Krav til dokumentasjon - Legeforeningen€¦ · Veileder i gynekologisk onkologi 2009 ... uVIN-...

Veileder i gynekologisk onkologi 2009

Forord til Veileder i gynekologisk onkologi 2009

Arbeidet med utarbeidelse av veiledere innen fagområdet obstetrikk og gynekologi ble startet i regi av Norsk gynekologisk forening i1992. I 1997 ble den første Veileder i gynekologisk onkologi utgitt i Legeforeningens skriftserie for leger. I 2000 startet prosessen medførste revisjon som ble sluttført med publisering av bok- og nettversjon av Veileder i gynekologisk onkologi 2002. Nåværende revisjonstartet høsten 2006 ved at Kvalitetsutvalget ved redaktør Bjørn Hagen for fagområdet gynekologisk onkologi oppnevnte enarbeidsgruppe bestående av Harald Helland, Anne Beate Vereide og Mark Baekelandt, som reviderte inklusjon av underkapitler samtutnevnte forfattergrupper med hovedforfatter og opp til fire medforfattere for hvert kapittel. Arbeidet har som ved foregående revisjonvært basert på frivillig ulønnet innsats fra personer i fagmiljøet. Kort etter igangsettelsen av revisjonsprosessen ble fagmiljøet anmodetav Sosial- og helsedirektoratet (Shdir) om å samordne revisjonsarbeidet med utarbeidelse av nasjonale handlingsprogram for ulikekreftområder, herunder gynekologisk kreft. Shdir har stilt verdifulle ressurser til disposisjon i revisjonsarbeidet, både faglig gjennomtilgang til litteratursøk i Kunnskapssenteret og administrativt/økonomisk for gjennomføring av plenumssamlinger og møter innen enkelteforfattergrupper. Strategien for arbeidet har vært først å utarbeide revidert Veileder etter NGF/Kvalitetsutvalgets gjeldende prinsipperog maler. Deretter å bidra til å utarbeide nasjonale handlingsprogram innen gynekologisk kreft på basis av den reviderte Veileder. I detnåværende revisjonsarbeidet er det lagt spesiell vekt på styrking av dokumentasjonsgrunnlaget for utsagn om prosedyrer oganbefalinger. Denne prioriteringen ble vektlagt i forordet til foregående revisjon og er i samsvar med sentrale føringer som er lagt forutarbeidelsen av nasjonale handlingsprogram.

Ved revisjonen har følgende underkapitler i 2002-versjonen blitt tatt ut: Bildediagnostikk ved gynekologisk cancer, Adjuvantcancerbehandling og Støtteordninger ved gynekologisk cancer. Innholdet i disse kapitlene er nå forsøkt integrert i de ulikesykdomkapitlene. Følgende nye kapitler er tatt inn: Ovarial borderlinetumor og Allmennpraktikerens rolle i gynekologisk onkologi.Reviderte versjoner av kapitlene Strålebehandling ved gynekologisk cancer og Palliativ cancerbehandling er ikke mottatt avKvalitetsutvalget. For disse kapitlene henvises derfor til 2002-versjonen og annen relevant litteratur. Veileder i gynekologisk onkologi2009 vil ikke bli trykket i bokformat.

På vegne av NGF/Kvalitetsutvalget takker vi bidragsyterne for stor og verdifull innsats.

Trondheim/Bergen/Oslo april 2009

Bjørn Hagen Kåre Augensen Rolf Kirschner

Redaktør gyn. onkologi Leder Kvalitetsutvalget NGF Leder NGF Kvalitetsutvalget NGF

© Norsk gynekologisk forening 2009

Forord Dnlf

Jeg vil få gratulere med en flott revisjon av veileder i gynekologisk onkologi.

Legeforeningen har som en av sine hovedmålsettinger å levere et godt medisinsk faglig grunnlag for gode helsetjenester. Defagmedisinske foreningene yter viktige bidrag for å få dette til. Norsk gynekologisk forening har med denne veilederen nok en gang vistbred omfattende kompetanse og stor innsatsvilje for å frem en veileder av høy kvalitet.

