7/26/2019 KTI Leonita 21121159

1/11

KARYA TULIS ILMIAH

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti Sidang Sarjana Muda

Program Studi Strata Satu

Leonita Sabrina

21121159

SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG

2015

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

2/11

KAJIAN PUSTAKA POLA MUTASI GENETIK PADA Mycobacter ium

tuberculosis YANG MENJADI PENYEBAB RESISTENSI TERHADAP

ISONIAZID

Leonita Sabrina (21121159), Soni Muhsinin, M.Si.

ABSTRAK

Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit menular yang disebabkan olehMycobacterium

tuberculosis.Upaya pengobatan TB diantaranya dengan menggunakan obat anti tuberkulosis

(OAT). Isoniazid (INH) merupakan salah satu OAT lini pertama yang bersifat bakterisidal

dengan mekanisme kerja menghambat biosintesis asam mikolat sebagai komponen penyusun

dinding selM. tuberculosis. Kegagalan pengobatan penyakit TB beresiko tinggi menyebabkan

kasus resistensi terhadap OAT. Resistensi disebabkan karena adanya perubahan materi genetikatau yang biasa disebut mutasi. Kajian pustaka ini bertujuan untuk memetakan pola mutasi

genetik pada M. tuberculosis yang resisten terhadap INH dan juga mengetahui pengaruh

perbedaan negara terhadap perubahan pola mutasi genetik. Mutasi M. tuberculosis yang

menyebabkan resistensi terhadap INH terjadi pada gen katG dan inhA promoter region.

Perbedaan negara mempengaruhi perubahan pola mutasi genetik. Frekuensi mutasi katG315

tertinggi di South East Asia(78.4%) dan frekuensi mutasi inhA-15 tertinggi di Portugal (94%).

Pola mutasi katG315 terbanyak dengan adanya perubahan serin menjadi threonin

(AGCACC)(55.30%-93.40%).

Kata kunci :M. tuberculosis, INH, katG315, inhA-15

ABSTRACT

Tuberculosis (TB) is an infectious disease which caused by Mycobacterium

tuberculosis. The most common medications to treat TB is used of anti-tuberculosis drug.

Isoniazid (INH) is one of the bactericidal first-line anti-tuberculosis drug with mechanism of

action inhibits acid mycolic biosynthesis as a component of the M. tuberculosiss cell wall.

Failure treatment can caused resistance to anti-tuberculosis drug. Resistance due to changes

in the genetic material or commonly called mutations. This literature review aims to map

patterns of genetic mutations in M. tuberculosis that is resistant to INH and also determine the

effect of different countries to changes in patterns of genetic mutations. M. tuberculosis

mutations that cause resistance to INH occurs in the gene katGand InhApromoter region.

Country differences affect changes in the pattern of genetic mutations. The highest frequency

of mutations of katG315is in South East Asia (78.4%)and the highest frequency of mutations

of InhA-15 is in Portugal (94%).The common changes in patterns of genetic mutations of

katG315is the change serine to threonine (AGCACC)(55.30%-93.40%).

Keywords:M. tuberculosis, INH, katG315, inhA-15

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

3/11

PENDAHULUAN

Penyakit tuberkulosis (TB)

merupakan masalah kesehatan dunia yang

menempati peringkat kedua penyebab

kematian terbanyak karena infeksi bakteri(WHO, 2012). WHO memperkirakan

terdapat sembilan juta kasus yang

diantaranya terdapat 1,5 juta kematian.

(WHO, 2013). Tahun 2012 diperkirakan

masih terdapat 130.000 kasus TB yang ada

di Indonesia tetapi belum terlaporkan.

