Direktur Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan No 05411/A/SK/XII/1989 tentang Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik pada Industri FarmasiPeraturan Menteri Kesehatan No. 949/MENKES/PER/VI/2000 tahun 2000 tantang Registrasi Obat JadiKeputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor HK.00.05.3.1950 tahun 2003 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi ObatDll

Badan Hukum berbentuk PT, Koperasi, Perusahaan Nasional maupun patungan antara penanaman modal asing dengan perusahaan nasional.Memiliki Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP)Memiliki IMB, HO, SIUP, TDP, dllMemenuhi persyaratan CPOB/c-GMP (bangunan, peralatan, sistem dll)Mempunyai minimal 2 orang tenaga Apoteker yang bekerja penuh sebagai penanggungjawab produksi dan pengawasan mutu.Memiliki sistem dan Sarana Pengolahan Limbah (KA-ANDAL, ANDAL, RKL, RPL) PERSYARATAN LEGAL INDUSTRI FARMASI

Pemberdayaan idle capacity industri farmasi belum menemukan solusi yang tepat (termasuk alternatif melalui toll manufacturing maupun konsep production house.

Kerjasama yang erat antar industri farmasi masih sulit terjalin dalam menemukan strategi untuk menghadapi invasi pasar

Ketergantungan impor belum diimbangi dengan upaya pengembangan bahan baku lokal, selain memerlukan biaya investasi yang tinggi, daya dukung peralatan masih belum memadai.

Antisipasi penerapan aturan internasional terhadap standarisasi industri farmasi terutama menyangkut cGMP, registrasi dan belum adanya koordinasi yang baik antara pemerintah (Badan POM) dengan industri farmasiPERMASALAHAN INDUSTRI FARMASI DI INDONESIA

Sejarah Perkembangan c-GMP

ASEAN CommitmentCommitment reaffirmation via Declaration of ASEAN concord II in Oct 03 in Bali to create an ASEAN Economic Community by 2020ASEAN Leaders signed the Framework Agreement for the integration of 11 priority sector on Nov 04 (The 10th ASEAN Summit, Vientine, Lao PDR 2004), to fast track the economic integration process via spesific protocols and roadmaps11 priority sectors include Healthcare

ASEAN HELTHCARE SECTOR INTEGRATIONAIMS :Enhance the competitiveness of ASEANStrengthen regional integration efforts through liberalization, facilitation and promotion measure.Promote private sector participation.ROADMAP FOR INTEGRATION OF PRIORITY SECTOR

MEASURE & TARGET DATE FOR THE ROADMAP FOR HEALTHCARE INTEGRATION (pharma sector) Target dateStudy the feasibility of an ASEAN MRA for pharma/medicinal product 30 Dec 2005

Implementation of the ACTD 31 Dec 2008

Harmonize labeling std for pharma/medicinal product31 Dec 2006

Explore the feasibility of adopting a harmonized placement system for pharma/medicinal product into ASEAN market31 Dec 2006

To facilitate the approval process (ASEAN X formula)After 31 DecThe recognition after fully implementation of ACTD 2008

Explore the feasibility of implementing a flexible twining systemOn-goingFormalize a Post Marketing alert system for defective & unsafe pharma/medicinal product31 Dec 2005MRA: Mutual Recognition AgreementACTD: ASEAN Common Technical Dosier

Target date for Implementation of ACTD Singapore and Malaysia: 31 December 2005

Thailand: 31 December 2006

Vietnam and Indonesia: 31 December 2007

Brunei Darussalam, CambodiaLao PDR and Philippines: 31 December 2008

Industry Readiness towardACTR-ACTD implementationRaw materialsAgreed Compendial among ASEAN NRANational Pharmacopoeia (for home country) USP/BP/EP/JP/DABAlternative methods should be proven by validationRefference standards : Elaborate ASEAN Reference StandardRef. Standard for impurities : from manufacturers/institutin can be acceptedACTR: ASEAN Common Technical Raw MaterialACTD: ASEAN Common Technical DosierNRA: National Raw Material Agreement

2. Process ValidationNew registration : comply to ACTD :Product with batch size of less than 100,000 units or production < 3 batches, special consideration should be given Product already in the market :Critical change : compley to ACTD,No change GMP requirementIndustry Readiness towardACTR-ACTD implementation

3. Analytical method validationNew registration : comply to ACTDRenewal of product already in the market : no need to submit, covered by GMP compliance4. Stability study :New registration and product with major change : comply to ACTDProduct already exist in the market : no need to submit data with new condition. Post marketing stability study can be acceptedConsideration of permeable/impermeable packaging needs to be discuss within expert groupIndustry Readiness towardACTR-ACTD implementation

5. BA BE studySupport MRA ASEAN BA BE reportShort and harmonized product list baseon scientific dataComparator ; innovator in any ASEAN country or if not available refer to WHO listLaboratory :Certification by National Accreditation Body which has signed in APLAC/ILAC MRAImplement GCP & GLPIndependent in statusIndustry Readiness towardACTR-ACTD implementationAPLAC: ASEAN Pharmaceutical Laboratory Accreditation CommitteeILAC: International Laboratory Accreditation CommitteeGCP: Good Control PracticeGLP: Good Laboratory Practice

6. MRA on GMP :Agreed stepwise implementationMutual recognition of ASEANinspector competenceBuilding confidence on audit findings among GMP inspectorateGMP Standard : Updated ASEAN GMP standard (benchmark to PIC/SPreparedness of ASEAN countries towards MRA in GMP inspectionValidity period of GMP AuditIndustry Readiness towardACTR-ACTD implementation

Mutual Recognation Agreement on GMP inspectionApa artinya ? Hasil / laporan audit dari 1 negara diterima negara lain yang menandatanganiKemana arahnya ? : Malaysia & singapore anggota PIC/S

PIC/S 2004 Membership GMP Inspectorates of :AustraliaGreeceNorwayAustriaHungaryPortugalBelgiumIcelandRomaniaCanadaIrelandSingaporeCzech RepublicItalySlovak RepublicDenmarkLatviaSpainFinlandLiechtensteinSwedenFranceMalaysiaSwitzerlandGermanyNetherlandsUnited Kingdom

PIC/SDimulai 1970 sebagai PIC Pharmaceutical Inspection Convension1993 : PIC/S : pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme

PIC versus PIC/S

PICPIC/SConventionSchemeBetween countriesBetween AgenciesA formal treatyCooperative arrangementHas legal statusHas no legal statusFocus on inspectionFocus on trainingMutual recognitionSharing of information

Harmonisasi Regulasi Farmasi ASEANMerupakan bagian dari ASEAN Commitment yang ditandatangani Pimpinan ASEAN ada 11 sektor prioritas termasuk kesehatanApa artinya ? Pasar tunggal farmasi di ASEAN Tidak ada barrier baik tarif maupun non tarifPersaingan terbuka industri farmasi di ASEANPemerintah tidak dapat memberi proteksi, MRA GMP inspectionMutu, keamanan dan khasiat

Indonesia pasar terbesar di ASEANMeningkatkan kapabilitasKetangguhan untuk bertahan tidak menjadi tamu di negara sendiriDaya saing untuk meningkatkan pasar terutama di ASEANSekali lagi mutu, keamanan dan khasiat adalah kata kuncinya.Harmonisasi Regulasi Farmasi ASEAN

c-GMP Current Good Manufacturing Practices

Aspek CPOB yang Dinamis (c-GMP)

UmumSistem Manajemen MutuBangunan, Sarana Penunjang dan PeralatanSistem Penanganan BahanSistem ProduksiSistem Pengemasan dan PenandaanSistem Pengawasan Mutu

PROFIL PENERAPAN C-GMP/CPOB DinamisSumber : Badan POM 2004Peta Penyebaran Industri FarmasiBerdasarkan Lokasi

Chart1

0.93

0.07

0

Sheet1

JawaSumateraBali

189 IF15 IF1 IF

93%7%0%

Sheet1

Sheet2

Sheet3

PROFIL INDUSTRI FARMASI DI INDONESIA1931376455199Sumber : Badan POM 2004Peta Penyebaran Industri Farmasi Berdasarkan Sertifikat CPOB

Chart2

9

19

55

64

137

193

Sheet1

Hormon9

Steril19

AB Sefalosporin55

AB Penisilin64

Antibiotik Non Betalaktam137

Non Antibiotik193

Sheet1

Sheet2

193

137

64

55

19

9

Sheet3

Quality Management System

PengantarPerkembangan yang sangat pesat dalam teknologi farmasi mengakibatkan perubahan yang sangat cepat pula dalam konsep maupun persyaratan CPOB. Konsep CPOB bersifat DINAMIS, artinya mengikuti perkembangan dalam bidang farmasi Terjadi perubahan paradigma dalam pelaksanaan pengawasan mutu produk (obat)Adanya peningkatan compliance terhadap persyaratan dan standard internasionalAdanya Harmonisasi peraturan, baik secara regional maupun internasional (EU, ICH, ASEAN, dll) dan Mutual Recognition Agreement (MRA) sebagai bagian upaya Badan POM sebagai anggota PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation/Scheme) Acuan : WHO Technical Report Series, yaitu TRS 902/2002 Annex 6, TRS 908/2003 Annex 4, TRS 929/2005 Annex 2,3,4 dan TRS 937/2006 Annex 2,4 serta GMP for Medical Products PIC/S 2006Pemberlakukan c-GMP (CPOB Terkini/Dinamis) tahun 2007

Manajemen Mutu (Quality Management)Dasar FilosofiIndustri Farmasi Memberikan Jaminan Khasiat, Keamanan dan Mutu Produk yang dihasilkan agar sesuai dengan tujuan penggunaannya.Diperlukan Manajemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan dengan benar.

Unsur Dasar :Infrastruktur atau Sistem, mencakup struktur Organisasi, Prosedur, Proses dan Sumber DayaTindakan sistematis diperlukan untuk mendapat kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan Pemastian Mutu

Quality Assurance (QA)QA (Quality Assurance) adalah suatu konsep yang luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen(all aspect that collectively or individually influence product quality from design concept to consumer use)

*Quality Management SystemPengelolaan menyeluruh seluruh komponen (sumber daya) dalam industri agar tujuan mutu tercapai Quality Manajemen System

JAMINANKhasiatKeamananMutu

Quality Management System Ruang lingkup (scope) QMSStruktur organisasi mutu pemisahan kewenangan/fungsi QA (Pemastian Mutu) dengan QC (Pengawasan Mutu)Personalia Pelatihan dan Kualifikasi serta program Sanitasi & HygieneDokumentasi Sistem Protap (prosedur tetap)Dokumen Produksi & Catatan Bets (Batch Record)Spesifikasi (bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan obat jadi)Dokumen RegistrasiDokumen penunjang lain (log book, gambar tekhis, dll)Sistem Pelulusan BatchPenanganan terhadap perubahan, penyimpangan dan prosedur pengolahan ulangValidasi Rencana Induk Validasi, Protokol & Laporan ValidasiProgram Inspeksi diri & Audit EksternalPenanganan terhadap Keluhan, Obat Kembalian dan Penarikan Obat

Dewan KomisarisPresiden DirectorHRD DirectorPlant DirectorMarketing DirectorFinance DirectorTechnical MgrR&D MgrProduction MgrQC/Lab MgrPPIC MgrProduct Dev.Packaging Dev.Registration Off.Production SpvPackaging SpvLab SpvMicrobiologyIPC SpvInt. AuditorValidation Off.ProductStabilityQA ManagerStruktur Organisasi