Den første veilederen i gynekologisk onkologi kom i 1997 og ble første gang revidert i 2002. Det medisinske fag utvikles stadigraskere og det er derfor svært betydningsfullt at veiledere revideres for å sikre god og oppdatert kunnskap til helsetjenesten. Nye temaer også tatt inn - som Allmennpraktikerens rolle i gynekologisk onkologi. Dette gir et viktig bidrag til en helhetlig helsetjeneste til dennepasientgruppen.

I revisjonsarbeidet er det lagt stor vekt på at de anbefalte prosedyrer og retningslinjer er godt dokumentert. Med den storeinformasjonstilgangen vi opplever i dag, er det viktig at dyktige fagfolk med stor kompetanse innen et fagfelt gir råd ut fra en grundiggjennomgang av tilgjengelig kunnskap slik man her har gjort. Det utvikler kvaliteten i helsetjenesten og sikrer den enkelte pasient bestmulige behandling.

Arbeidet med veilederen ble etter invitasjon fra Helsedirektoratet utvidet med utarbeidelse av nasjonalt handlingsprogram forgynekologisk kreft. Godt samarbeid mellom fagmiljøer og helsemyndigheter bidrar til god faglig kvalitet på nasjonale handlingsplaner –

takk også for denne innsatsen.

Legeforeningen vil herved få takke alle bidragsyterne til denne veilederen.Resultatet er også en inspirasjon til andre fagmedisinske foreninger.

Veilederen er et viktig verktøy i behandlingen av kreftsyke.

Med vennlig hilsen

Torunn JanbuPresidentDen norske legeforening


Innholdsfortegnelse

Forord DNLF

Dokumentasjonsnivå

Ventetidsgaranti

Stadieinndeling

Vulvacancer

Vaginalcancer

Premaligne lidelser i cervix

Cervixcancer

Endometriehyperplasier

Endometriecancer

Uterussarkom

Borderline ovarialtumorer

Epitelial ovarialcancer

Sjelden (ikke epitelial) ovarialcancer

Tubecancer

Trofoblasttumorer

Arvelig gynekologisk cancer

Gynekologisk cancer i allmennpraksis


Dokumentasjonsnivå

I veilederen har vi brukt følgende anerkjente definisjoner av kvalitative krav til dokumentasjon. Alle referansene er vurdert etterdokumentasjonsnivå fra Ia til IV i henhold til tabellen og er angitt direkte i teksten. Behandlingsanbefalingene bygger pådokumentasjonsnivå. I denne rapporten bruker vi kun dokumentasjonsnivå som vurdering av kildematerialet.

Nivå Krav til dokumentasjon

/WebHandlers/id/155282.0/WebHandlers/id/153711.0/WebHandlers/id/153712.0/WebHandlers/id/153713.0/WebHandlers/id/153749.0/WebHandlers/id/153760.0/WebHandlers/id/153773.0/WebHandlers/id/153817.0/WebHandlers/id/153845.0/WebHandlers/id/153864.0/WebHandlers/id/153883.0/WebHandlers/id/153902.0/WebHandlers/id/153913.0/WebHandlers/id/153914.0/WebHandlers/id/153915.0/WebHandlers/id/153916.0/WebHandlers/id/153917.0/WebHandlers/id/153918.0

Ia Dokumentasjon fra metaanalyser av randomiserte kontrollerte forsøk

Ib Dokumentasjon fra minimum ett randomisert kontrollert forsøk

IIa Dokumentasjon fra minst ett kontrollert forsøk med god metodiskkvalitet uten randomisering

IIb Dokumentasjon fra minst ett annet eksperimentelt vitenskapeligforsøk med god metodisk kvalitet

III Dokumentasjon fra ikke-eksperimentelle deskriptive studier slik somkomparative studier, korrelasjonsstudier og case-controlstudier

IV Dokumentasjon fra ekspertgrupper eller meninger og/eller erfaring fra respekterte autoriteter

Gradering av anbefaling av behandling

Gradering Nivå av dokumentasjon Anbefaling på basis

A. Sterkanbefaling

Ia, IbKrever metaanalyse eller minst en kontrollert studie av god kvalitet

meget goddokumentasjon

B. Moderatanbefaling

IIa, IIb, IIIKrever godt gjennomførte kliniske studier, men ikke randomiserte forsøk

god dokumentasjon

C. Svakanbefaling

IVGjenspeiler mangel på studier som grunnlag for den aktuelle behandling (manglendedokumentasjon)

enighet i:ekspertgrupper, eller blantfaglige autoriteter

Etter forslag fra US Agency for Health Care Policy and Research og anbefalt av Statens Helsetilsyn.