(Dirjen PP dan PL, 2014)

TB merupakan penyakit menular

yang disebabkan oleh Mycrobacterium

Tuberculosis. Mycrobacteriummerupakanbakteri tahan asam (BTA) dengan

pertumbuhan sangat lambat. BTA ini dapat

dibunuh dengan penggunaan obat golonganantibiotik yang termasuk kedalam obat anti

tuberkulosis (OAT). (Departemen

Farmakologi dan Terapeutik FK UI, 2007)

Upaya pengobatan TB dengan cara

pemberian OAT seperti isoniazid (INH),

rifampisin (RIF), pirazinamid (PZA),

streptomisin (STR), etambutol (EMB), danlain-lain. Pengkonsumsian OAT ini perlu

dilakukan secara teratur setiap hari selama

minimal 6 bulan agar pasien dapat sembuh

dan mencegah terjadinya kekambuhan atau

penularan. (Dirjen PP dan PL, 2014)

Permasalahan yang sering terjadi

adalah kegagalan pengobatan akibat

kelalaian pasien yang mengkomsumsi OAT

secara tidak teratur ataupun pasien yang

putus berobat (lost to follow-up). Hal ini

mengakibatkan terjadinya mutasi pada M.

tuberculosis sehingga menimbulkan

resistensi terhadap OAT dimana OAT

sudah tidak lagi mampu membunuh M.

tuberculosis. (Dirjen PP dan PL, 2014)

Ada beberapa jenis resistensi yaitu,

monoresistant (TB-MN), polyresistant,

Multidrug Resistant (TB-MDR), dan

Extensively Drug Resistant (TB-XDR).

TB-MDR merupakan resistensi terhadap

OAT lini pertama, yaitu RIF dan INH.

Kasus TB-MDR menjadi permasalahan

kesehatan yang serius karena meningkatkan

resiko penularan dan terjadinya kematian.

Pada tahun 2012 diperkirakan terdapat

450.000 orang penderita TB-MDR dan

170.000 orang diantaranya meninggaldunia. Tahun 2013, WHO memperkirakan

terdapat 6800 kasus baru TB-MDR di

Indonesia setiap tahunnya. Pada

pengobatan TB-MDR, digunakan OAT lini

kedua, seperti kanamisin (Km), Amikasin

(Am), dan lain-lain. (Dirjen PP dan PL,

2014)

INH merpakan salah satu OAT lini

pertama pada pengobatan TB. INH di

dalam tubuh berperan sebagai prodrugyang diaktifkan oleh enzim katalase

peroksidase yang dikode oleh gen katG

pada M. Tuberculosis (Pane, E., 2007).

Penelitian sebelumnya menyebutkan,

mutasi M. Tuberculosis terjadi pada gen

katG, inhA coding region, inhA promoter

region, ahpC-oxyR, iniA, iniB, iniC, dan

kasA, tapi tidak semua mutasi

menyebabkan resistensi terhadap INH.

(Seifert, M., et al., 2015)

Metode pemeriksaan resistensi

terhadap TB (Drug Susceptibility

Testing/DST) sendiri terbagi menjadi

metode konvensional dan molekuler.

Pemeriksaan dengan metode konvensional

yang berbasis kultur, seperti metode

proporsi, cenderung rumit dan lambat

(WHO, 2008). Selama kurun waktu

tersebut, besar kemungkinan penderita

mendapat obat yang tidak tepat dan memicu

terjadinya resistensi (Chiang, et al., 2010).Metode molekuler memiliki keunggulan,

waktu yang dibutuhkan relatif lebih

singkat. Pada metode molekuler, seperti

Polymerase Chain Reaction (PCR),

dilakukan amplifikasi segmen DNA yang

spesifik untuk kemudian dideteksi dengan

cara sekuensing DNA (Kusdianingrum, et

al., 2014) (Arisan, S., et al., 2003 dalam

Deniariasih, et al.).

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

4/11

Berdasarkan latar belakang di atas,

kajian pustaka ini bertujuan untuk

memetakan pola mutasi genetik pada

Mycrobacterium tuberculosisyang resisten

terhadap INH dan mengetahui pengaruh

perbedaan negara terhadap perubahan polamutasi genetik.

TINJAUAN PUSTAKA

A. Tuberkulosis (TB)

TB merupakan penyakit menular

langsung yang disebabkan oleh M.

tuberculosis. M. Tuberculosis termasuk

bakteri gram positif, berbentuk batang,dinding selnya mengandung komplek

lipida-glikolipida serta lilin (wax) yang

sulit ditembus zat kimia. (Direktorat Bina

Farmasi Komunitas dan Klinik, 2005). M.

tuberculosisakan cepat mati di bawah sinar

matahari langsung, tetapi dapat bertahan

hidup pada tempat yang gelap dan lembab.