Quality Assurance Tugas dan Tanggung Jawab QA ManagerMerumuskan dan menetapkan Kebijakan Mutu (quality policy) perusahaanMerumuskan dan menetapkan Sistem Manajemen Mutu (Quality Management System) perusahaanMelakukan evaluasi terhadap materi pelatihan karyawan, terutama yang terkait dengan CPOBBertanggung jawab terhadap program Inspeksi diri maupun external inspection (thd pemasok, contract manufacture, etc)Melakukan Overview terhadap sistem Protap di perusahaanMelakukan pengkajian dan persetujuan terhadap protap, protokol dan laporan validasi, usulan terhadap perubahan proses, bahan maupun metodeMenyetujui seluruh perubahan sebelum diterapkanMenyusun dan menetapkan sistem pelulusan bahan awal, produk antara, dan obat jadiMemberikan persetujuan terhadap laporan penyimpangan Menyetujui seluruh sistem dokumentasi perusahaan (Protap, spesifikasi, master batch, batch record, protokol dan laporan validasi, program kalibrasi, audit lingkungan, dll)

Quality Control Bagian/Departemen QC bertanggung jawab terhadap pengawasan mutu obat melalui sistem pengawasan yang terencana dan terpadu

Tugas utama Dept. QC adalah :Memastikan bahwa bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi yang ditetapkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanannya pemeriksaan bahan awalMemastikan bahwa tahapan-tahapan proses produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan Pengawasan selama proses Produksi (In Process Control/IPC)Memastikan bahwa semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap suatu batch obat telah dilaksanakan dan batch tersebut memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusikan Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksiSuatu batch obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang telah ditetapkan Program stabilitas

Bagian QC memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu bahan baku atau produk antara ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat

Berdasarkan fungsi (c-GMP) Laboratory Based Function

Dokumentasi DEFINISISeluruh prosedur, instruksi dan catatan yang berhubungan dengan proses pembuatan obat.

Guna dokumentasi

1. Merupakan bagian dari sistem manajemen mutu dalam c-GMP2. Memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan3. Menggambarkan riwayat lengkap dari setiap batch / lot produk sehingga menjamin ketelusuran4. Sebagai bahan pertimbangan tentang mutu produk yang dibuat

Dokumentasi Jenis dokumentasiProsedur tetap (SOP = Standard Operating Procedure)Spesifikasi (bahan baku, pengemas, produk jadi)Catatan Pengolahan Batch/Catatan pengemasan Batch (batch processing records)Identifikasi (kode/penomoran protap, peralatan, batch)Penandaan (status ruangan, mesin, label bahan baku, karantina, rejected)Protokol & Laporan Qualifikasi/ValidasiDokumen registrasi8.Catatan Kalibrasi, Pemantauan kondisi lingkungan ruang produksi

Validasi

Arti & DefinisiDefinisi :Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus)

Pengertian ??Validasi adalah : Tindakan Pembuktian Dokumentasi Dengan cara yg sesuai Metode Bahan, Proses, Prosedur, kegiatan, dll Obyek Dalam Produksi & Pengendalian Mutu Ruang Lingkup Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan secara terus menerus Sasaran/target

Mengapa Perlu Validasi ??

Peraturan Pemerintah (persyaratan c-GMP/CPOB)Mengurangi Problem di Produksi dan QCMemperkecil Kemungkinan Kerja Ulang (Rework)Lebih Menjamin Mutu ObatMeningkatkan Kepercayaan Konsumen (pelanggan)Meningkatkan Efektifitas dan Efisiensi ProduksiMeningkatkan Keuntungan bagi Perusahaan

Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ????

Membentuk Komite Validasi & Gugus tugasMembuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)Menetapkan Jadwal ValidasiMembuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi)

KOMITE VALIDASI (Validation Committee)Ketua : QA ManagerAnggota : Produksi, QC/IPC, Tekhnik, R&D, Bagian lain yang terkait

Definisi : Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar) tentang program/kegiatan validasi di industri farmasi ybs secara keseluruhan.

Format :Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan pelaksanaan program validasi)Organisasi dan Tanggung JawabPerencanaan, Pendekatan dan Jadwal PelaksanaanFasilitas, proses dan produk; kriteria pelulusan; format dokumentasi; matriks pendekatan dan penjadwalan kegiatan

.. Lihat contoh Dokumen Validation Master Plan Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)

Jenis-jenis Validasi

1. Validasi (Kualifikasi) Mesin dan Peralatan- Installation Qualification (IQ)- Operational Qualification (OQ)- Performance Qualification (PQ)2.Validasi Metode Analisa3.Validasi Proses Produksi- Prospective Validation- Concurrent Validation- Retrospective ValidationValidasi Proses PengemasanValidasi Pembersihan (Cleaning Validation)Pembahasan Mengenai Kualifikasi & Validasi, akan dibahas secara khusus dalam bahasan tersendiri

Inspeksi diriDefinisi :Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk mengkaji kembali secara obyektif seluruh tata kerja diri sendiri dari setiap aspek yang mungkin berpengaruh pada jaminan mutu (Quality Assurance)Tujuan : Mengetahui kekurangan (cacat), baik yang kritis, berdampak besar maupun berdampak kecil kemudian menetapkan cara-cara yang efektif untuk mencegah dan memperbaikinya.Pelaksanaan :Harus ada protapTeam inspeksi diri & penanggung jawab (QA Manager)Pelatihan AuditorTindak lanjutExternal Audit :Tersedia Protap Audit ExternalTersedia Kriteria Pemasok (approved supplier)Dilakukan secara berkala dan dibuat laporan tertulis

Apa saja yang di-inspek ??KaryawanCatatan kesehatanCatatan pelatihanSanitasi & HigieneBangunan (termasuk Sarana Penunjang)Kualitas ruangan produksi (jumlah partikel, suhu/kelembaban, kebersihan, dll)Kapasitas ruangan, cukup apa tidak?AHU, Air Untuk Produksi (DMW, WFI, etc.)DokumentasiBatch record, protap, spesifikasi, dllProtokol & Laporan Validasi/kualifikasiKartu Stock, Penandaan, dan Catatan DistribusiProduksiPengisian catatan bets, penandaan alat/mesin utama, pelaksanaan proses produksiResiko Mix-up dan cross contaminationPengawasan MutuValidasi/verifikasi metoda analisaUji kesesuaian sistem (HPLC, Spektrofotometer UV-Vis, GC, dll)Personalia (kompeten dan terlatih)

Penanganan thd Keluhan, Obat Kembalian & Penarikan ObatMerupakan indikasi adanya masalah dalam penerapan QMSLaporan keluhan terhadap obat yang diproduksi dapat menyangkut soal mutu, efek samping yang merugikan atau masalah efek terapeutik Semua keluhan dan laporan keluhan harus diteliti dan dievaluasi dengan cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuatkan laporanDari hasil laporan terhadap keluhan tersebut kemudian dikategorikan dan selanjutnya dibuat trend analysis sebagai pedoman untuk membuat langkah-langkah pencegahan Obat Kembalian adalah obat jadi yang telah beredar yang kemudian dikembalikan ke pabrik pembuatnya karena adanya keluhan, kerusakan, kedaluarsa, masalah keabsahan atau sebab-sebab lain mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan keamanan, khasiat atau mutu obat Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi. Penarikan kembali obat jadi dilakukan apabila ditemukan adanya produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan

Prosedur Penarikan ObatKEPUTUSAN PENARIKANPemerintah (Badan POM) atau industri ybsPERINTAH PENARIKANBagian Marketing kepada Distributor Utama dan seluruh anak cabangnyaDirektur & Apoteker membuat laporan ke BPOMLAPORAN PELAKSANAAN PENARIKANDistributor membuat laporan pelaksanaan dan mengirim obat hasil penarikan ke pabrikPENERIMAAN HASIL PENARIKANBagian Gudang membuat laporan penerimaan kepada Direksi, Kepala Pabrik, Manajer Pemasaran, QA/QC Manajer & Manajer PPICRENCANA PEMUSNAHANPEMUSNAHANLaporan Rencana Pemusnahan kepada BPOM

Kompetensi Apoteker

PERSONALIAKualifikasi karyawan disesuaikan dengan beban tugas, keterampilan, pengetahuan & kemampuan yang dibutuhkan terkait dengan posisi masing-masing karyawan dalam struktur organisasi.Ada berbagai model struktur organisasi yang disesuaikan dengan besar/kecil perusahaan serta harus bisa menampung seluruh kegiatan yang berkaitan dengan QMS/Quality Management System, Marketing, Technical & Maintenance, HRD/Human Resource Development, PPIC/Production Planing Inventory Control.

Berikut ini merupakan salah satu model yang dapat mengakomodasi sistim fungsional di industri farmasi khususnya bagian manufacturing mengacu pada c-GMP/CPOB dinamisDewan KomisarisDireksiGeneral ManagerGM MarketingGM PlantGM F & AProduction MgrEngineering MgrQC ManagerPurchasing MgrR & D MgrIPC Spv.MicrobiologyLaboratory SpvNBL MfgBL MfgRegistrasiFormulasi.StabilityPlant ManagerInfrastructurePreventive MaintenancePPIC MgrProduction PlaningInventoryQA ManagerQuality systemQuality compliance

Personil Kunci / Key PersonnalMencakup :1. Manager Produksi/Production Manager2. Manager Pemastian Mutu/Quality Assurance Manager3. Manager Pengawasan Mutu/Quality Control ManagerMasing-masing manager di atas harus independen satu dengan yang lainManager ProduksiKualifikasi : Seorang Apoteker yang terdaftar & terkualifikasi Memperoleh pelatihan yang cukup melalui Badan POM, seminar-seminar yang diadakan GP Farmasi dll, instansi penyedia jasa konsultasi & pelatihan dll. Memiliki pengalaman praktis yang cukup saat bekerja di industri farmasi atau industri lain yang terkait.

Wewenang dan Tanggung jawabMemastikan bahwa proses pengolahan dan hasil produksi disiapkan sesuai persyaratan mutu yang ditetapkan.Memastikan bahwa Batch Production Record telah dievaluasi sebelum diserahkan pada QA managerMonitoring pemeliharaan seluruh fasilitas produksi termasuk bangunan, sarana ruang, mesin-mesin / peralatan dll.Memastikan bahwa pelaksanaan Validasi pada produksi telah dilaksanakanMengawasi pelaksanaan pelatihan karyawan produksi sesuai jadwal yang telah ditetapkan.

Manager Pemastian MutuKualifikasi : Seorang Apoteker yang terdaftar & terkualifikasi Memperoleh pelatihan yang cukup melalui Badan POM, seminar-seminar yang diadakan GP Farmasi dll, instansi penyedia jasa konsultasi & pelatihan dll. Memiliki pengalaman praktis yang cukup saat bekerja di industri farmasi atau industri lain yang terkait.Wewenang & Tanggung JawabMemastikan bahwa kebijakan (policy) mutu talah dilaksanakan Turut berpartisipasi dalam pembentukan acuan baku mutu dari perusahaanMelaksanakan audit internal (inspeksi diri) bersama-sama tim yang anggotanya merupakan staff plant perusahaanBertanggungjawab terhadap fungsi pengawasan terhadap seluruh system management mutu.

Melaksanakan audit external (audit vendor)Turut berpartisipasi dalam program validasiMenyusun tata aturan tentang OPO (Otoritas Pengawasan Obat) terkait dengan mutu produk jadiMelakukan overview atas penyimpangan dan out of specification yang terjadi selama kurun waktu tertentuMemutuskan pelulusan/penolakan produk jadi atas dasar berbagai pertimbangan.