Ventetidsgaranti

Ventetid for utredning ved berettiget mistanke om cancer (gynekologisk cancer) må ikke overstige 15 virkedager, og ventetid forinnleggelse og behandling må ikke overstige 10 virkedager etter at diagnosen eller behandlingsindikasjon er stilt.

De samme retningslinjene gjelder for utredning ved mistanke om residiv og innleggelse/behandling av residiv.

For palliativ behandling bør åpen innleggelse praktiseres.

Ventetid for utredning og iverksettelse av behandling av precancrøse lidelser i livmorhals og livmor må ikke overstige 60 virkedager(12 uker).

Disse anbefalingene er i tråd med Norsk Kreftplan.

Kilde Omsorg og kunnskap! Norsk Kreftplan. Oslo. NOU 1997:20 (side 194)


Stadieinndeling 2010

Oppdatert september 2010

Generelt (I) IIIFormål

Å kartlegge sykdomsutbredelsen ved behandlingens startTilby en klassifikasjon av sykdomsutbredelsen som gir en metode som formidler ens kliniske erfaring til andre klinikker for sammenlikning avbehandlingsmetoder og resultater uten forvirring eller utydelighetStadieinndeling bør også være evidensbasert, og den bør være brukervennligStadieinndeling hjelper også til med kunnskapsspredning gjennom å tilføre et vanlig internasjonalt språk for å formidle informasjon og støtteundervisning av både nye og etablerte gynekologer

http://odin.dep.no/nou/1997-20/index.htm

Bakgrunn

Internasjonal stadieinndeling for cervixcancer ble innført allerede i 1920. Siden 1954 har FIGO publisert Annual Report for de gynekologiskecancerbehandlingsresultatene. Med dette fulgte også ansvaret for gynekologisk cancerstadieinndeling. Siden 1954 har flere modifikasjoner av deforskjellige gynekologiske cancerstadieinndelingssystemene blitt utført. TNM-systemet (tumor, lymfeknuter, metastaser) ble etablert i 1954. FIGO ogTNM er praktisk talt like hvorfor FIGO fortsatt brukes innen gynekologisk cancerstadieinndeling.For gynekologisk cancer – med unntak av cervixcancer og trofoblastsvulster – skal kirurgisk stadieinndeling tilstrebes. Pasienter som ikkeprimæropereres stadieinndeles etter klinisk undersøkelse begrenset til følgende metoder: Inspeksjon, kolposkopi, palpasjon i narkose, biopsier,fraksjonert abrasio, konisering, cystoskopi, rektoskopi, røntgen thorax, røntgen skjelett og urografi.Hvis det er tvil om hvilket stadium som foreligger, skal det laveste alternativet velges.Funn ved MRI, CT og ultralyd kan påvirke valg av terapiform, men skal ikke endre stadium med unntak av ikke-operert ovarialcancer.Primær stadieinndeling må ikke endres i det medisinske registeret når det en gang opprettes. For eksempel skal den primære stadieinndelingen ikkeendres ved cervixcancer selv om man finner metastaser ved operasjon.I løpet av de siste 3 årene har FIGO viet mye tid og oppmerksomhet på å gå gjennom forslag til forandring vedrørende vulvacancer, cervixcancer ogcorpuscancer. Disse var sist revidert i 1988, 1994 og 1998. Endring av stadieinndeling for ovarialcancer diskuteres fortsatt, men FIGO har lovet åkomme med oppdatering av også denne diagnosen til neste FIGO-kongress om 3 år.Oppdateringer av vulva-, cervix- og corpuscancer ble ferdig diskutert i mai 2009, ble godkjent på FIGO-kongressen i Cape Town høsten 2009 ogpublisert i International Journal of Gynecology and Obstetrics 2009;105:103-4.