M. tuberculosisyang berada dalam jaringan

tubuh dapat berubah menjadi bentuk

inaktif/dormant. (Direktorat Bina Farmasi

Komunitas dan Klinik, 2005)

Sumber penularan berasal dari

penderita TB aktif (BTA positif). Ketika

batuk atau bersin, penderita menyebarkan

kuman ke udara dalam bentuk droplet

(percikan dahak). Droplet yang

mengandung kuman dapat bertahan di

udara pada suhu kamar selama beberapa

jam. Manusia dapat terinfeksi bila droplet

tersebut terhirup ke dalam saluran

pernafasan. (Direktorat Bina FarmasiKomunitas dan Klinik, 2005)

M. tuberculosisyang masuk melalui

saluran pernapasan dapat menyebar dari

paru ke bagian tubuh lainnya. Penyebaran

ini melalui saluran peredaran darah,

pembuluh limfe, saluran napas. Hal ini

beresiko menimbulkan komplikasi lainnya,

seperti hemoptysis berat, bronkietaksis,

pneumotorak, dan insufisiensi kardio

pulmoner. (Direktorat Bina FarmasiKomunitas dan Klinik, 2005)

B. Obat Anti Tuberkulosis (OAT)

Pengobatan TB bertujuan untuk

menyembuhkan penderita, menurunkan

resiko penularan TB mencegah terjadinya

kekambuhan maupun komplikasi, sertamenurunkan resiko kematian. Pengobatan

TB menggunakan OAT dengan kombinasi

dan dosis yang tepat selama tahap awal

serta tahap lanjutan untuk mencegah

kekambuhan. (Dirjen PP dan PL, 2014)

Pengobatan tahap awal

dimaksudkan untuk secara efektif

menurunkan jumlah kuman yang ada dalam

tubuh pasien. Pengobatan pada pasien baru

diberikan selama minimal 2 bulan. Bilapengobatan dilakukan secara teratur tanpa

adanya faktor penyulit, daya penularan

sudah sangat menurun setelah pengobatanselama 2 minggu. Pada pengobatan tahap

lanjutan sisa bakteri yang masih ada di

dalam tubuh akan mati sehingga terjadi

penyembuhan dan pencegahan terjadinya

kekambuhan. (Dirjen PP dan PL, 2014)

Panduan OAT di Indonesia yang

digunakan oleh Program NasionalPengendalian Tuberkulosis dibagi

berdasarkan lini dan kategori. OAT lini

pertama, seperti INH, RIF, PZA STR, dan

EMB, diperuntukan bagi penderita dengan

kasus baru. OAT lini kedua digunakan

untuk penderita yang mengalami resistensi

terhadap obat lini pertama. OAT lini kedua

diantaranya, Kanamisin (Km),

Capreomisin (Cm), Levofloksasin (Lfx),

Moxifloksasin (Mfx), Etionamid (Eto),

Sikloserin (Cs) dan Para Amino Salisilat(PAS). (Dirjen PP dan PL, 2014)

Pembagian OAT berdasarkan

kategori dibagi menjadi kategori pertama

dan kedua. Kategori pertama diberikan bagi

pasien TB baru terkonfimasi bakteriologis,

TB paru terdiagnosis klinis, dan TB ekstra

paru. Terdiri dari tahap intensif

pengkonsumsian obat tiap hari selama 56

hari dengan kombinasi obat 150 mg RIF, 75

mg INH, 400 mg PZA, juga 275 mg EMBdan tahap lanjutan tiga kali seminggu

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

5/11

selama 16 minggu dengan kombinasi obat

RIF dan INH masing-masing 150 mg

(2HRZE/4H3R3). (Dirjen PP dan PL,

2014)