Manager Pengawasan Mutu Kualifikasi :Seorang Apoteker yang terdaftar & terkualifikasi Memperoleh pelatihan yang cukup melalui Badan POM, seminar-seminar yang diadakan GP Farmasi dll, instansi penyedia jasa konsultasi & pelatihan dll. Memiliki pengalaman praktis yang cukup saat bekerja di industri farmasi atau industri lain yang terkait.Wewenang & Tanggung JawabMenentukan disposisi dari bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan produk jadiMengawasi pelaksanaan seluruh pengujian yang diperlukanMenentukan persetujuan atas kualifikasi metode analisa, sampling, dan prosedur kerja lainnya

Sehubungan dengan kerjasama toll / makloon, berhak memberi persetujuan atas hasil analisa pekerjaan kontrak tersebut.Monitoring atas pemeliharaan bangunan, fasilitas serta seluruh peralatan di bagian pengawasan mutu.Mengawasi pelaksanaan validasi terkait kinerja bagian pengawasan mutuMengawasi pelaksanaan pelatihan CPOB bagi seluruh jajaran di bagian pengawasan mutu.

Pelatihan KaryawanPeriode pelatihan : berlangsung berkala setiap 6 bulan 1 tahun sekali, baik untuk karyawan lama atau baru terutama yag terkait langsung dengan proses produksi obat, seperti : Karyawan gudang (Bahan baku/kemas/obat jadi) Karyawan laboratorium QC (analis, IPC/Mikrobiologi) Karyawan R&D/ Research & Development (registrasi, formulasi, stability) Karyawan Teknik & pemeliharaan Petugas Cleaning service yang bekerja di area produksi, Lab QC & gudang

Program Pelatihan :Mencakup hal-hal dasar dalam CPOB yang perlu diketahui dan dilaksanakan karyawan pelaksana terkait dengan proses produksi obat seperti : Pengenalan CPOB Sanitasi & higiene karyawan Tata tertib CPOB Kesehatan & keselamatan kerja

Instruktur Pelatihan :Pelatihan CPOB dilaksanakan di ruang pertemuan dalam perusahaan dan diberikan oleh para Apoteker pimpinan/atasan masing-masing departemen terkait (QA/QC/Produksi/R&D). Materi pelatihan sebaiknya menggunakan bahasa & istilah yang mudah dicerna karyawan, bila perlu dengan bantuan alat peraga.

Penilaian hasil pelatihan Setelah pelatihan selesai diberikan, lalu diadakan test tertulis sistem Multiple Choice dan dilakukan penilaian atas jawaban tersebut.Hasil penilaian yang didapat kemudian di-evaluasi dan didiskusikan bersama-sama oleh para pimpinan/atasan terkait dibawah koordinator QA/Quality AssuranceDari hasil evaluasi & diskusi tersebut kemudian ditetapkan langkah-langkah selanjutnya guna memperbaiki kekurang pahaman dalam penerapan CPOB tersebut.Selanjutnya hasil pelatihan termasuk evaluasinya dicatat dan diarsip oleh bagian Quality assurance.

Bangunan Industri Farmasi

BANGUNANPersyaratan bangunan :Lokasi : bebas banjir, tidak berdekatan dengan sumber cemaran baik mikroorganisme maupun kimiai seperti tempat timbunan sampah, rumah sakit, pasar, industri kimia.Ukuran dan rancang bangun untuk bangunan industri farmasi harus memadai serta dapat menunjang seluruh aktivitas dan kegiatan yang adaMemiliki Rencana Induk pembangunan (RIP) yang telah disetujui Badan POM / Pengawas Obat & MakananAdanya pemisahan secara fisik (tidak boleh seatap) antara bangunan fasilitas sediaan antibiotika betalaktam (penisilin & sefalosporin) dengan non-betalaktamUntuk pengolahan bahan-bahan beracun/toksik, hormon sex, sitostatik (obat anti kanker) dan immunosupresif, harus memiliki fasilitas tersendiri dan terpisah total dengan fasilitaslainnya.

Pertemuan dinding, lantai dan langit-langit harus radial dan tidak memiliki sambungan yang dapat menjadi tempat berkumpulnya cemaran debu/partikel/bakteri/serta harus mudah dibersihkan.Lantai, dinding & langit-langit untuk ruang produksi obat harus dilapisi dengan cat epoxy yang tahan terhadap bahan kimia, asam dan dapat dibersihkan dengan mudah.Harus tersedia ruang antara/air lock yang menghubungi ruang-ruang dengan kelas yag berbeda. Contoh : antara ruang steril (kelas 1) dengan ruang non steril (kelas 3)antara ruang gudang bahan baku (kelas 4) dengan ruang penimbangan (kelas 3)antara ruang produksi non steril (kelas 3) denganruang pengemasan sekunder (kelas 4)

9. Memiliki ruang cuci alat/mesin yang letaknya cukup jauh dari ruang produksi yang harus kering (seperti : R. pengisian kapsul, R. cetak tablet, R. pengeringan granul)10. Memiliki ruang untuk kegiatan pemeriksaan selama proses (IPC) oleh Quality Control. Sedapat mungkin jaraknya relatif dekat dengan aktifitas produksi yang akan diawasi. Memiliki ruang ganti / locker untuk tempat karyawan berganti pakaian kerja yang bersih, menyimpan pakaian dari rumah, melakukan upaya sanitasi sebelum memasuki ruang produksi, buang air kecil & besar, membasuh tangan dengan sabun antiseptik setelah buang air.

12. Lampu penerangan posisinya harus rata dengan plafon dan diberi silicon rubber agar kedap udara. Lampu penerangan sebaiknya diganti/diperbaiki melalui atas plafon agar tidak terjadi pencemaran saat diperbaiki.

Kekuatan cahaya lampu dalam ruangan

Kekuatan Cahaya(Satuan Lux)Daerah Kegiatan50Koridor untuk lalu lintas barang100Koridor untuk lalu lintas orang, ruang kantin, ruang ganti pakaian, toilet, ruang sarana penunjang (genset, steam boiler), ruang penerima tamu200Bengkel, gudang bahan baku, gudang bahan kemas, gudang obat jadi, ruang pengolahan air/water treatment.300Laboratorium500Kantor, ruang produksi, ruang pengemasan primer & sekunder, IPC/in process control750Ruang gambar / desain1000Pemeriksaan visualCatatan : 1 foot candle (ftc) = 1 lumen/foot2 (lm/ft2) = 10,764 lux

Memiliki pintu darurat yang terkunci rapat & kedap, dan hanya dipergunakan saat keadaan darurat seperti : kebakaran, gempa dll Memiliki sarana gedung untuk steam generator, genset/diesel, udara bertekanan/compressor yang terpisah dari ruang pengolahan untuk produksi obat.Lokasi bangunan untuk Steam generator sebaiknya relatif dekat dengan ruang produksi agar uap panas yang dihasilkan tidak terkondensasi saat melalui pipa distribusi.Memiliki sistem pembuangan yang terencana dengan baik, dengan lokasi dekat dengan pusat pengolahan limbah, memakai pipa PVC untuk air buangan yang tidak panas dan pipa stainless steel SNS 304 yang tidak berkarat & tahan panas untuk limbah panas. Pada lubang buangan yang berada di ruangan produksi (kelas 3) haruslah dilengkapi tutup yang kedap agar tidak menjadi sumber cemaran bau, kuman atau insect (kecoa dll)

17. Space yang terdapat diatas plafon/langit-langit harus cukup memadai untuk aktifitas perbaikan oleh teknisi maintenance bagi sarana pendukung dari AHU (ducting), Dust collector, water treatment (pipa), kabel listrik, blower dllMinimal jarak dari plafon ke atap : 1,75 2,5 meter

Fasilitas Penunjang :Memiliki fasilitas pengolahan air / water treatment terdiri atas sand filter, carbon filter, EDI (electro deionization)/ Ion Exchanger, Mix-bets & Reverse Osmosis, UV lamp, pipa stainless steel SN 316 L serta plasma valve yang dapat menjamin air yang dihasilkan setara dengan purified water serta bebas kuman, lumut&jamurMemiliki sistem tata udara / Air Handling Unit yang dapat menyaring udara sebelum dialirkan ke ruang pengolahan sehingga memnuhi persyaratan ruang kelas 1 a & b, 2, 3.

Bagi lokasi yang merupakan ruang pengolahan sediaan padat (tablet, kapsul) harus disediakan sarana Dust Collector guna menghisap debu/partikel yang terbentuk saat proses produksi berlangsung dan mengumpulkannya dalam kantung-kantung yang disebut Filter bag.4.Memiliki fasilitas bak/kolam untuk pengolah limbah gas, cair & padat yang memadai sehingga dijamin tidak mencemari lingkungan sekitar industri

Lay out/tata letak bangunanBeberapa prinsip yang harus dipertimbangkan dalam menciptakan lay out/desain bangunan industri farmasiZoning SystemRuangan-ruangan yang terdapat dalam bangunan produksi harus terkotak-kotak/zoning agar dapat terpisah mutlak dengan ruang disebelahnya termsuk memiliki supplai siklus udara bersih yang terpisah sehingga dapat dihindari terjadinya Cross Contamination/kontaminasi silang.Principle of Minimum DistanceSebelum dibuat lay out bangunan industri farmasi sebaiknya dipelajari seksama flow of process dari sediaan obat yang akan diproduksi. Untuk ruang pengolahan dari proses yang berurutan maka posisinya harus berdekatan pula agar tercapai efisiensi.

Layout Bangunan Industri Farmasi

Jenis bahan bangunanLantai- beton padat dengan permukaan yang haluscontoh : ruang gudangtidak tahan bahan kimia- beton padat dengan lapisan cat epoxycontoh : ruang produksi non-steril (kelas 3) ruang produksi steril (kelas 1) Permukaan tidak berpori, tapi mudah tergores.2. Dinding- batu bata/batako/beton padat yang dilapisi plesteran halus contoh : ruang gudang- batu bata/batako/batako padat yang dilapisi plesteran halus serta dibagian luarnya dilapisi cat epoxy/poly uretan- rangka baja yang dilapisi lembaran stainless steelcontoh : ruang produksi steril (kelas 1)

Plafon / langit-langit- lembaran gypsum yang dicat enamel/epoxy, dengan lapisan list gypsum yang dibentuk radial untuk lokasi pertemuan plafon & dinding. Rangka penyangga plafon dibuat dari baja /alumunium yang dipertautkan oleh mur & baut dan digantung pada kerangka atap bangunancontoh : ruang produksi non-steril (kelas 3) ruang produksi steril (kelas 1)

Gudang PenyimpananPersyaratan GudangDaerah penyimpanan harus cukup luas (sesuai dengan kapasitas penyimpanan) sehingga memungkinkan sistem pengeluaran barang secara FIFO atau FEFOCukup terang, tertata rapi, kering, bersih, teraturAda ruang karantina yang terpisahTerdapat daerah khusus untuk menyimpan bahan yang mudah terbakar, meledak dan sangat beracun, narkotika / psikotropika dan obat berbahaya lainnya.Terdapat area khusus untuk barang-barang yang ditolak / rejectedHarus dilengkapi dengan penunjuk suhu dan kelembaban nisbi serta terdapat program pencatatan suhu dan RH