Vulvar intraepitelial neoplasi (VIN)

Revidert/gjeldende fra 01.01.2013

Kapittelansvarlig Rita Steen.Forfattere og fagkonsulenter er som følger:Rita Steen, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus, OsloBent Fiane, Stavanger universitetssykeus, StavangerJannicke Berland, Stavanger universitetssykehus

Et revidert kapittel om VIN er lagt ut i Veileder for gynekologisk kreft, og erstatter det gamle kapitlet fra d.d.Det vil komme et revidert kapittel som omhandler Cancer Vulva.Kapitlet, som inneholder den nye klassifikasjonen av VIN, vil også bli presentert på NGFs Vårkurs i Stavanger

mvhRolf KirschnerLeder Kvalitetsutvalget NGFAnne DørumLeder NFGO/ Veilederansvarlig

BakgrunnInternational Society of the Study of Vulvar Diseases (ISSVD) anbefaler at klassifisering av VIN endres i tråd med ny kunnskap. Ihenhold til ISSVD skal VIN inndeles i usual VIN (uVIN) og differensiatedVIN (dVIN). Inntil nytt kodeverk er på plass er det imidlertidICD-10 klassifiseringssystemet som gjelder.

ICD-10N90.0 VIN 1N90.1 VIN 2D 07.1 VIN 3

DefinisjonVulva intraepiteliale forandringer i plateepitel med ukjent malignitetspotensiale.ISSVD foreslår at VIN kun brukes ved høygradige lesjoner i plateepitel og ikke ved Condyloma acuminata (tidligere VIN 1).

ISSVD (2004) WHO (2003) Bethesda-Like (2005)

VIN 1 Low-grade VIL

VIN usual type - Basaloid/Warthy/Mixed VIN2 High-grade VIL (includes VIN2, VIN3 and dVIN)

VIN 3

VIN differensiated type VIN simplex

(ref 1)Historisk ulik terminologi : Queyrat erythroplaki, Bowenoid carcinoma in situ (CIS), Bowenoid papilomatose, carcinoma simplex, vulvaatypi/dysplasi, m.fl.

uVIN og dVIN er grunnleggende forskjellige m.h.t.:

EpidemiologiEtiologiKlinikkPatologiMolekylære analyserOnkologisk potensiale

ForekomstuVIN: Økende, spesielt hos yngre kvinner. 2,86 VIN 3 pr 100000 i USA (ref 2)dVIN: ukjent, sjeldent forekommende (ref 3)

Forekomst av VIN (både uVIN, men spesielt dVIN) i Norge er antatt underdiagnostisert og underrapportert til Kreftregisteret.

EtiologiuVIN er HPV relatert, hyppigst HPV 16/18 (ref 4)dVIN er ikke HPV-relatert, usikker etiologi, oppstår ofte på basis av lichen sclerosus (ref 4)

RisikofaktoreruVIN:HPV (ref 5)Røyk ( ref 6)Immunsuppresjon (ref 7)

dVIN:Lichen sclerosis

Histologi

ISSVD, UpToDate

Karakterisert ved:

Manglende modning av plateepitelCellulær atypi: hyperkromasi, pleomorfe nuclei, atypiske mitoser

Viktig å skille uVIN og dVIN grunnet ulikt malignt potensiale (ref 4,8)

uVIN: 3 subtyper (basaloid, warty, mixed) > 90 %dVIN: oppstår ofte på basis av lichen sclerosiskan sees i kanten av vulvacancer 5 %

DiagnostikkSymptomer

Kløe, brenning, sårhet, dysparenui.Mange asymptomatiske

uVIN- pasienter har ofte CIN/kondylomer i sykehistorien.60 % med VIN/VAIN har eller har hatt CIN forandringer (ref 9)

dVIN- pasienter har ofte en lang historie med kløe og/eller brennende følelse i vulva.dVIN forekommer som oftest hos eldre med lichen sclerosis (ref 8)

Kliniske funn

Ved inspeksjon og palpasjon av vulva og lysker:

fargeforandringer, leukoplakier, pigmenterte lesjonerhudfortykkelse, tumorsårdannelse, sår som ikke gror

uVIN ofte multifokale lesjoner og multisentriske (CIN, VaIN, AIN).dVIN unifokale og unisentriske lesjoner.