Kategori kedua diberikan untukpasien kambuhan, pasien yang gagal

pengobatan menggunakan kombinasi OAT

kategori pertama dan pasien yang putus

berobat. Terdiri dari tahap intensif tiap hari

pengkonsumsian obat selama 84 hari

dengan kombinasi obat 150 mg RIF, 75 mg

INH, 400 mg PZA, juga 275mg EMB

ditambah injeksi Streptomisin dan tahap

lanjutan tiga kali seminggu dengan

kombinasi obat RIF dan INH masing-

masing 150 mg ditambah 400 mg EMB(2HRZES/HRZE/5H3R3E3). (Dirjen PP

dan PL, 2014)

C. Isoniazid (INH)

INH merupakan salah satu dari

OAT lini pertama yang secara in vitro

bersifat bakterisidal dengan Konsentrasi

Hambat Minimum (KHM) sekitar 0,025-

0,05 ppm. Mekanisme kerja INH dengan

menghambat biosintesis asam mikolat.(Departemen Farmakologi dan Terapeutik

FK UI, 2007)(Espinal, M., et al, 2005).

Indikasi INH untuk terapi

tuberkulosis dan untuk profilaksis orang

yang berisiko tinggi terkena infeksi.

Kontraindikasinya, yaitu reaksi

hipersensistifitas, termasuk demam, artritis,

cedera hati, kerusakan hati akut, dan

kehamilan juga menyusui. (Direktorat Bina

Farmasi Komunitas dan Klinik, 2005)

Dosis pemakaian, untuk

pencegahan, dewasa 300 mg satu kali

sehari, anak-anak 10 mg per berat badan

sampai 300 mg, satu kali sehari. Dosis

pengobatan TB dewasa dalam kombinasi

biasa dipakai 300 mg satu kali sehari atau

sesuai petunjuk dokter. Dosis untuk anak

10-20 mg per kg berat badan atau sesuai

petunjuk dokter. (Direktorat Bina Farmasi

Komunitas dan Klinik, 2005)

INH mencapai kadar plasma puncak

12 jam sesudah pemberian peroral dan

lebih cepat dengan suntikan intra muskular.

INH mudah berdifusi ke dalam jaringan

tubuh, organ, atau cairan tubuh,.

Metabolisme utama di hati dengan caraasetilasi dan dehidrazinasi. Waktu paruh

plasma pada keseluruhan populasi 1-4 jam

dan dapat memanjang bila terjadi insufisien

hati. 75-95 % dosis diekskresikan di kemih

dalam 24 jam sebagai metabolit, sebagian

kecil diekskresikan di liur dan tinja. INH

juga dapat melintasi plasenta dan masuk

kedalam ASI sehingga tidak cocok

diberikan untuk ibu hamil dan menyusui.

(Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan

Klinik, 2005)

Penggunaan INH bersamaan

dengan obat-obat tertentu, mengakibatkan

meningkatnya konsentrasi obat tersebut dan

dapat menimbulkan risiko toksisitas.

Penggunaan bersamaan dengan Isofluran,

parasetamol dan Antikonvulsan (fenitoin

dan karbamazepin) dapat meningkatkan

resiko hepatotoksisitas. Penggunaan

bersamaan dengan antasida dan adsorben

akan menurunkan absopsinya. Penggunaandengan sikloserin meningkatkan resiko

toksisitas pada SSP. INH dapat

menghambat metabolisme karbamazepin,

etosuksimid, dan diazepam. INH dapat

menaikkan kadar plasma teofilin.

(Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan

Klinik, 2005)

Efek samping penggunaan INH

diantaranya dalam hal neurologi, seperti

neuritis perifer, gangguan penglihatan,neuritis optik, atropfi optik, tinitus, vertigo,

