KREATÍNFOSFÁT – NIELEN ENERGETICKÝ SUBSTRÁT

Krbila Š., Hajnovič K. KAIM Nové Zámky

HISTÓRIA➢ po prvýkrát izolovaný zo svalovej

hmoty rôznych živočíchov v roku 1927/1928 (Philip Eggleton)

HISTÓRIA II➢ podarilo sa mu dokázať

prítomnosť „akéhosi derivátu“ kyseliny fosforečnej v m. gastrocnemius žaby/neskôr rozličných cicavcov

HISTÓRIA II

FYZIOLÓGIA I

➢ začiatok v obličkách, kde ... ➢enzým AGAT (Arginín-glycín amidinotransferáza)

katalyzuje prenos amidovej skupiny z L-arginínu na glycín

➢produktom je guanidínoacetát (glykoamín, GAA), priamy prekurzor kreatínu

➢ ten je následne transportovaný krvou do pečene

FYZIOLÓGIA II

➢pokračovanie v pečeni, kde ... ➢enzým guanidínoacetát-N-metyltransferáza katalyzuje

transfér metylovej skupiny na guanidínoacetát➢ výsledkom je vznik kreatínu➢ cca 1g/deň

FYZIOLÓGIA III

➢ transport do okolitých tkanív krvou➢ až 95 % celkových zásob sa nachádza vo svaloch,

zvyšok v mozgu, srdci a pankrease➢ akonáhle sa nachádza v týchto tkanivách

intracelulárne, vďaka komplexu kreatínkinázy sa mení na fosfokreatín

FYZIOLÓGIA IV

• metabolizmus kreatínfosfátu

• v prvom kroku enzymatická defosforilácia späť nakreatín prostredníctvom kreatínfosfokinázy

• následne cyklizácia kreatínu na kreatinín

• exkrécia obličkami

AGATL-Arginín

Glycín

GAA

Kreatín

GAMT

CK

VÝZNAM KREATÍNFOSFÁTU

• je schopný poskytnúť vysoko-energetickú väzbu medzi dusíkom a fosforom (tzv. fosfoamínová väzba)

• pri jej hydrolýze sa uvoľní 12 000 kalóriíenergie

• táto energia sa primárne využíva naresyntézu ATP

DVE POLOHY KREATÍNFOSFÁTU

• HIGH ENERGY RESERVE FOR ATP RECHARGE

• CREATINE PHOSPHATE SHUTTLE

High-Energy Reserve

primárne ako zásobáreň 12 000 kalórií energie využiteľnej vo formeATP pre všetky bunkové pochody

KREATÍNFOSFÁT A RESYNTÉZA ATP

➢Anaeróbna alaktátová(ATP a CP systém)

➢Anaeróbna laktátová(anaeróbna glykolýza)

➢Aeróbna alaktátová(oxidatívna fosforylácia)

Creatine-Phosphate Shuttle

- predstavuje intracelulárnu energetickú skratku, ktorá uľahčuje transportvysoko-energetického fosfátu zo svalovej mitochondrie k myofibrilám

Dokáže synteticky pripravený kreatínfosfát

podaný intravenózne významne zastúpiť in vivokreatínfosfát, resp. doplniť

vyčerpané zdroje ATP u kriticky chorého pacienta?

POTVRDENÉ ŠTÚDIOU

➢práca realizovaná na zdravých dobrovoľníkoch

➢ kde časť z nich dostávala fyziologický roztok a druhá časť kreatínfosfát vo venóznej forme

➢ v prípade kreatínfosfátovej skupiny preukázateľne vzrástla koncentrácia ATP v sére

MECHANIZMUS ÚČINKU

Reverzibilná reakcia katalyzovaná CK, v ktorej vznikajú ATP a kreatín z ADP a fosfokreatínu

MECHANIZMUS ÚČINKU • umožňuje stabilizáciu bunkovej membrány

mechanizmom tzv. zwitterionovej interakcie

• jedná sa o špecifickú interakciu medzimolekulárnymi nábojmi kreatínfosfátu a polárnymi hlavami fosfolipidov v membránebunky

ĎALŠIE MECHANIZMY

ÚČINKU

• inhibícia akumulácie lysofosfoglyceridov

• antioxidačný účinok

• zachovanie intracelulárne lokalizovaných vysoko-energetických fosfátov – predpokladá sačiastočný prienik CP do buniek a inhibíciadegradácie adenín-nukleotidov

• inhibícia agregácie trombocytov mechanizmomodstraňovania ADP

KVARTETO KLINICKÉHO

UPLATNENIA

MYOKARD

➢KARDIOCHIRURGIA➢ ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDCA➢AKÚTNY INFARKT MYOKARDU

➢ zlepšenie kontraktility a elektrickej vodivosti myokardu

➢ antiarytmický účinok

➢ antiischemický účinok

MYOKARD - KARDIOCHIRURGIA

➢ vôbec prvé štúdie s ľudskými pacientmi realizované v 80tych rokoch - Semenovsky a D‘Alessandro