Untuk bahan-bahan yang tidak tahan terhadap panas, harus disimpan dalam ruang dengan pendingin udara, suhu dan kelembaban dicatatTerdapat ruang sampling dengan kelas minimal grey area (kelas 3)Label dan bahan cetakan lain, disimpan dalam ruang terpisah dan dikunciTerdapat protap :penanganan bahan awal yang mencakup penerimaan, penolakan, penyimpanan, penyerahan dan penggunaan untuk produksiPelulusan barang yang dikarantina meliputi : label penerimaan, nomor identitas batch/lot, sertifikat pemasok, CoA, kondisi fisik, persetujuan QC

Program Pembersihan Ruangan

Nama ruang / Bagian yang dibersihkanFrekuensi Pembersihan

KeteranganDengan Alat VakumDengan Kain BasahDengan Kain Basah dan DesinfektanDengan Sikat LantaiRuang kelas 1 & 2:(ruang steril), ruang pengolahan, pengisian ampul & vial, tetes mata, salep mata

Lantai

Jendela kaca

Tirai UnitLAF/Laminar Air Flow

Meja

Dinding

Setiap hari setelah dipakai

-----

Setiap hari setelah dipakai

----Lantai setelah dibersihkan disemprot dengan desinfektan; ganti jenis desinfektan tiap bulan--------Setiap hari----------------Setiap hari----------------Setiap hari----------------Setiap hari--------

Program Pembersihan Ruangan

Nama ruang / Bagian yang dibersihkanFrekuensi Pembersihan

KeteranganDengan Alat VakumDengan Kain BasahDengan Kain Basah dan DesinfektanDengan Sikat LantaiRuang kelas 3 : Ruang timbang, ruang sampling, ruang proses pengolahan,ruang kemas primer, IPC, koridor, cuci alat

Lantai & dindingDinding

LampuLangit-langit

Jendela, boven

Meja, pintu, kursi, pegangan pintu

Pipa, sambungan pipa dan saluran udara (inlet & out let)

Setiap hari dan bila perlu pada jam kerja

-----

Setiap hari setelah jam kerja selesai dan bila perlu pada jam kerjaSeminggu sekali dengan menggunakan deterjen, setelah itu dengan kain pel yang dibasahai desinfektan

--------------------------------------Seminggu sekali------------Setiap hari-----------------Setiap hari setelah produksiSeminggu sekali------------Setiap hari setelah produksiSeminggu sekali--------

Program Pembersihan Ruangan

Nama ruang / Bagian yang dibersihkanFrekuensi PembersihanKeteranganDengan Alat VakumDengan Kain BasahDengan Kain Basah dan DesinfektanDengan Sikat LantaiRuang kelas 4 :Ruang ganti/locker,gudang,kemasan sekunderLantai

Dinding

Toiletkloset

Dinding porselen

Pintu, Pegangan pintu

Tempat cuci tangan

Saluran pembuangan air

Setiap hari

-----

Sehari dua kali dan bila perlu pada jam kerjaSeminggu sekali dengan menggunakan deterjen, dilanjutkan dengan lap yang dibasahi dengan desinfektan

---------------Seminggu sekali--------Setiap hari----------------------------Seminggu sekali dengan bubuk pembersih dan desinfektan-----------------Setiap hari------------------------setiap hari dengan bubuk pembersihSeminggu dua kali dengan desinfektan------------------Setiap hari dengan sikat & desinfektan

SISTEM TATA UDARA / HVAC SYSTEM(Heat Ventilating & Air Conditioning System)

SISTEM TATA UDARA / HVACHEATING VENTILATION & AIR CONDITIONING SYSTEMKondisi lingkungan yang kritis terhadap kualitas produkCahayaSuhuKelembaban / Relative Humidity (RH)Kontaminasi mikrobaKontaminasi partikelKonsep Kelas HigieneMenetapkan ketentuan lingkunganMenunjang pencegahan kontaminasi dan kontaminasi silangMenunjang pelaksanaan produksi pada kondisi higiene yang optimalMemperhitungkan :- Kepekaan produk terhadap kontaminasi- Resiko terapetik

Parameter untuk Kelas-kelas HigieneJumlah partikel di udara lingkunganJumlah mikroba di udara lingkungan dan pada permukaan objekJumlah pergantian udara/air cycle (cycle per hour/cph)Kecepatan alir udara & pola aliran udaraFilter (jenis & posisi)Perbedaan tekanan antar ruang (P)Suhu (T) dan kelembaban udara (RH)

Klasifikasi Udara Di Ruangan Produksi

KelasNon Operasional (At rest)OperasionalJumlah maksimum partikel / m3 yang diperbolehkan untuk kelas setara atau lebih tinggi dari0,5 m5 m0,5 m5 mA3.50013.5001B3.5001350.0002.000C350.0002.0003.500.00020.000D3.500.00020.000Tidak ditetapkanTidak ditetapkan

Contoh kegiatan yang dapat dilakukan berbagai kelas

KelasContoh kegiatan untuk produk dengan sterilisasi akhirA & BPengisian produk, bila ada resiko di luar kebiasaanCPembuatan larutan, bila ada resiko di luar kebiasaan. Pengisian produkDPembuatan larutan dan penyiapan komponen sebelum proses pengisian

KelasContoh kegiatan Pembuatan secara aseptikAPembuatan dan pengisian secara aseptikCPembuatan larutan yang akan disaringDPenanganan komponen setelah pencucian

Sistim Pengendalian Udara / Air Handling Unit system / HVAC (High Ventilated Air Conditioner)Standar Lingkungan Produksi & KebersihanRuang kelas A (white area)Jumlah partikel (tapi bukan kuman patogen/non patogen) ukuran 0,5 max 3.500/m3 dalam keadaan non operasional (at rest) . Untuk mencapainya diperlukan LAF / Laminar Air Flow. Pertukaran udara 20- 40 kali perjamcontoh : ruang produksi sediaan injeksi, tanpa tindakan sterilisasi lanjutan (pengolahan aseptis)Ruang kelas B (green area)Jumlah partikel (tapi bukan kuman patogen/non patogen) ukuran 0,5 max 3.500/m3 dalam keadaan non operasional (at rest). Pertukaran udara 20-40 kali perjamcontoh : ruang produksi sediaan injeksi, dengan tindakan sterilisasi lanjutan (pengolahan na-sterilisasi)

Ruang kelas C (grey area)Jumlah partikel (tapi bukan kuman patogen/non patogen) ukuran 0,5 max 350.000/m3 dalam keadaan non operasional (at rest). Pertukaran udara 5-20 kali perjamcontoh : ruang pengolahan dan pengemasan primer obat non steril (tablet, kapsul, sirup, eksternal liquid, cream/salep non steril)Ruang kelas 4 (black area)Jumlah partikel 0,5 max 3.500.000/m3 dalam keadaan non operasional (at rest)Pertukaran udara tidak ditetapkan, sebaiknya 5 20 kali/jamcontoh : ruang pengemasan sekunderruang gudang bahan bakuruang gudang bahan kemasruang gudang obat jadiruang ganti pakaian kerjaruang kamar mandi, toilet

2. Differential Pressure / perbedaan tekananRuang produksi non-betalaktam Tekanan udara dalam ruang pengolahan liquid > tekanan udara di koridorTekanan udara dalam ruang pengolahan solida < tekanan udara di koridor( P = 10-15 Psi)Tekanan udara dalam ruang produksi > tekanan udara di Luar( P = 10-15 Psi)Ruang produksi betalaktam (dry sirup, kapsul, tablet)Tekanan udara dalam ruang pengolahan < tekanan udara di koridor( P = 10-15 Psi)Tekanan udara dalam ruang produksi < tekanan udara luar( P = 10-15 Psi)

Diferensial Pressure / perbedaan Tekanan (P)Bertujuan untuk meniadakan kemungkinan terjadi Cross Contamination/kontaminasi silang antara ruangan pengolahan, koridor & udara luar.One way air lock = Ruang antara yang pintunya hanya bisa dibuka salah satu saja

Tekanan ruang pengolahan sediaan solid < tek. di ruang koridor (bertujuan agar debu yang dihasilkan di ruang pengolahan solid tidak menyebar ke ruang lain via koridor)Tekanan ruang pengolahan sediaan Liquid > tek. di ruang koridor/solid (bertujuan agar debu yang berasal dari solid tidak pindah ke ruang pengolahan liquid yang relatif tidak berdebu)Tekanan diruang produksinon-betalaktam > tekanan udara luar (bertujuan agar debu yang berasal luar gedung tidak dapat masuk ke dalam gedung melalui aliran udara luar)Kesimpulan :P. ruang liquid > P. ruang koridor > P. ruang solid > P. ruang luar

Betalactam area

Tekanan udara di koridor > tekanan udara di ruang pengolahan dry sirup & solid (tablet & kapsul), agar partikel debu dari mikrospora betalactam tidak menyebar ke koridor yang dapat menyebabkan cross contamination antara ruang pengolahan yang lainTekanan udara di ruang produksi betalactam < tekanan udara luar, agar partikel debu dari mikrospora betalctam tidak menyebar ke luar saat pintu air lock dibuka.Debu yang dibawa udara luar tidak dapat mengalir masuk ke ruang pengolahan (walaupun tekanannya lebih besar) karena daun pintu air lock hanya dapat terbuka salah satu saja. Selain itu air lock dilengkapi dengan air shower untuk mencuci dengan udara bersih orang yang melewatinya.Kesimpulan :P. ruang pengolahan dry syrup/solid < P.koridor < P. udara luar

Air Handling Unit (AHU)

Dust Collector Unit (dry system)

Filter BagDust Collecting BagAksial FanDari Ruang Produksi

Dust Collector Unit (wet system)

SprayerPompaAksial FanKe IPALDari Ruang ProduksiPipa air

Validasi HVAC

Validasi HVACPengendalian LingkunganPerlu mengkualifikasi Sistem Tata Udara (HVAC) untuk membuktikan bahwa peralatan, alat pengendali (Control) dan sistem distribusi memenuhi persyaratan yang ditetapkan (dipantau pada kondisi statik at-rest dan kondisi dinamik operational)

Tahapan Kualifikasi Kualifikasi Rancangan (KR)(Design Qualification DQ)Proses melengkapi dan mendokumentasi kajian rancangan (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap perancangan. Kualifikasi Instalasi KI (Instalation Qualification IQ)Proses pemeriksaan instalsi untuk memastikan bahwa seluruh komponen memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan telah dipasang secara tepat, kemudian bagaimana informasi tersebut dicatat.