ataksia, somnolensi, mimpi berlebihan,

insomnia, amnesia, euforia, psikosis toksis,

perubahan tingkah laku, depresi, ingatan

tak sempurna, hiperrefleksia, otot melintir,

dan konvulsi. Efek samping dalam hal

hipersensitifitas, seperti demam,

menggigil, eropsi kulit (bentuk

morbili,mapulo papulo, purpura, urtikaria),

limfadenitis, vaskulitis, dan keratitis. Efek

hepatotoksik, yaitu SGOT dan SGPTmeningkat, bilirubinemia, sakit kuning, dan

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

6/11

hepatitis fatal. INH dapat menimbulkan

gangguan metabolisme dan endrokrin,

seperti defisiensi Vitamin B6, pelagra,

kenekomastia, hiperglikemia, glukosuria,

asetonuria, asidosis metabolik, dan

proteinurea. INH juga menimbulkangangguan hematologi, seperti

agranulositosis, anemia aplastik, atau

hemolisis, anemia, trambositopenia. dan

eusinofilia. Gangguan saluran cerna, seperti

mual, muntah, sakit ulu hati, sembelit. Efek

samping lainnya, yaitu : sakit kepala,

takikardia, dispenia, mulut kering, retensi

kemih (pria), hipotensi postura, sindrom

seperti lupus, eritemamtosus, dan rematik.

(Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan

Klinik, 2005)

Penggunaan INH perlu dilakukan

pemantauan lebih lanjut bila digunakan

bagi penderita gangguan penyakit hati

kronik, disfungsi ginjal, dan gangguan

konvulsi. Perlu dilakukan monitoring bagi

peminum alkohol, penderita yang

mengalami penyakit hati kronis aktif dan

gagal ginjal, penderita berusia lebih dari 35

tahun, kehamilan, pemakaian obat injeksi

dan penderita dengan seropositif HIV.(Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan

Klinik, 2005)

D. Resistensi

Resistensi merupakan keadaan

dimana bakteri mampu mempertahankan

diri terhadap efek obat yang ditujukan

untuk menyembuhkan atau mencegah

penyakit. Resistensi dapat terjadi akibat

penggunaan antibiotik secara tidak rasionalyang membuat bakteri mampu membangun

mekanisme pertahanan diri sehingga pada

akhirnya antibiotik tidak lagi efektif

membunuh maupun menghambat aktivitas

bakteri. (Ebrahim, 2010)

Mekanisme pertahanan diri bakteri

untuk menurunkan aktivitas antibiotik

terdiri dari berbagai cara. Penetralan

antibiotik oleh enzim dalam bakteri,

pembatasan kadar antibiotik dalam bakteridengan meningkatkan efflux, mengubah

target antibiotik sehingga tidak lagi efektif

untuk membunuh bakteri, dan

menghilangkan target antibiotik dengan

membentuk jalur metabolik baru.

(Ebrahim, 2010). Resistensi terhadap OAT

terjadi akibat adanya perubahan komposisigenetik pada bakteri. Perubahan komposisi

genetik ini yang kemudian dikenal sebagai

mutasi.

Mutasi gen didefinisikan sebagai

perubahan dalam urutan nukleotida dalam

DNA. Perubahan basa nukleotida ini akan

mempengaruhi proses transkripsi dan

translasi protein. Mutasi gen secara umum

dikategorikan menjadi mutasi titik (point)

dan penyisipan atau penghapusan basa.Mutasi titik disebut juga substitusi

pasangan basa yang dibagi menjadi mutasi

diam (perubahan urutan DNA tidak

merubah protein yang diproduksi), mutasi

missense (merubah asam amino yang

dihasilkan), dan mutasi nonsense (kodon

berhenti dikodekan dan produksi protein

terhenti). Mutasi penyisipan atau

penghapusan basa dapat mengubah

template dalam asam amino sehingga

menyebabkan mutasi pergeseran kerangkadan kematian sebagian besar protein.

(Ebrahim, 2010)

E. Uji kerentanan obat (Drug Susceptibility

Testing/DST)

DST merupakan serangkaian uji

yang dilakukan untuk mengetahui

kepekaan bakteri terhadap obat. DST juga

dapat dilakukan untuk mendeteksi

resistensi M. tuberculosis terhadap OAT.DST terbagi menjadi metode konvensional

dan molekuler. (Sirait, N., et al., 2013)

Metode konvensional (kultur) yang

merupakan gold standard menurut WHO

adalah metode proporsi. Metode ini

dilakukan dengan mengisolasi M.

tuberculosis pada spesimen, lalu

diidentifikasi, dan dilanjutkan dengan uji

kepekaan OAT. Bakteri dikatakan resisten

jika mengalami pertumbuhan di atas 1%dibandingkan terhadap kontrol positif

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

7/11

H37RV (wild type) (Sirait, N., et al., 2013).