➢ CP bol podávaný peroperačne počas výmeny chlopní v kardioplegických roztokoch

➢ pozorovali signifikantne rýchlejšie obnovenie sinusového rytmu po výkone a zároveň významný pokles nutnosti opakovaných defibrilácii

➢ nižšia miera nutnosti podávania inotropnej podpory po výkonoch

MYOKARD - KARDIOCHIRURGIA

➢ nižšia miera výskytu arytmií v reperfúznej fáze

➢ globálne zníženie množstva a nutnosti podávania inotrópnej podpory

➢ pozorovaná nižšia miera uvoľňovania enzýmov poškodenia myokardu (CK, CK-MB)

MYOKARD – AKÚTNY INFARKT MYOKARDU

➢ nižší výskyt nežiadúcich arytmií u pacientov s AIM, ktorým bol podávaný CP

➢ pokles kardio-enzýmov významnejší ako v prípade kontrolných skupín

➢ preukázateľne lepšie hojenie ischemizovaných častí myokardu

MYOKARD –ISCHEMICKÁ

CHOROBA SRDCA

➢ prvé klinické štúdie z 80-tych rokov

➢ spoločne preukázali lepšiu toleranciu pacientov k záťaži (ergometria) a zvýšenie možnej záťaže

➢ štúdie zaznamenali u týchto pacientov nižšie hodnoty krvného tlaku ako aj srdcovej frekvencie počas záťaže

➢ lepšia rehabilitácia a regenerácia

➢ zlepšenie kontraktility

➢ zlepšenie hodnôt ejekčnej frakcie

➢ zlepšenie NYHA klasifikácie

MYOKARD –ISCHEMICKÁ

CHOROBA SRDCA

CNS

➢ neuroprotektívny účinok – predovšetkým v podkôrových oblastiach

➢ prechádza hematoencefalickou bariérou

➢ výraznejší neuroprotektívny účinok práve v ischemizovaných oblastiach CNS – predpokladá sa oddialenie/zníženie miery prebiehajúcej apoptózy

➢ zlepšenie neurobehaviorálneho skóre, zmiernenie infarktovanej zóny a zmiernenie lokálneho peri-ischemického edému

CNS

Apoptóza

➢ mPTP – aktiváciou dochádza k influxu iónov a indukcii apoptózy

➢ fosfrokreatín inhibujeCa-indukovanú aktiváciu mPTP

Kreatínfosfát v kombinácii s inými liekmi

➢ bolo zistené, že v porovnaní s kontrolnou skupinou dexmedetomidín a fosfokreatín podávané i.v. signifikantne znížili mieru neurologického deficitu u pacientov s poranením mozgu

➢ podávané samostatne nedosiahli tak dobré výsledky

➢ v prípade geriatrických pacientov v celkovej anestézii bolo pozorované rýchlejšie prebúdzanie

➢ menšia miera kognitínych porúch, kratšie trvanie prejavených kognitívnych porúch

VENTILÁCIA

➢ hypofosfatémia jednoznačne predlžuje dobu umelej pľúcnej ventilácie u ICU pacientov

➢ pacienti s adekvátnou náhradou/prevenciou deplécieCP a ATP dospeli k procesu odpájania a k zrušeniu UVP podstatne skôr

➢ nižší počet opätovných zahájení UVP po odpojení v prípade pacientov s CP v štandardnej liečbe

➢ nižší počet UVP indukovaných pneumónii

SVAL➢ zlepšenie celkovej svalovej hmoty a trofizmu

➢ zlepšenie svalovej sily

➢ urýchlenie regenerácie svalovej hmoty

SVAL

➢ dokonca i perorálna aplikácia umožňuje predchádzať strate svalovej hmoty

➢ zlepšenie a uľahčuje rehabilitáciu a obnovu svalovej hmoty

SVAL

SVAL

➢ celá paleta štúdií zaznamenala značne rýchlejšiu a väčšiu obnovu svalovej sily a vytrvalosti u pacientov liečených CP

Rozmanitosť dávkovacích schém

➢v dávke 500mg až 1g i.v. alebo i.m. počas 30 dní v prípade svalovej hypotrofie a pri rozličných rehabilitačných protokoloch

➢v dávke 2g i.v. bolus nasledovaný 8g podávanými i.v. formou počas 2 hodín

➢v dávke 2,5g na liter v bežných kardioplegických roztokoch

➢v dávke 2-13g i.v. v prípade septických pacientov na UVP

Rozmanitosť dávkovacích schémNech už je dávkovanie akékoľvek, už minimálna dávka kreatínfosfátu(1000mg) vedie k signifikantnému nárastu koncentrácie sérového ATP