Undersøkelser

Vulvaundersøkelse med kolposkopEddiksyre 2-5 % må appliseres minimum 5 minutter før undersøkelse. (ref 10)Biopsi (Stansebiopsi er egnet, ta flere for å kartlegge omfanget).Tas for å bekrefte mistanke om VIN, differensiere mellom uVIN og dVIN og utelukke cancer.Tas både av lesjoner som blir avfarget og ikke, likeledes røde eller pigmenterte lesjoner (Obs! mikropapillae som avfarges er normalt).Mistenk invasiv vekst når du ser:

UlserasjonTumorInfiltrasjonLeukoplakiVevsfortykkelse

Differensial diagnoserLichen sclerosusLichen planusEksematøse hudsykdommerBenigne sår/fissurer/ragaderCandida vulvovaginittHerpes genitalisPaget`sykdom – en premalign tilstand som utgår fra sylinderepitel (ikke plateepitel)Malignt melanomAdenokarsinomBasalcellekarsinomSarkomMetastaser

Forebygging

Profylaktisk HPV-vaksinering er vist å redusere forekomsten av HPV relaterte anogenitale lesjoner. (ref 11,12,13)

Behandling

Mål:

lindre symptomerhindre progresjon til cancerbevare anatomi og funksjon

Betyr: individuell behandling (ref 14)

OBS! Unngå overbehandling, spesielt av uVIN hos yngre kvinner

Medikamentell (gjelder uVIN):Immunstimulerende lokalbehandling: Imiquimod (ref 15,16,17)

Kirurgisk (uVIN og dVIN):Ofte vanskelig å definere utbredelsen og oppnå frie render.

Lokal eksisjon/skinning (ref 16)Laservaporisering

Residiv.uVIN: Høy residivfrekvens ved uVIN ≈ 30-40 % (men også høy spontan regresjonsrate) (ref 18,19).dVIN: Forekomst av residiv ukjent.

Behandling av residiv:

Ev. Imiquimod ved uVIN?Ny kirurgi/vaporisering – behandlingen bør sentraliseres.

Komplikasjoner

Smerter og psykoseksuell dysfunksjon

Oppfølging

Individuell.Bør være ulik for uVIN vs. dVIN,Fortrinnsvis hos gynekolog minimum en gang årlig første 5 år (?)Selvhenvendelse ved symptomer (?)

Undersøkelse med kolposkopBildedokumentasjon

Cytologi er ikke indisert!Biopsi: Ved residivmistanke tas målrettede biopsier. ”Blinde” biopsier anbefales ikke.

Prognose

Studier har ikke differensiert mellom uVIN og dVIN.uVIN har en klart bedre prognose enn dVIN (ref 20).Majoriteten av VIN er uVIN (ca. 2/3), men kun 1/3 av vulvacancertilfellene er uVIN (dvs. HPV-assosiert) (ref 20)

Naturlig forløp kan variere (uVIN): persistens, progresjon eller regresjon (ref 18)Progresjon av VIN 3 til cancer 9-18 % (ref 18)Residiv av VIN (VIN3?) etter kirurgisk behandling: 30 % (ref 18)Cancer etter VIN behandling: 4-8 % (ref 7)

KilderReferanser1. Kokka, F et al. Is differentiated Vulval Intraepithelial Neoplasia the precursor Lesion of Human Papillomavirus Negative Vulvar Squamous Cell

Carcinoma? Int . J. Gynecol Cancer, 2011; 21: 1297-305. REVIEW artikkel2. Judson PL, Habermann EB, Baxter NN, et al. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol. 2006;107:1018Y1022

Observasjonsstudie - prospektiv kohort (Gradering C)3. Van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, van der Avoort IA, et al. Vulvar squamous cell carcinoma development after diagnosis of VIN increases with

age. Eur J Cancer. 2009;45:851Y856. Observasjonsstudie - prospektiv kohort (Gradering C)4. Terlou, Blok et al. Premalignant epithelial disorders of the vulva:squamous vulvar intraepithelial neoplasia, vulvar Paget`s disease and melanoma in

situ. Acta Obsteetrcia et Gynecologia. 2010;89:741-748 REVIEW artikkel5. Srodon M, Stoler MH, Baber GB, et al. The distribution of low and high-risk HPV types in vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia (VIN and VaIN).