Kualifikasi Operasional / KO(Operation Qualification / OQ)Proses pengumpulan data melalui pengujian untuk memastikan bahwa msing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi dari sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan dan memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan pada rentang operasional (Operation Range).Kualifikasi Kinerja / KK (Performance or process Qualification/PQ)Proses pengumpulan data melalui pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi dari sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan serta menghasilkan produk yang diinginkan secara konsisten dan berkesinambungan

Kualifikasi Rancangan (Design qualification DQ)

ISO 146-44-1KelasRekomendasi FiltrasiISO Class 9Equivalent to Level or pharmaceutical conditions G4 filtersISO Class 8Production facility operating on 100% outside air G4 and F8 filtersISO Class 8Production facility operating on recirculated plus ambient air where potential for product cross contamination exist. G4, F8 and H13 filtersISO Class 7Facility operating on recirculated air on 100% ambient air; G4, F8 and H13 filters. (HEPA filters may be located terminally or in AHU) ISO Class 6Facility operating on recirculated air on 100% ambient air; G4, F9 and U14 filters. (HEPA filters to be terminally located) ISO Class 5Facility operating on recirculated air on 100% ambient air; G4, F9 and U14 filters. (HEPA filters to be terminally located)

Equivalent filter standar

Eurovent ClassArrestance (%)Dust Spot EfficiencyASHRAEMedium FlameEfficiencyEU Class%%%ISO Class90,00000U 1690,0000U 151490,000U 141390,00U 131290,071190,9H 121096H 1199586F9 / H 1089076F 8 785F 78075670F 66560

Equivalent filter standar

Eurovent ClassArrestance (%)Dust Spot EfficiencyASHRAEMedium FlameEfficiencyEU Class%%%ISO Class55550F 5454035

49530G 490258520G 3807570G 265G 1

Kualifikasi Instalasi (Instalation Qualification IQ)Periksa :Atribut statis SpesifikasiPemasangan Fisik(Tepat dan Aman)Manual instalasi, gambar teknik-verifikasiManual operasional dan perawatanAsesori pengamanSarana penunjang (Utilities)Daftar kalibrasi instrumenDaftar sertifikasiInspeksi (kondisi alat/sistem)Spesifikasi OrderVerifikasi orderDaftar periksa komponen (check list)Sertifikat garansiPemasangan ke dalam sistem mutu perusahaanProtap operasional dan perawatanProgram perawatan berkalaPengendalian perubahan (Change Control)Kalibrasi

Kualifikasi Instalasi IQ Dokumentasi dan manual instalasi, Operasional & Perawatan Komponen (utama & product contact), Instrumen, sarana penunjang (utilities) dan Lubrikan Kalibrasi dan Dokumen penunjang lain (mis. Sertifikat) Pemeriksaan Instalasi, penyambungan (ke sarana penunjang), Pengamanan, Kondisi kebersihan dll

ItemSpesifikasiHasil (pengamatan)Diperiksa oleh

ItemSpesifikasiHasil (pengamatan)Diperiksa oleh

ItemSpesifikasiHasil (pengamatan)Diperiksa oleh

ItemSpesifikasiHasil (pengamatan)Diperiksa oleh

Kualifikasi Operasional(Operational Qualification IQ)Kinerja sesuai spesifikasiKalibrasi ?Pembersihan/Perawatan ?Kebutuhan operasionalLimitasi operasionalProtap operasional ?Pelatihan operatorProtap operasional ?Atribut dinamisFungsionalOperasional

Produk AkhirKualifikasi Kinerja(Performance Qualification PQ)FasilitasSOPKendali operasionalLingkunganPersonaliaPeralatan mesinSarana Penunjang Services & utilitiesPeriksa :Atribut statis Kualitas produk akhirKombinasi dari unsur-unsur di atas

Definisi Kondisi HVAC Ruangan

ISO 14644-1ClassAt restIn OperationMaksimum permitted number of particle/m3 equal or above0,5 m5 m0,5 m 5 mClass 5 (UDF) 1 A3.500303.50030Class 5 (Turb.) 1 B3.5003035.000300Class 635.000300350.0003.000Class 7 II C350.0003.0003.500.00030.000Class 8 III D3.500.00030.00035.000.000300.000Class 9 IV35.000.000300.000Not definedNot defined

The relationship between cleanroom particulate counts and cleanroom bacterial counts as given by various standards are tabulated below :

ISO 14644-1ClassRecommended limits for microbial contaminationAir samplecfu/m3Setile Plates( 90 mm)cfu/ 4 hours Contact Plates( 55 mm)cfu/plate Glove print5 fingerscfu/gloveClass 5 (LF)

Operational Qualification (OQ)Tujuan OQ adalah membuktikan bahwa Sistem Tata Udara (HVAC) yang terpasang dengan fungsi-fungsi pengendalinya akan dapat memberikan kontrol operasional yang dapat diterima dalam kondisi 'at rest' sebagaimana yang disyaratkan.ISPE definition : The purpose of OQ is to establish, through documented testing, that all critical components are capable of operating within established limits and tolerance.

Kontrol operasional yakni pengoperasian dalam batas toleransi yang ditetapkan dapat didemonstrasikan melalui :kemampuan untuk mempertahankan temperatur, Relative Humidity RH dan perbedaan tekanan yang telah diatur sebelumnya. Kemampuan untuk memasok udara dalam kualitas dan volume yang cukup untuk memastikan kondisi 'kelas Clean Room' dapat dicapai Kemampuan untuk mempertahankan semua parameter kritis seperti yang tercantum pada Design Qualification DQ.

Operational QualificationMencakup antara lain : Pengujian yang dikembangkan dan pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatanPengujian yang mempertimbangkan situasi pada konsisi terburuk (worst case condition) dengan memasukkan batas-batas opersional tertinggi dan terendah dalam kondisi-kondisi pengujian.

Aspek praktis dari suatu OQ :Laporan IQ harus lengkap dan ditandatangani oleh pejabat yang berwenang.Protokol OQ harus ditulis dan disetujui sebelum pelaksanaan.Laporan pengukuran harus dibuat untuk membuktikan pencapaian parameter kritis seperti yang dirinci dalam Design Qualification (DQ). Misal :Laporan pengukuran temperaturLaporan pengukuran humidityLaporan pengukuran perbedaan tekanan antar ruangan (Pressure Deferential)Laporan penentuan arah alir udaraLaporan penentuan jumlah partikel dalam ruangan. Gambar arsitek, gambar M&E - sesuai 'as built drawing' etcManual, SOP, pembersihan dan perawatanLaporan pelatihan staf teknik dan staf lain yang bertugas untuk perawatan sistem tata udara (HVAC)

Protokol Operational QualificationRef. WHO Guide to GMP Requirements (1997) Part 2 : ValidationTujuanPenggunaan alat/sistemDeskripsiKarakteristik desain, ciri-ciri peralatan/sistem utama untuk pengoperasian dan pengamanan, gambar desai/sistematik, kelistrikanDaftar alat operasional, alat pengendali, alat pengaman dan alat yang perlu dikalibrasiPemeriksaan dan pengujian parameter kritis dan fungsiKalibrasi alat kontrol, fungsi alat pengaman, kesesuaian parameter pengoperasianSesuai kriteria penerimaan (acceptance criteria)Catatan deviasi

Protokol Operational QualificationRef. WHO Guide to GMP Requirements (1997) Part 2 : ValidationDokumentasi penunjangSkedul kalibrasi ulangLembar kerja dan format laporanProtap (pengoperasian dan perawatan)Catatan pelatihan operatorLaporan OQHasil dan kesimpulan kualifikasiTandatanganOperator, pemeriksa, persetujuan, otorisasi

PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ)Tujuan PQ adalah membuktikan Sistem Tata Udara (HVAC) yang terpasang dengan fungsi-fungsi pengendalinya akan dapat memberikan kontrol operasional yang dapat diterima dalam kondisi 'fully operational' sebagaimana yang dipersyaratkan.PQ membuktikan bahwa semua parameter kritis sebagaimana yang dipersyaratkan dalam Design Qualification DQ dapat tercapai selama waktu operasional dan dalam waktu-waktu yang akan datang.PQ dilakukan setelah sukses melampaui demonstrasi pelaksanaan IQ dan OQ.

PQ mencakup, antara lain : Pengujian, menggunakan bahan produksi, substitusi atau produk simulasi yang dikembangkan dari pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatan. Pengujian mempertimbangkan situasi pada kondisi terburuk Worst Case Condition yakni batas-batas kondisi operasional tertinggi dan terendah.

PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ)

Aspek praktis dari suatu PQPQ digunakan untuk mendemonstrasikan pencapaian kriteria yang konsisten dari parameter kritis kondisi produksi selama waktu operasional dan dalam waktu-waktu yang menyusulPQ dilakukan secara terus menerus on goingPengujian PQ dan OQ kadang-kadang dilakukan dalam waktu bersamaan.

Aspek praktis dari suatu PQ (lanjutan)Pengujian PQ mencakup antara lain :Uji Arah Alir Udara dan Air Flow pattern]Uji Tekanan UdaraPemantauan Temperature RuanganPemantauan RH RuanganPemantauan Jumlah Partikel Dalam RuanganPemantauan Partikel ViabelUji Recovery

Program Pemantauan dan Perawatan Sistem HVAC (1)Schedule of test to demonstrate continuing compliance

Test ParameterClassMax. Time IntervalTest procedureParticle Count TestA, B ISO 5

C, D ISO 56 months

12 monthsISO 14644-1Annex A

ISO 14644-1Annex APressure DifferentialAll class12 monthsISO 14644-1Annex B5Air FlowAll Class12 monthsISO 14644-1Annex B4

Program Pemantauan dan Perawatan Sistem HVAC (1)Schedule of additional optional test

Test ParameterClassMax. Time IntervalTest procedureInstalled Filter LeakageAll Classes24 monthsISO 14644-1Annex B5Containment LeakageAll Classes24 monthsISO 14644-1Annex B4RecoveryAll Classes24 monthsISO 14644-1Annex B13Air Flow VisualizationAll Classes24 monthsISO 14644-1Annex B7

STRATEGIC TEST ISO 14644-1

Schedule of Tests to Demonstrate Continuing ComplianceTest ParameterTest procedureParticle Count Test (verification of Cleanliness)Dual particle counts to be carried out & result printouts producedNo. of readings and positions of test to be in accordance with ISO 14644-1 Annex BAir Pressure Difference (to verify non cross-contaminationLog of pressure differential readings to be produced or critical plants should be logged daily, preferably continuosly. A 15 Pa pressure differential between different zones is recommendedIn accordance with ISO 14644-1 Annex B5Airflow Volume (to verify air changes rates)Air flow readings for supply air and return air grilles to be measured and air change rates to be calculated in accordance with ISO 14644-1 Annex B 13Airflow Velocity (to verify laminar air flow or containment conditionsAir velocities for containment systems and laminar flow protection system to be measured in accordance with ISO 14644-1 Annex B4

STRATEGIC TEST ISO 14644-1

Schedule of Tests to Demonstrate Continuing ComplianceTest ParameterTest procedureFilter Leakage Test (to verify filter integrity)Filter penetration test to be carried out by recognized authority to demonstrate filter media and filter integrity. Onlu required on EPA filters in accordance with ISO 14644-1 Annex B6Contaiment Leakage (to verify non cross-contamination)Demonstrate that contaminant is maintained within a room by means of Air flow direction smoke testRoom air pressureIn accordance with ISO 14644-1 Annex B4Recovery (to verify clean up time)Test to establish time time that a clean room takes to recover from a contminated condition to the specified clean room condition should not take more than 15 min. In accordance with ISO 14644-1 Annex 13Airflow Visualization (to verify required air flow patterns)Test to demonstrate air flows ;From clean to dirty areaDo not cause cross-contaminationUniformly from laminar flow unitsDemonstrated by actual or videved smoke test in accordance with ISO 14644-1 Annex B7

Kualifikasi RetrospektifApa yang dapat dilakukan apabila proses kualifikasi DQ, IQ, OQ dan PQ belum dikerjakan secara lengkap ?Bukti terdokumentasi harus tersedia (atau dibuatkan) untuk mendukung parameter-parameter operasional beserta batas yang ditetapkan untuk variabel yang bersifat kritis dari sistem yang terpasang. Disamping itu harus tersedia dokumen-dokumen kalibrasi, pembersihan, perawatan berkala, protap operasional dan catatan pelatihan operator (PIC/S Annex 15)Cukup OQ dan PQ saja yang dibuat.