Pemeriksaan uji yang telah

direkomendasikan oleh WHO adalah

metode proporsi menggunakan media padat

seperti Lowenstein Jensen. Namun, telah

dikembangkan pemeriksaan menggunakanmedia cair, seperti metode BACTEC

MGIT 960 TB yang memiliki

keuntungan waktu yang diperlukan relatif

lebih singkat (WHO, 2008).

Metode molekuler membutuhkan

waktu yang lebih singkat, tapi spesifisitas

dan sensitifitasnya perlu divalidasi. (Global

Health Education, 2015). Polymerase

Chain Reaction (PCR) merupakan salah

satu contoh dari metode molekuler. Pada

PCR konvensional dilakukan proses

amplifikasi sepasang primer, yang meliputi

proses denaturasi, annealing, dan ekstensi.

Setelah itu dilakukan deteksi amplikon

(elektroforesis) dan divisualisasi di bawah

UV translilluminator. Analisis homologi

dilakukan dengan membandingkan sekuen

isolat terhadap sekuen nukleotida M.

tuberculosis H37Rv menggunakan NCBI

Basic Local Allignment Search Tool

(BLAST) (Accession number

NC_000962.3). (Seifert, M., et al., 2015)

(Kusdianingrum, et al., 2014)

PEMBAHASAN

INH dalam tubuh masih berbentuk

prodrug yang harus diaktivasi sebelum

dapat memberikan efek farmakologis. INHmasuk ke dalam sel M. tuberculosis lewat

mekanisme difusi pasif. INH diaktivasi

oleh enzim katalase peroksidase yang

dikode oleh gen katG, menjadi bentuk

aktifnya, yaitu isonicotynoylacyl radical

(INR). INR bersama dengan nicotinamide

group (NAD+) akan menghambat enoyl-

ACPreductasedalamFAII systemsehingga

menghambat pembentukan inhA yang

merupakan komponen biosintesis asammikolat. Asam mikolat merupakan salah

satu komponen penyusun dinding sel M.

tuberculosis. Penghambatan pembentukan

asam mikolat akan menghambat

pembentukan dinding sel M. tuberculosis

sehingga akan mengakibatkan sel pecah

kemudian mati. (Gambar 1.) (Steward T.

Cole, et al., 2005)

Mutasi pada gen katG akan

menghambat pembentukan INR sehingga

INH tidak dapat bekerja karena masih

dalam bentuk prodrug. Mutasi pada inhA

promoter region akan menyebabkan over

expression pembentukan inhA sehingga

asam mikolat sebagai komponen penyusun

dinding sel akan tetap terbentuk dan selM.tuberculosis tidak lisis (Kusdianingrum, et

al., 2014). Selain mutasi pada gen katG dan

inhApromoter region,beberapa jurnal juga

menyebutkan terjadinya mutasi pada

beberapa gen lain seperti ahpC-oxyR, iniA,

iniB, iniC, dan kasA, tetapi sampai saat ini

belum ditemukan penelitian lebih lanjut

terkait dengan kasus resistensi terhadap

INH (Seifert, M., et al., 2015).

Gambar 1. Mekanisme Kerja INH

sumber : (Steward T. Cole, et al., 2005)

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

8/11

Mutasi pada gen katG terjadi pada

beberapa kodon, diantaranya kodon 306,

315, dan 316 dengan mutasi terbanyak

terjadi pada kodon 315 (64.2%; 66%; 55%;

6%). Mutasi pada inhA promoter region

terjadi pada daerah -15, -8, dan -47 dengan

persentase terbanyak pada daerah -15

(19.20%; 25%; 94%). (Tabel 1.)

Berdasarkan data pada jurnal

pertama (Seifert, M., et al., 2015), kedua

(Unissa, A, et al., 2014), dan ketiga

(Goncalves, M, et al., 2012), persentase

mutasi pada gen katG315 lebih besar dari

inhApromotor region -15. Namun, terjadi

perbedaan pada data jurnal keempat(Machado, D, et al., 2013) dimana

persentase spesimen yang resisten pada

bagian inhA promotor region -15 (94%)

lebih besar dibandingkan katG315 (6%).