Am J Surg Pathol. 2006;30:1513Y1518. Tverrsnittstudie (Gradering C)6. Jones RW. Vulval intraepithial neoplasia: current perspectives. Eur J Gynaecol Oncol 2001; 22:393 REVIEW artikkel7. Up to date pr sep 2011/ISSVD-information on: Vulvar intraepithial neoplasia. (Elektronisk) informasjon fra faggruppe.8. Preti M, van Seters M, Sideri M, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol. 2005;48:845Y861. REVIEW artikkel9. Hørding U, Junge J. Et al Vulvar inteepithelial neoplasia 3: a viral disease of undertermined progressive potensial. Gynecol Oncol 1995;56:276.

Pasientserie (Gradering C)10. Modern Colposcopy, Textbook and Atlas, Second Edition. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Lærebok11. Nubia Munoz et al. Impact of HPV vaccine on All HPV- Associated Genital Diseases in Young Women. JNCI 2010;102:325-339 RCT (Gradering A)12. Hampel et al. effect of HPV Vaccines on Vulvar, Vaginal,and Anal Intraepithelial Lesions and Vulvar Cancer. Obst Gynecol 2006;108: 1361-8 .

Tverrsnittstudie (Gradering C)13. Kenter et al. Vaccination against HPV-16 Oncoproteins for Vulvar Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med 2009;361:1838-47. Observasjonsstudie -

prospektiv kohort (Gradering C)14. Kimberley W et al. Dermatologic Therapy, Vol .23,2010,477-484 Lærebok15. Van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med.

2008;358:1465Y1473. RCT (Gradering A)16. 2007 UK national guideline on management of vulval conditions (NGC-7152) Internasjonal retningslinje17. The cochrane Library 2011,Issue 4 :Medical interventions for high grade vulval intraepithelial neoplasia(Review) Systematisk oversikt (Gradering A)18. Van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ. Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia19. III based on enough evidence? A systematic review of 3322 published patients. Gynecol Oncol. 2005;97:645Y651. Systematisk oversikt (Gradering

A eller B)20. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Vulvar intraepithelial neoplasia: aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol.

2005;106:1319Y1326. Observasjonsstudie - prospektiv kohort (Gradering C)21. Eurogyn 2011 Konferanse.

© Norsk gynekologisk forening

Vaginalcancer

BakgrunnICD-10

D 07.2 Carcinoma in situ i skjeden - VAIN IIIC 52 Ondartet svulst i skjede


Premaligne lidelser i cervix uteri

BakgrunnICD-10 skiller ikke mellom de to hovedtypene premalignitet (carcinoma in situ) i plateepitel og sylinderepitel, som er forstadier forhenholdsvis plateepitelcarcinom og adenocarcinom i cervix. Cervical intraepitelial neoplasi (CIN) brukes synonymt medplateepiteldysplasi.CIN1 vurderes som lavgradig; CIN2, CIN3 og Adenocarcinoma in situ (AIS) som høygradig dysplasi. CIN2+ omfatter høygradigdysplasi og cancer.

ICD-10 Histologiske diagnoser

N87.0 CIN 1 - Lett dysplasiN87.1 CIN 2 - Moderat dysplasiD06 CIN 3 - Grov dysplasi eller carcinoma in situ

D06.0 CIN 3 i endocervix (inkl. AIS)D06.1 CIN 3 på ectocervix (portio)D06.9 CIN 3 uspesifisert del av livmorhals

Cytologiske klassifikasjonssystem i bruk i Norge fra 2005 (Bethesda 2003)1

Bethesda 2003

(Normal) Normal morfologi

ASC-US* Atypisk plateepitel av usikker betydning

ASC-H* Atypisk plateepitel der høygradige celleforandringer i plateepitelet ikke kan utelukkes

AGUS* Atypisk sylinderepitel av usikker betydning

LSIL * Lavgradige intraepiteliale forandringer i plateepitel

HSIL* Høygradige intraepiteliale forandringer i plateepitel

AIS/ACIS* Høygradige intraepiteliale forandringer i sylinderepitel/Adenocarsinom in situ

Cancer Invasivt karsinom

* Se ordforklaring under Forkortelser og forklaring.

ForekomstCytologiske diagnoser i prøver fra livmorhalsen, rapportert til Kreftregisteret, 2010.