Installation and Operating Qualification(IQ/OQ)Air Handling Unit 1Type : NGM 0,72I. Tujuan :Untuk mendokumentasikan bahwa mesin yang dikualifikasi memenuhi persyaratan atau spesifikasi rancangan yang telah ditetapkan.Untuk membuktikan bahwa mesin yang dikualifikasi memenuhi kriteria/ketentuan dalam CPOB.Untuk membuktikan bahwa mesin yang dikualifikasi memenuhi tujuan aplikasi/penggunaannya.Untuk membuktikan bahwa mesin yang dikualifikasi dapat beroperasi pada batas operasional yang telah ditetapkan.

II. Tanggung Jawab:QA (Quality Assurance)Bersama-sama dengan Bagian Produksi dan Bagian Teknik menyusun protocol IQ/OQ serta penyusunan laporan IQ/OQ.Bersama-sama dengan Bagian Produksi dan Bagian Teknik menentukan parameter uji, kriteria penerimaan dan analisa hasil serta membuat kesimpulan pengujian.QCBersama-sama dengan Bagian Teknik melakukan pengujian terhadap parameter-parameter uji yang telah ditentukan.Bersama-sama dengan Bagian QA menentukan kualifikasi desain sesuai dengan tujuan penggunaan mesin.

TeknikBersama-sama dengan Bagian QA dan Bagian Produksi menentukan desain mesin sesuai dengan kriteria desain yang telah ditentukan.Bersama-sama dengan Bagian Produksi melakukan pengujian terhadap parameter-parameter uji yang telah ditentukan.

III. Parameter Uji Kelaikan Instalasi (IQ)Kesesuaian rangkaian bahan pembuatan alatKebenaran (verifikasi) komponenKetepatan pemasangan (verifikasi)Kesesuaian rancangan (design compliments) Kelaikan Operasional (OQ)Ketepatan fungsi komponenKebenaran operasi peralatanKebenaran batas operasional peralatan

IV. Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria) Kelaikan Instalasi (IQ) Semua komponen sesuai dengan rancangan Semua komponen terpasang dengan benar Perlengkapan pengawasan (kontrol) dan pemantauan (monitor) terpasang dengan benar Tersedia sistem penunjang (utilities) dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan keperluan Kelaikan Operasional (OQ) Peralatan dapat dioperasikan sesuai dengan tujuan penggunaan dalam batas operasional yang telah ditentukan Alat kontrol dan monitor bekerja sesuai dengan tujuan penggunaannya Alat pengaman bekerja dengan benar, sesuai dengan tujuan penggunaannya

V. Hasil Lembar Kerja Operational Qualification (OQ)

Tekan NFB panel listrik AHU ke posisi ONTekan ON pada panel kontrolPutaran impeler searah jarum jamCek amper motor, apakah masih di bawah amper maksimal ( 35 Ampere )Setelah 30 detik, satu unit outdoor bekerja.Setelah 30 detik, kedua unit outdoor bekerja.Putaran impeler searah dengan tanda panah.Differential pressure gauge menunjukkan angka di bawah 25 mm H2O.Instalasi peralatan sesuai dengan rancangan yang ditetapkanPre filter yang dipakai sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkanMedium filter yang dipakai sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkanHasil pengujian setiap ruangan dilampirkan dalam laporan IQ/OQYaYaYaYa

YaYaYaYa

Ya

Ya

Ya

YaTidakTidakTidakTidak

TidakTidakTidakTidak

Tidak

Tidak

Tidak

Tidak

GREY AREA UNIT 1

ROOMPRESSURE(mm H2O)TEMP.(oC)RH (%)AREA(M3)AIR CHANGE (per hour)DUST COLLECTORCuci peralatan0,0265067,512 x-Penyimpanan alat bersih +2,026514510 x-Pengisian cairan obat luar0,0275067,514 x100Locker wanita 0,0274857,7510 x-Locker pria 0,0285047,2510 x-Penyangga+1,0285010,520 x-Kemas Primer I+1,0275226,2520 x100Kemas Primer II+1,0275252,520 x100Produk ruahan0,0265047,2514 x-Produk antara II 0,0275131,512 x-IPC+1,0264922,512 x-Striping I+1,0274818,7520 x100Striping II+1,0275218,7520 x100

Lanjutan

ROOMPRESSURE(mm H2O)TEMP.(oC)RH (%)AREA(M3)AIR CHANGE (per hour)DUST COLLECTORStriping III+1,0275026,2512 x-Striping IV+1,0274826,2512 x-Penyangga+1,027522412 x-Cetak II0,027544520 x100Cetak III0,027534520 x100Cetak IV0,0275233,7520 x100Cetak V0,0265333,7520 x100Cetak VI0,0265026,2520 x100Botol bersih+1,0274956,714 x-Locker wanita0,026509610 x-Locker pria0,026512710 x-Koridor +1,02651223,520 x-

VI. Interpretasi Hasil dan Pembahasan Air Handling Unit, merupakan peralatan yang diaplikasikan sebagai mesin pengendali sirkulasi udara di ruang grey area (klas III) agar memenuhi persyaratan yang ditentukan. Sebagai salah satu peralatan penunjang produksi maka mesin ini harus diuji kelaikan (qualification test) terlebih dahulu sebelum digunakan. Uji kelaikan tersebut meliputi :Uji kelaikan Instalasi, dimana dalam uji ini mesin diuji berdasarkan aspek rancang bangun mesin disesuaikan dengan berbagai peraturan perundang-undangan yang berlaku, seperti aspek CPOB, aspek kesehatan dan keselamatan kerja, dan sebagainya.

Dalam buku pedoman CPOB (Depkes RI, 1988) disebutkan bahwa persyaratan untuk peralatan penunjang produksi antara lain :Peralatan tidak boleh menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk.Peralatan hendaklah dapat dibersihkan dengan mudah, baik bagian dalam maupun luar. Sedangkan dalam buku Petunjuk Operasional Penerapan CPOB (Ditjen POM Depkes, 1989) disebutkan bahwa agar peralatan dapat dibersihkan dengan mudah maka rancang bangun peralatan hendaklah dibuat sedemikian rupa sehingga :Bagian yang harus dibersihkan mudah dibongkar dan dipasang kembali.Tidak terdapat bagian yang tidak terjangkau pada waktu pembersihan.Bagian dalam peralatan tidak berkarat atau mudah tergores permukaannya.

VII. Gambar TeknisMedium filterPre filterMagnehelicFresh airFan blowerCooling coilDemperGrey areaMotor listrik

VIII. Perencanaan Air Handling Unit 1. Dari hasil survey ruangan yang akan ditangani Air Handling Unit 1 adalah sebagai berikut :R. Cuci peralatanR. Penyimpanan alat bersih.R. Pencampuran/Pengisian cairan obat luar.R. Locker wanita.R. Locker Pria.R. Penyangga.R. Kemas Primer 1.R. Kemas Primer 2.R. Produk Ruahan.R. Produk Antara II.R. IPC.R. Striping I.

R. Striping II.R. Striping IIIR. Striping IV.R. Penyangga.R. Cetak II.R. Cetak III.R. Cetak IV.R. Cetak V.R. Cetak VI.R. Botol bersih.R. Locker wanita.R. Locker pria.Koridor.

Total volume ruangan : 394,65 m2 x 3 m (tinggi plafon) = 1183,95 m3, dimana air change (pertukaran udara) yang dianjurkan untuk kelas III (grey area) adalah 20 x.Maka dasar perhitungan volume udara adalah : Q = 1183,95 m3 x 20/h = 23.679 m3/h.Untuk pendinginan udara dipakai satu unit Cooling Coil Air Conditioner dengan kapasitas : 30 PK.Total kapasitas AC : 30 x 500 m3/h = 15.000 m3/h.

Spesifikasi peralatan :1. Centrifugal fan.Volume of extraction : 23.679 m3/h.Static pressure : 900 Pa.Motor power: 18,5 kW.Motor speed: 1400 rpm.Fan speed: 1400 rpm.Inlet section diameter: 630 mm.2. Air Filter.a. Pre Filter Spesifikasi :- Dimensi: 24 x 24 x 2.- Kapasitas: 3400 m3/h- Efisiensi: 35%- Jumlah filter: 23.679 m3/h + 10% (safety factor) 3400 m3/h: 7,6 ~ 9 pcs.

b. Medium FilterSpesifikasi :- Dimensi: 24 x 24 x 12- Kapasitas: 3400 m3/h- Efisiensi: 95%- Jumlah filter: 23.679 m3/h + 10% (safety factor) 3400 m3/h: 7,6 ~ 9 pcs.3. Perhitungan partikel Dalam 1 m udara terdapat 2.000.000 partikel (Perry Chemical Engineers hand Book Seventh Edition) a. Menggunakan Pre Filter dengan efisiensi 35 % = 2.000.000 x 100 35 100 = 1.300.000 partikel.b. Menggunakan Medium Filter dengan efisiensi 95% = 1.300.000 x 100 95 100 = 65.000 partikel Jadi perencanaan pemilihan Air Filter tersebut memenuhi standart kategori Klas III (Grey Area) yaitu : 100.000 partikel

IX. Rencana Pengujian Pada setiap ruangan yang termasuk klas III (Grey Area) dilakukan pengujian sebagai berikut :Pressure (mmH2O)Air change per hourSuhuKelembapan nisbi

Kelaikan Operasional (OQ)Peralatan dapat dioperasikan sesuai dengan tujuan penggunaan dalam batas operasional yang telah ditentukanAlat kontrol dan monitor bekerja sesuai dengan tujuan penggunaannyaAlat pengaman bekerja dengan benar, sesuai dengan tujuan penggunaannya

Parameter Uji Batas PenerimaanPressure (mm H2O)Air Change per hourSuhuKelembaban nisbi- 10 Pa dibanding klas di bawahnya5 20 kali24 280C50% - 65%

Lembar Kerja Operasional Qualification (OQ)Air Handling Unit IType : NGM 0,72

1. Tekan NFB panel listrik AHU ke posisi ONYaTidak2. Tekan ON panel kontrolYaTidak3. Putaran impeler searah jarum jamYaTidak4. Cek amper motor, apakah masih dibawah amper maksimal (35 amper)YaTidak5. Setelah 30 detik, satu unit outdoor bekerjaYaTidak6. Setelah 30 detik, kedua unit outdoor bekerjaYaTidak7. Putaran impeler searah dengan tanda panahYaTidak8. Differential pressure gauge menunjukkan angka dibawah 25 mm H2OYaTidak9. Instalasi peralatan sesuai dengan rancangan yang ditetapkanYaTidak10. Pre filter yang dipakai sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkanYaTidak11. Mediaum filter yang dipakai sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkanYaTidak12. Hasil pengujian setiap ruangan dilampirkan dalam laporan IQ/OQYaTidak

AIR HANDLING SYSTEM(CLEAN ROOM)

The air system is used by direction on :CLASS 100.000

Resource of cooling is used by split duct system with spesification like this :

UNIT 1Unit AC: Split Duct (DX System)Capacity : 2 X 75,000 Btu/hAir Flow: 4,500 CFMFilter: PRE, Eff. 30% MEDIUM, Eff. 90-95% HEPA, Eff. 99.95% UNIT 2Unit AC: Split Duct (DX System)Capacity: 2 x 100,000 Btu/hAir Flow: 7,000 CFMFilter: PRE, Eff. 30% MEDIUM, Eff. 90-95% HEPA, Eff. 99.95%

Air distribution system is used AHU : Double Skin Casing Aluminium Thermal Break High static pressure fan High performance Evaporator Fan Complete with Hepa filter and Pre Medium filter Control with open Communication

Infill Panels

Standard 20mm thick i n f i l l panels are of double skinned construction from pressure injected polyurethane foam insulation with 'K value of 0.O2Watts/moC and density40kg/m3, sandwiched between galvanized steel with optional preplasticised or pre-painted f i n i s h ,and stainless steel sheet is also available.