Berdasarkan hal ini, dapat diduga adanya

pengaruh perbedaan negara terhadap

perubahan pola mutasi genetik. (Tabel 1.)

Tabel 1. Mutasi GenM. Tuberculosisyang resisten terhadap IN

Jurnal Gen Kodon

Persentase

NegaraSpesimen

Resisten (%)

Seifert,2015

315 64.20%

America

katG 309 0.50%

316 0.40%

inhA -15 19.20%

promotor -8 1.30%

region -47 0.40%

Unisa,2014

katG 315 66% India

Goncalves,2012

katG 315 55%

BrazilinhA

-15 25%promotor

region

Machado,

2013

katG 315 6%

PortugalinhA

-15 94%promotorregion

Berdasarkan data mutasi di

beberapa negara dapat dilihat adanya

perbedaan frekuensi mutasi katG315 dan

inhA-15. Frekuensi mutasi katG315

tertinggi di negara South East Asia(78.4%)

dan persentase terendah di Portugal (6%).

Frekuensi mutasi inhA-15 tertinggi di

Portugal (94%) dan terendah di South East

Asia (13.5%). Hal ini menunjukan

perbedaan negara cukup mempengaruhi

perubahan pola mutasi genetik. (Tabel 2.)

Beberapa jurnal telah membahas

mengenai perubahan pola mutasi

nukleotida pada gen katG315. Terdapat

beberapa mutasi serin (AGC) pada kodon

315 menjadi threonin (ACC, ACG, ACA),

asparagin (AAC), arginin (AGA, CGC),

isoleusin (ATC). Mutasi terbanyak

terjadinya perubahan serin menjadi

threonin (AGC

ACC) yaitu 91%;93.40%; dan 55.30% (Tabel 3).

Tabel 2. Mutasi katG315 dan inhA-15 di Beberapa Negara

Negara

Frekuensi

mutasikatG315

Frekuensi

mutasiinhA-15

(%) (%)

Africa 73.5 17.1

America 61.6 24.6

Europe 69.4 18.7

Portugal 6 94

South East Asia 78.4 13.5

Taiwan 78.1 2.44

Western Pasific 55.5 19.8

sumber : (Seifert, M., et al., 2015) (Tseng, t, et al., 2013)

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

9/11

Tabel 3. Pola Mutasi Nukleotida Pada Gen INH

JurnalkatG315 (AGC/S)

Nukleotida %

Goncalves,

2012

ACC/T

91.00%AAC/N 3.00%

AGA/R 3.00%

CGC/R 2%

ACG/T 1.50%

Seifert,2015

ACC/T93.40%

ACA/T 1.60%

AAC/A 3.60%

ATC/I0.50%

Unisa,

2014

ACC/T 55.30%

AAC/N 7.02%

ATC/I2.34%

CGC/R1.17%

KESIMPULAN

Berdasarkan hasil kajian pustaka,

perbedaan negara mempengaruhi

perubahan pola mutasi genetik. Frekuensi

mutasi katG tertinggi terletak pada kodon

315 di South East Asia (78.4%) dan

frekuensi mutasi inhA promotor region

tertinggi terletak pada daerah -15 di

Portugal (94%). Mutasi katG315 terbanyak

dengan adanya perubahan serin menjadithreonin (AGCACC) (55.30%-93.40%).

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

10/11

DAFTAR PUSTAKA

Arisan, S., et al. (2003). Polymerase

Chain Reaction is a Good Diagnostic

Tool for Mycobacterium tuberculosis in

Urine Samples. Journal of Cell andMolecular Biology 2, 99-103.

Chiang, et al. (2010). Drug resistant

tuberculosis: past, present, future.

Respirology.

Deniariasih, et al. (n.d.). Optimasi PCR

(Polymerase Chain Reaction) Fragmen

724 Pb Gen KatG Multi Drug Resistance

Tuberculosis untuk Meningkatkan

Produk Amplifikasi. Jurusan FarmasiFakultas Matematika Dan Ilmu

Pengetahuan Alam Universitas Udayana.