NEOTON PROJEKT SLEDOVANIA PACIENTOV NA ICU

muži61%

ženy39%

Pohlavie

muži ženy

4%

1%

3%2%

4%

8%

9%

12%

18%

16%

11%

8%

4%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

20%

Vekové zloženie

28%

3%

2%

0,2%

2%

20%

19%

3%

85%

46%

17%

5%

3%

2%

12%

21%

31%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

AKÚTNE SRDCOVÉ ZLYHANIE

KORONÁRNA INTERVENCIA

INÝ INVAZÍVNY KARDIOCHIRURGICKÝ VÝKON

BALÓNKOVÁ KONTRAPULZÁCIA

OPERÁCIA

MEDIKÁCIA

KATECHOLAMÍNY

VAZOPRESORY

KALCIOVÉ SENZITIZÉRY

RESPIRAČNÁ INSUFICIENCIA

SEPSA

KRANIOTRAUMA A INÉ POŠKODENIE CNS

POLYTRAUMA

CHRONICKÉ ZHORŠENIE NEUROMUSKULÁRNEHO OCHORENIA

INTOXIKÁCIE

NEUVEDENÉ

POOPERAČNÁ

MYOKARDIÁLNA METABOLICKÁ TIESEŇ V ISCHEMICKÝCH PODMIENKACH

Príčina príjmu na JIS / OAIM

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

pri príjme začiatok podávaniakreatínfosfátu

o 3 dni o 7 dní o 14 dní

Respirač. systém paO2/FiO2 mmHg

> 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤ 100

70% 71%75%

80% 84%

9% 10%9%

8%7%13% 12%

10%6%

7%5% 5% 4% 4%1%2% 2% 2% 2% 2%

PRI PRÍJME ZAČIATOK PODÁVANIA KREATÍNFOSFÁTU

O 3 DNI O 7 DNÍ O 14 DNÍ

Koagulácia doštičky

> 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20

36%49%

68%79% 82%14%

10%

4%

5%6%

7%

11%

7%

6%7%

24%17%

14%7% 3%

19% 13% 8% 3% 2%

PRI PRÍJME ZAČIATOK PODÁVANIA KREATÍNFOSFÁTU

O 3 DNI O 7 DNÍ O 14 DNÍ

Kardiovaskulárny systém, hypotenzia

bez MAP < 70

dopamín / dobutamín ≤ 5 µgr/kg/min dopamín > 5 / adrenalin ≤ 0,1 / norepinephrine ≤ 0,1 µgr/kg/min

dopamín > 15 / adrenaline > 0,1 / noradrenalin > 0,1 µgr/kg/min

16%22%

34%42%

53%17%

21%

25%

27%

20%

13%

13%

13%

9%9%

15%

18%

13%

8%5%

38%

26%

16% 14% 13%

PRI PRÍJME ZAČIATOK PODÁVANIA KREATÍNFOSFÁTU

O 3 DNI O 7 DNÍ O 14 DNÍ

CNS, GCS

15 13 - 14 10 - 12 6 - 9 < 6

56%62%

68% 71% 73%

22%17%

15%14% 11%

14% 13%9% 9% 8%

5% 6% 5% 4% 6%3% 4% 3% 2% 2%

PRI PRÍJME ZAČIATOK PODÁVANIA KREATÍNFOSFÁTU

O 3 DNI O 7 DNÍ O 14 DNÍ

Renálna funkcia kreatinín (µmol/l)

< 110 110 - 170 171 - 299 300 - 440 > 440

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

pri príjme začiatok podávaniakreatínfosfátu

o 3 dni o 7 dní o 14 dní

Jednotlivé zložky SOFA skóre

Respirač. systém paO2/FiO2mmHg Koagulácia doštičky Hepatálna funkcia bilirubín

Kardiovaskulárny systém, hypotenzia CNS, GCS Renálna funkcia kreatinín

8,48,2

9,69,2

8,9

7,7 7,6

8,5

7,8

7,1

5,1

5,8

7,16,7

5,44,9

4,75,2

6,3

3,93,5

5,0

3,1

5,5

1,9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1 g 2 g 3 g 2-4g, resp. 4-2g 4 g a viac

DENNÁ DÁVKA KREATINFOSFÁTU

SOFA v závislosti od dennej dávky CP

pri príjme začiatok podávania kreatínfosfátu o 3 dni o 7 dní o 14 dní

ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ

• Zjednotenie dávkovacích schém ?

• Širšie používanie už mimo ICU

• Ďaľší výskum?