Filter Sections

Fully sealed f i l t e r sections are designed for easy withdrawal and renewal of filter cells and, are constructed to house any type of primary or secondary filters of different media with various efficiencies. In areas of particular importance, such as hospitals and c l e a n rooms, absolute filters can be provided to ensure safe human and machine environments.

Coil Section

Coils are computer selected to obtain optimum psychometric efficiency with low air and water pressure drops. Chilled water, direct expansion, hot water and steam coils are constructed from copper tubes, mechanically bonded to aluminium fins as standard. Other fin materials are available including vinyl coated aluminium, copper, tinned copper and galvanized steel. For corrosive flow media, stainless steel tubes and fins are available as an option.The c o i l assembly completed with carbon steel, copper or stainless steel headers is located within the coil section on aluminium support for easy withdrawal from either side.

Fan and Motor Section

Kruger manufactured fans form the heart of all systems. Forward curved or backward curved non-overloading aerofoil centrifugal fans are available with various outlet configurations" All fan wheels and pulleys are Individually tested and precision balanced, statically and dynamically, and keyed to the shaft. Motors, mounted on slide rails with provision for easy belt tensioning, drive the fan with heavy duty V-belts. Combination spring and rubber vibration isolators are selected to match t h e p o w e r / w e i g h t ration of each fan for maximum isolation.

Advantages: Easy Installation Leak Free Construction Thermal Break Construction Light Weight Easy to Replace The Filters Double Skinned or Single Skinned Panels Suitable for major Pre Filters, Medium Filters and HEPA Filters Brands Custom Made to Various Dimensions Double SKINNED

Advantages: Easy Installation of HEPA/ULPA Filters Aluminium Profile Leak Free Construction Light Weight Easy to Clean Difusser Round or Square connection* Suitable for major HEPA Filters Brands Custom Made

The filter is used :

PRE FILTERType: DisposableEficiency: 30%

MEDIUM FILTERType: Rigid TypeEficiency: 90-95%

HEPA FILTERType: H13 Eficiency: 99.95%

The using of the right filter will the result to achieve the air class very well suitable condition filter is used :

The air distribution line is used :Pre Insulated Ducts :Thickness : 20mmDensity: 45-65 Kg/m

Advantages : Economic No corrosion without extra isolation Increase the air quality Efficient and high flexibility easy in working,set up, and maintenance

Pre-Insulated DuctSteel DuctStainless DuctRemarkInsulationSelf-insulation (0.020-0.22w/m.k)Insulation Needed AdditionallyG/W 40T effect-without extra insullationWeight1.38 1.44 Kg/m27.0 Kg/m2-8.3 Kg/m26.5 Kg/m21/5 weight of steel ductNoiseExcellent noise reducing effectNoise generaton And transferCorrosionNo CorrosionCorrosion by humidity in airEpoxy coatingLeakageExcellentInstallationEasy, Light No Extra InsuationHard to cut, bend, extra insulation neededLow cost short periodExteriorVarious colorExtra painting neededMaintenanceEasyHardDurabilitySemi - PermanentAbout 10 yearsAbove 10 YearsInsulationSelf-InsulationFibre glass & Aluminium foilToolsSimple, No electricityComplex, use electricityFlame RetardencyB.1TheFollowingStandartGB50243 2005SMACNAGB50045 - 95SMACNA

PENDISTRIBUSIAN UDARA DI GREY AREA MENGGUNAKAN FIXED SWIRL DIFFUSER FK- YXIC (Standart WHO)

To supply helical air with high indutivity rate, air speed and air temperatureRapid reduce;round and square diffuser panel for optionThe outlet can be adjusted by hand

THE AIR DIRECTION AMONG ROOM

AIR HANDLING UNIT HEATER( optional )VSCHEPA FILTERINDOOR C/WPRE FILTERMEDIUM FILTER

CONTROL HEATER :HS = HUMIDITY SENSORHLS= HIGH LIMIT SWITCHTS= TEMPERATURE SENSORSchematic DiagramA/C Sistem Class 100.000

ACControlValve & DamperSensor TemperatureDan HumidityPressure sensorCO sistemaIntegral control solution AHU

Water Generation System

Water Generation SystemLatar Belakang

Lebih dari 60% masalah yang berhubungan dengan mikro-organisme berawal dari system pengolahan air. Bagi industri farmasi, kualifikasi air menjadi salah satu pekerjaan utama siang dan malam.

Klasifikasi AirSesuai dengan pemakaiannya, air dapat dibagi atas :1. Drinking Waterair untuk keperluan minum dengan persyaratan sebagai berikut :Tidak berasa, tidak berbau, tidak berwarna.Bebas mikro-organisme patogen yang sering dijumpai dalam air, seperti : E.Coli, Salmonella, Mycobacteri dll Mengandung mineral dengan jumlah sesuai dengan kadarnya dalam peluh dan darah.

2. Demineralized water (DMW / Aquademineralisata)Air bebas mineral baik ion positif yang berasal dari logam (besi, mangan, dll), kesadahan (kapur, magnesium, dll) maupun ion negatif yang berasal dari udara (HCO3-, CO3=, NO3-), gas halogen (Cl -, Br -, I -, F-), belerang (HSO3-, SO4=) dll.DMW juga memenuhi persyaratan mikro-organisme sama seperti pada air minum (bebas bakteri patogen) dengan conductivity max 10 S/cm pada 25C.3. Purified Water (PW)Air murni yang dihasilkan melalui serangkaian proses pendahuluan untuk menghilangkan rasa, bau, warna, kesadahan, ion positif & negatif dengan menggunakan water softener, mixed bed, RO / reverse osmosis system dan sinar UV / ultraviolet. Kualifkasi PW harus memenuhi persyaratan European Pharmacopoeia & USP-28 dan harus di-recycle terus menerus selama 24 jam non-stop.

4. Highly Purified Water (H.P.W)Air murni yang dihasilkan dengan sarana seperti diatas kecuali mixed bed diganti E.D.I/Electro Deionization System sehingga kadar logam berat & nitrat dapat ditekan rendah.E.D.I : pengikatan ion-ion dalam air dengan menggunakan elektroda yang diberi arus listrik.Kualifikasi H.P.W/highly purified water harus memenuhi persyaratan Eur. Pharmacopoeia dan harus di recycle terus menerus 24 jam non stop.5. Water For Injection (W.F.I)Air untuk injeksi dihasilkan dengan sarana seperti pada produksi H.P.W, hanya pada fase terakhir dilakukan pemanasan dalam tangki tertutup untuk mensterilkan air yang dihasilkan dan selama distribusi dalam pipa.Kualifikasi W.F.I harus memenuhi persyaratan Eur. Pharmacopoeia dan & USP-28 dan harus di recycle terus menerus 24 jam non stop.

6. Pyrogen Free water for Injection (PFWFI)Air untuk injeksi yang bebas pirogen dihasilkan dari air baku : P.W (purified water) atau H.P.W (highly purified water) yang di destilasi 2 kali (bi-destilation).Kuaifikasi P.F.W.F.I harus memenuhi persyaratan yang tecantum pada USP-28 serta harus di recycle selama 24 jam.

Pasokan air (Raw water)Ada 3 jenis air yang dapat dipakai sebagai raw water : Air PAM/city water Shallow Well water : air dari sumur dangkal (10 20 m) Deep Well water : air dari sumur dalam (80 150 m)Variasi mutu dari pasokan air mentah (raw water) yang memenuhi syarat ditentukan dari target mutu air yang akan dihasilkan.Demikian pula mutu air menentukan peralatan yang diperlukan untuk pengolahan air tersebut.

Pharmaceutical Grade Water Requirements

Purified WaterHighly Purified WaterWater For Injection(Eur. Pharm. + USP)(European Pharmacopeia)(Eur. Pharm.)USPConductivity at 25C 1.3 S/ cm 1.3 S/ cm 1.3 S/ cmHeavy Metals-0.1 ppm0.1 ppm-Nitrate-0.2 ppm0.1 ppm-Total Organic Carbon< 500 ppb< 500 ppb< 500 ppbMicrobial Limit< 100 cfu/ ml< 10 cfu/ ml< 10 cfu/ mlEndotoxines-< 0.25 Eu/ ml< 0.25 Eu/ ml

Dalam banyak produk, air termasuk dalam lebih dari 70% bahan baku tambahan. Jadi jika ada masalah dengan kualitas air, maka akan berdampak langsung pada kualitas produk.

Pembagian System Pengolahan AirUmumnya sistem pengolahan air terdiri atas 4 bagian sebagai berikut :1. Pra-pengolahan /water pre-treatment system2. Pengolahan pertama / water first treatment system3. Pengolahan akhir / water final treatment system4. Sistem distribusi / piping looping

Prinsip UtamaAda banyak sistem yang ditawarkan suplier untuk sistem pengolahan air, tapi beberapa prinsip utama harus tetap dipegang :1. Alat yang dipasang pada sistem bukan merupakan tempat tumbuhnya mikro-organisme2. Hilangkan & basmi mikro-organisme sejak dari sumber air dan sepanjang aliran proses pengolahan3. Hilangkan partikel tak larut, bahan-bahan organik dan beberapa mineral tanah di tahap pra-pengolahan/pre-treatment4. Hilangkan zat-zat terlarut dan sisa zat organik di tahap pengolahan pertama / first treatment.5. Hilangkan sisa-sisa oxidizer (chlorine / ozone, peroxide dll) dan partikel partikel sisa di tahap pengolahan akhir.

Komponen pengolahan yang tidak direkomedasiBeberapa komponen dan prasarana yang tidak direkomendasi karena merupakan tempat tumbuhnya mikro-organisme adalah :1. Active carbon2. Ion exchanger dengan resin3. Mixed bed

Tahap Pra-pengolahan / pre treatment1. Raw water tank Air baku yang dipakai harus mendekati kualitas air minum Suplai air baku perlu disimpan dan diklorinasi dalam suatu tangki stainless steel 304 (SS 304) untuk memastikan terjadi waktu kontak yang cukup antara Clorine dan mikro-organisme yang ada di air baku. Diperlukan kadar chlorine yang cukup tinggi (0,2-0,5 ppm) karena sebagian chlorine akan diikat oleh partikel-partikel tak larut, zat-zat organik, jasad renik dsb2. Multi media filterFungsi :Menghilangkan zat-zat tak larut dan beberapa mineral seperti besi (Fe), mangan (Mn), dan silika (Si02). Zat-zat ini biasa ditemukan dalam air tanah maupun air permukaan.

Komposisi : - Pasir, hijau (Green sand), untuk menyerap zat besi, & mangan- Antrasit, untuk menyerap silika dengan waktu pakai lebih lamaKarena proses pengolahan berlangsung terus menerus, maka multimedia filter disediakan sepasang. Bila satu unit dicuci maka yang lain maka yang lain masih bisa beroperasi.3. Water softenerFungsi : Menghilangkan kesadahan pada air dengan cara mengikation Ca2+ (kalsium) dan ion Mg2+(magnesium) denganmenggunakan resin negatif (kation resin ) Berbentuk cylinder tank terbuat dari bahan fiber (PVC - SCH 80) yang dilengkapi Automatic back washing & Automatic control valve yang diatur melalui PLC (Programmable Line Control) agar sinergis dengan peralatan lainnya.