Cytologi Uegnet Normal

/Benign

ASC-US LSIL ASC-H AGUS/

AIS

HSIL Cancer Metastase/

Andre ca

Totalt

Antall

prøver

12399 378037 11608 5217 2755 726 3403 122 33 414300

Histologiske diagnoser i prøver fra livmorhalsen, rapportert til Kreftregisteret, 2010.

Morfologi Antall histologier

16-24 år 70+ år 25-69 år (Screeningalder)

CIN I 118 25 1020

/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veileder-arkiv--utgatte-versjoner/veileder-i-gynekologisk-onkologi-2009/Premaligne-lidelser-i-cervix-uteri/Forkortelser-og-forklaring/

CIN II 65 5 517

CIN III 229 36 2586

AIS 3 2 117

CANCER 4 45 273

Etiologi og risikofaktorerHumant Papilloma Virus (HPV) er en kausalfaktor for utvikling av cervix cancer og er påvist i > 99 % av tilfellene. Infeksjon med onkogene HPV-typer er

nødvendig for utvikling av CIN 2+ og AIS2,3.

Livstidsrisiko for cervical HPV-infeksjon hos seksuelt aktive er opp til 80 %4.

De fleste genitale HPV infeksjoner er asymptomatiske og går i spontan klinisk remisjon innen 2 år (90 %)5.

Persisterende HPV-infeksjon er forutsetning for utvikling av CIN 2+6 og risikoen øker med infeksjonens varighet.Ved påvist CIN forandringer er risiko for cancer angitt under: "Forløp/Prognose"

Klassifisering av HPV-genotyper gruppert etter potensiale til å utvikle invasiv cancer7

Risikogruppe HPV-genotype

Høy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Sannsynlig høy 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82

Lav 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81

Samtidig infeksjon med flere onkogene HPV-typer øker risikoen for CIN 2+6.

HPV-type 16 er hyppigst forekommende i CIN2+4.

Prevalens av onkogene HPV-infeksjoner varierer med alder8. HPV-infeksjoner er hyppigst forekommende hos unge kvinner. 25 % av seksuelt aktive

norske kvinner

LSIL/HPV-pos Lavgradig Cyt + HPV-test om 6-12 mnd

ASC-H Mistanke om høygradig Kolposkopi, biopsi og ev. cervical abrasio

HSIL Høygradig Kolposkopi, biopsi og ev. cervical abrasio

Plateepitelcarcinom Cancer Kolposkopi, biopsi og cervical abrasi, ev. diagnostisk konisering

AGUS Usikker om høygradig Kolposkopi, biopsi og cervical abrasio + ev. pipelle

AIS/ACIS Høygradig Kolposkopi, biopsi og cervical abrasio

Adenocarcinom Cancer Kolposkopi, biopsi og cervical abrasio, ev. diagnostisk konisering

*Anbefalingen gjelder ikke for oppfølging av prøveresultat etter tidligere celleforandringer/mistanke om celleforandringer.

For oppfølging etter behandling for premaligne lidelser i cervix, se eget punkt.

Obs!

Cytologi har lav sensitivitet for cancer, ved makroskopisk tumor er det indikasjon for kolposkopi og biopsi.Cytologi alene er uegnet for utredning av gynekologiske symptomer og funn.Metaplasi er en beskrivelse av en normal fysiologisk prosess og trenger ingen utredning.

Mer detaljert informasjon om oppfølging av ASC-US og LSIL samt HPV-testresultat er gitt i flytskjema og kvalitetsmanual tilMasseundersøkelsen mot livmorhalskreft, Kreftregisteret

Nasjonale retningslinjer, HPV-test i sekundærscreening, nytt fra 1.7.2014.

Oppfølging av cervix-screeningprøver.Anbefalinger gitt av Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Gjeldende fra 1.7.14.

Fra 1.7.05 har anbefalt oppfølging av ASCUS/ LSIL i screeningprøve vært utsatt HPV-testing (triage), dvs. ny prøvetaking for HPV-testing om 6-12 mnd.