Departemen Farmakologi dan Terapeutik

FK UI. (2007). Farmakologi dan Terapi

Edisi 5.Jakarta: Bagian Farmakologi FK

UI.

Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan

Klinik. (2005). Pharmaceutical Care

untuk Penyakit Tuberkulosis. Indonesia:

Direktorat Jenderal Bina Kefarmasian

dan Alat Keseharan Departemen

Kesehatan RI.

Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan

Klinik. (2005). Pharmaceutical Care

untuk Penyakit Tuberkulosis.

Departemen Kesehatan Republik

Indonesia.

Dirjen PP dan PL. (2014). Pedoman

Nasional Pengendalian Tuberkulosis.

Indonesia: Kementrian Kesehatan

Republik Indonesia.

Ebrahim, G. J. (2010). Bacterial

resistance to antimicrobials. J. Trop.

Pediatr.

Espinal, M., et al. (2005). Global Impact

of Multidrug Resistance. Tuberculosis

and The Tubercle Bacillus, Chapter 7.

Global Health Education. (2015, July 5).

Retrieved from TBFACTS.ORGInformation about tuberculosis:

http://www.tbfacts.org/drug-

susceptibility/

Goncalves, M, et al. (2012). Fast Test for

Assessing The Susceptibility of

Mycrobacterium tuberculosis to Isoniazid

and Rifampisin by Real-time PCR.

Memorias Do Institutio Oswaldo Cruz.

Kusdianingrum, dkk. (2014). Amplifikasidan Identifikasi Mutasi Regio Promoter

inhA Pada Isolat Mycrobacterium

tuberculosis Multidrug Resistance

Dengan Teknik Polymerase Chain

Reaction. Cakra Kimia (Indonesian E-

Journal of Applied Chemistry).

Kusdianingrum, et al. (2014).

Amplifikasi dan Identifikasi Mutasi

Regio Promoter inhA Pada IsolatMycrobacterium tuberculosis Multidrug

Resistance Dengan Teknik Polymerase

Chain Reaction. Cakra Kimia

(Indonesian E-Journal of Applied

Chemistry).

Machado, D, et al. (2013). High-level

Resistance to Isoniazid and Ethionamide

in Multidrug-resistant Mycrobacterium

tuberculosis of the Lisboa family is

associated with inhA double mutations.

Journal of Antimicrobial Chemotherapy

Advance Access.

Pane, E. (2007). Beberapa Mutasi Gen

katG Isolat Klinis Mycobacterium

tuberculosis Resisten Isoniazid. Institut

Teknologi Bandung.

7/26/2019 KTI Leonita 21121159

11/11

Seifert, M., et al. (2015). Genetic

Mutations Associated with Isoniazid

Resistande in Mycobacterium

ruberculosis : A Systematic Review.Plos

One.

Sirait, N., et al. (2013). Validitas Metode

Polymerase Chain Reaction GeneXpert

MTB/RIF pada Bahan Pemeriksaan

Sputum untuk Mendiagnosis Multidrug

Resistant Tuberculosis. MKB Volume 45

No 4.

Steward T. Cole, et al. (2005).

Tuberculosis and the Tubercle Bacillus

Chapter 8 Mechanisms of DrugResistance in Mycrobacterium

Tuberculosis. Washington, D.C.: ASM

Press.

Tseng, t, et al. (2013). The Mutations of

katG and inhA genes of Isoniazid

resistant Mycrobacterium tuberculosis

isolates in Taiwan. Journal of

Microbiology, Immunology, dnd

Infection, 249-255.

Unissa, A, et al. (2014). Investigation of

Ser315 Substitutions Within katG Gene

in Isoniazid-Resistane Clinical Isolates of

Mycrobacterium tuberculosis from South

India.BioMed Research International.

WHO. (2008). Molecular line probe

assay for rapid screening of patients at

risk of multidrugresistant tuberculosis

(MDR-TB).Geneva: WHO.

WHO. (2012). Global Tuberculosis

Report.World Health Organization.

WHO. (2013). Global Tuberculosis

Report.Geneva, Switzerland.