Karena proses pengolahan berkesinambungan, make didesain Twin-type agar bila yang satu diperbaiki maka yang lain masih bisa beroperasi.4. pH AdjusterFungsi : Mengontrol pH air agar selalu sesuai dengan persyaratan air sebelum ditambahkan antioksidan sodium metabisulfit agar kerjanya dapat optimal (pH optimal untuk sod. Metabisulfit 6,5-8,5)Larutan adjuster pH terdiri atas :- NaOH 0.1 N : bila pH dibawah 5,0- HCI 0,1 N : bila pH air diatas 8,0Berbentuk sepasang cylinder tank terbuat dan bahan fiber (PVC - SCH - 80) yang dilengkapi pompa khusus tahan bahan kimia dengan closing valve yang dilengkapi automatic control dan diatur melalui PLC (Programmable Line Control) agar sinergis dengan peralatan lainnya.

5. Sodium metabisultit dosing systemFungsi : Menghilangkan chlorine atau zat oksidasi lain (hidrogen peroksida / asam persulfat) yang masih terkandung dalam air dengan penambahan larutan antioksidan, sodium metabisulfit 0,1%Berbentuk cylinder tank kapasitas 10 galon, terbuat dari bahan HDPE (High Density Poly Ethylen) yang dilengkapi pompa khusus tahan bahan kimia dengan automatic control dosing valve yang diatur melalui PLC agar sinergis dengan peralatan lainnya.

6. Anti scalant dosing systemFungsi : Menghilangkan silika yang terkandung dalam air dengan cara membentuk senyawa yang tak larut untuk kemudian difiltrasi melalui filter pore size 5

7. UV DesinfectantFungsi : Menghilangkan dan membasmi mikro-organisme yang masih terkandung dalam air dengan penyinaran ultra-violet yang dipancarkan pada panjang gelombang 254 nm dengan jarak tertentu (max. 25 cm)Agar kerja radiasi UV dapat maksimal. dibentuk seperti pipa memanjang dengan panjang 1,5 - 3,0 meter dan aliran air diatur tak melebihi 2 m3/jam

8. Mikron FilterFungsi . Menghilangkan partikel-partikel zat organik/inorganik serta mikroorganisme yang ukurannya di atas 5 agar air baku yang akan melalui R.O (Reverse Osmosis) sudah cukup bersih dari pengotoran mekanik & mikro.

Mikron filter biasanya dijual dalam bentuk filter housing dari stainless stell + catridge. Catridge filter yang tersumbat dapat diketahui dari naiknya tekanan air melebihi batas maksimum (> 40 psi) Catridge filter tersebut bila sudah tersumbat harus diganti dan bisa didapat dengan berbagai merek, diantaranya : Fin Aqua, Millipore, Waters, Wedeco dll.Selain ukuran 5 juga terdapat pore size lainnya seperti : 0,22 45 & 50.

Tahap Pengolahan Pertama /Water First Treatment System A. Reverse Osmosis (RO)Salah satu perubahan kualifikasi air murni / Purified water yang tercantum dalam USP 26 adalah persyaratan Total Organic Carbon / TOC sebesar 0,5 ppm (500ppb)Untuk mencapai kualifikasi air seperti di atas diperlukan sarana RO / Reverse Osmosis.Cara Kerja RO : Reverse Osmosis (RO) adalah suatu teknik purifikasi air yang dapat mengurangi 99% dan Total dissolve solids (TDS) di air. Proses yang terjadi merupakan tahap filtrasi terbaik dari teknologi membran (hinqqa 0,0001 mikron)Untuk itu aliran air baku dengan tekanan hingga 150 - 200 psi yang dihasilkan dengan pompa tekanan tinggi dialirkan melalui membran semi permeabel khusus.

Proses yang terjadi merupakan penyaringan molekuler dimana hanya air murni saja yang bisa melewati membran.Sementara kontaminan akan ditolak dan dibuang ke dalam saluran limbah. Kontaminan yang direject oleh membran diantaranya garam terlarut senyawa bermolekul besar > 150-250 Dalton.

Pemilihan R.O :Dalam pemilihan RO perlu dipertimbangkan beberapa hal :1. Single RO atau Double ROSinqle reverse osmosis hanya memiliki 1 unit permeable tube filter dalam 1 rangkaian proses dan direkomendasikan untuk air baku dengan kadar silika rendah.Double reverse osmosis memiliki 2 unit atau lebih permeable tube filter dalam rangkaian prosesnya dan direkomendasikan untuk air baku dengan kadar silika tinggi seperti di daerah Semarang dll.2. Jenis desinfeksi dan sanitasi yang akan dilakukanAda 2 macam RO yang ada di pasaran :2 .1. Industrial Grade (tidak direkomendasi untuk industri farmasi)

2.2. Pharmaceutical Grade :1.2.1. Tipe chemical Desinfection A. Tahan Chlorine (Cl2)- Jenis membran : Celullose Acetate / CA- Jenis desinfectan : Chlorine /klorin dipakai Ca-Hipoklorit B. Tahan Hidrogen peroxide (H2O2), ozon (03) & asam persulfat - Jenis membran : Polyamide / PA- Jenis desinfectan : Hidrogen peroxide / ozon (03)PA membran memiliki daya lentur yang lebih besar dibanding CA 1.2.2. Tipe heat resistant desinfection Tahan terhadap desinfeksi yang menggunakan air panas (90- 95C) - Jenis membran : Celullose Acetate / CA

3. Kapasitas reduksi TDS (Total dissolve solids)Kapasitas TDS reverse osmosis targantung dari kapasitas filter dan aliran masukan air (feed water flow). Semakin besar feed water flow makin besar pula TDS.Kapasitas TDS optimal 5 ppm untuk kebutuhan Purified Water 1000 l/ jam

4. R.O Cleaning cycleYang terbaik adalah dengan sistem otomatis yang dapat secara periodik melakukan auto cleaning setelah nilai TDS melewati ambang batas ( 5ppm)Sanitizing cycle time : 30 menit

5. Permeate capacity dan membran ROMerupakan tolak ukur kemampuan filtrasi dan membran permeable RO. Biasanya dinyatakan dalam % salt rejection capacity.

B. Mix Bed ColumnMix bed column merupakan pengembangan dari Ion Exchange Column konvensional dimana sebagai penukar ion positif dan negatif digunakan bahan resin khusus.Ion exchanger terdiri alas 2 tangki slindris : Cation exchanger : mengikat ion positif & menukarnya dengan ion H+ Anion exchanger : Mengikat ion negatif & menukarnya dengan ion OHTap dengan ion exchanger konvensional hasil air yang didapat masih menunjukkan conductivity vanq tinqqi 10 Siemens/cm karena masih terdapat ion-ion walau dalam jumlah sangat kecil. Untuk mendapatkan hasil air dengan conductivity yang memenuhi persyaratan USP 26 (< 1,3 pSiemens/cm) digunakan mix bed column dimana dalam cylinder tank diisi secara bergantian cation exchanger & anion exchanger sehingga proses penukaran ion dapat berlangsung lebih efisien.

Ion Exchanger

Mix Bed Column

Tahap Pengolahan Akhir / Water Second Treatment SystemA. EDI / Electro DeionizationMerupakan perkembangan dari Ion Exchanger dimana sebagai pengikat ion (+) & (-) digunakan elektroda disamping resin. Elektroda ini dihubungkan dengan arus listrik searah sehingga proses pemurnian airdapat berlangsung terus menerus.

Analogi :Ion-ion positif & negatif dialirkan melalui lapisan resinAnion Exchange resin akan mengikat ion ( - )Cation exchange resin akan mengikat ion ( + )Selanjutnya ion ( + ) & ( - ) yang masih tersisa akan ditarik oleh elektroda-elektroda : Anodyte (elektroda positif ) akan menarik ion ( - )Catodyte (elektroda negatif) akan menarik ion ( + )

Gerakan ion ( + ) dan ( - ) menuju elektrode yang berlawanan akan dihalangi oleh membran-membran Anion membrane hanya dapat dilalui ion ( - ) Cation membrane hanya dapat dilalui ion ( + )Dengan demikian maka terjadi penumpukan ion ( + ) pada area C A (cation anion) di sebelah kiri dan penumpukan ion ( - ) pada area C A di kanan, karena masing-masing tidak dapat menembus membran yang dipasang sebelum mencapai elektroda. Ion ( + ) tidak dapat menembus Anion membrane, sedangkan ion ( - ) tidak dapat menembus Cation membrane.Selanjutnya larutan pekat ion ( + ) dan ( - ) tersebut dibuang ke dalam saluran pembuangan limbah.

T.O.C / Total Organic Carbon

T.O.C / Total Organic CarbonDefinisi : Total Organic Carbon / TOC adalah pengukuran tak langsung atas jumlah molekul organik yang terdapat dalam air yang digunakan dalam pembuatan preparat- preparat oral farmasi dalam satuan unsur carbon. Molekul organik berada dalam air melalui raw water (air baku), dari material pemurnian & sistem distribusi, dari pertumbuhan biotik dalam sistem.TOC juga dapat digunakan sebagai suatu proses pengawasan dengan memonitor performance dari unit-unit operasional pemurnian dan sistim distribusi.

Sejumlah metode yang exist dan Acceptable telah digunakan untuk analisa TOC. Tidak ada pembatasan untuk alternative teknologi yang digunakan, tetapi harus dapat membuktikan bahwa kualifikasi metode analisa dan instrumen yang dipakai akan memberikan hasil yang valid. Teknologi analisa yang dipakai akan memberikan hasil yang valid.Teknologi analisa yang dipakai untuk mengukur TOC harus dapat mengoksidasi sempurna molekul organik yang terdapat dalam sampel air menjadi CO (carbon dioxide), mengukur level CO yang dihasilkan, dan menampilkan respon ini sebagai konsentrasi carbon.

Teknologi analisa yang dipakai harus dapat membedakan unsur inorganik carbon yang mungkin terdapat dalam air sebagai CO terlarut dan bikarbonat (HCO) serta CO yang dihasilkan dari oksidasi molekul organik dalam sampel.Dua metode yang umum digunakan mengukur TOC :1. Metode 1 :Dengan mengurangi kadar IC / Inorganic compound dari Total Carbon / TC yang merupakan jumlah total organik carbon dan inorganik carbon.TOC = TC - IC

2. Metode 2 : Purgable Organic Carbon Metode ini menentukan senyawa Inorganic Carbon (IOC) yang sudah adasebelum berbagai bentuk carbon diukur. Walau demikian, IOC ini juga memerangkap molekul organik yang dioksidasi menjadi CO dan dihitung sebagai purgable organic carbon (POC).Non Purgable Organic CarbonSenyawa organic carbon (OC) yang terdapat dalam sampel ikut teroksidasi menjadi CO dan dihitung sebagai non- purgable organic carbon (NPOC).

TOC merupakan jumlah dari POC dan NPOC TOC = POC + NPOC Khusus air untuk proses produksi di industri farmasi, jumlah POC dapat diabaikan dan tidak diperhitungkan. Karena itu, khusus untuk kasus ini rumus di atas menjadi : TOC = NPOC Metode analisa TOC yang direkomendasikan terdapat pada United States Pharmacopoeia / USP edisi 28, 2005 ; 27 2004

Physicochemical MonitoringLiteratur : JPF / Japan Pharmacopoeial Forum, Vol. 14, No. 4, December, 2005Physicochemical Monitoring dari Pharmaceutical Water System umunya menggunakan indikator : Electric conducting (EC)- diukur dengan alat Conductivity meter Total Organic Carbon (TOC) - diukur dengan alat TOC analyzer

Indicator TOCBatas maksimal untuk PW / Purified Water dan WFI / water for