Fra 1.7.14 er anbefalingen endret til refleks-HPV testing, dvs. at HPV-analysen gjøres på væskebasert primærprøve.Fram til utgangen av 2015 vil de laboratorier som ikke har innført væskebasert cytologi i diagnostikken fortsatt anbefale ny prøvetakingfor HPV-testing etter påvist ASCUS/LSIL i screeningprøve. Ny prøve for HPV-testing og cytologi vil også bli anbefalt hvisprimærprøven er et kontroversielt utstryk eller av annen grunn ikke egner seg for HPV analyse.

OBS! En mangel ved dagens screeningprogram er at screening- og sykehistorie kan være ukjent både for prøvetaker og patolog. Inoen tilfeller er det indikasjon for individuell vurdering og avvik fra gjeldende anbefalinger.

Oppfølging etter portiobiopsier og cervical abrasio (tatt som ledd i utredning av unormale celleprøver) avhenger av prøveresultat ogprøvehistorikk.

http://www.kreftregisteret.no/no/Forebyggende/Nyhetssaker/Helsepersonell/nasjonale_retningslinjer/

Normal histologi:Generelt: Vurder om prøvetakingen var representativ, grunnlaget for prøvetakingen og sannsynligheten for at usikre/påviste celleforandringer har gått i spontan remisjon. Ha lav terskelfor å innkalle til ny prøvetaking.Etter høygradig dysplasi i cytologisk prøve anbefales ny cytologi + HPV-test innen 6 mnd.Post partum etter høygradig dysplasi i graviditet anbefales ny cytologi + HPV-test innen 6 mnd.

CIN 1: Cytologi + HPV-test om 6 mnd.CIN2+: Behandling (som hovedregel), viser til eget punkt.

Indikasjon for HPV-testing:

Primærscreening: HPV-test i primærscreening vil bli innført som en prøveordning i fire fylker i løpet av 2015.LENKE FEILER!! Går nå til søk på HPV hos HelsedirektoratetHPV- triage for ASC-US og LSIL diskuteres22.Reflekstesting: Se ovenstående nasjonale retningslinjer for HPV-test i screening gjeldende fra 1.7.14.Oppfølging etter behandling (konisering). Se veiledende algoritme for oppfølging etter behandling for CIN2+ (side 10).HPV test på klinisk indikasjon:

Ved CIN 1 i biopsi tatt som ledd i utredning/oppfølging av unormal cytologi.Ved normal biopsi etter høygradig dysplasi i cytologisk prøve.Ved normal biopsi post partum etter høygradig dysplasi i graviditet.

Kolposkopi

Er veiledende for histologisk prøvetaking, ikke selvstendig diagnostisk metode23-25.

Tre alternative metoder for å beskrive funn: 1. Reid's index26, 2. Colposcopic Swede score27, 3. IFCPC terminologi28 (Vedlegg B1, Vedlegg B2,Vedlegg B3)Utføres systematisk:

Pensling med saltvann og grønt lys for å vurdere patologiske blodkar. Deretter pensling med 3-5 % eddikksyre og hvitt lys. Eventuelt pensling med Lugol's væske (OBS: Cave jod)Identifisere og visualisere cervix.Identifisere overgangen mellom plate-og sylinderepitel.Identifisere transformasjonssonen.Identifisere unormale områder.Identifisere mest unormale områder for prøvetaking.Ta prøver.

Veiledning i kolposkopi er angitt i Gynekologen nr 2 201429 (pdf)

Portiobiopsi– for histologisk verifisering av diagnose før eventuell behandling.NB! "see and treat" må unngås – for mange overbehandles.Lokalanestesi kan vurderes.

Portiobiopsier ved kolposkopifunn (kolposkopirettet): Ved uventet negativ biopsi etter positivt kolposkopifunn, vurder regranskning av biopsi eller nybiopsi.Portiobiopsier uten kolposkopifunn: En biopsi fra hver kvadrant ved overgang sylinder-platepitel, antall (og størrelse) kan begrenses hvis senere

graviditetsønske25.

Cervikal abrasioLokalanestesi skal vurderes.

Kan utelates ved avgrenset kolposkopisk lesjon og fullt synlig overgang mellom plate- og sylinderepitel.Skal alltid tas ved AIS og AGUS (lesjonene er ofte multifokale endocervicalt).Skal alltid utføres hos tidligere koniserte.

Utredning ved vedvarende diskrepans mellom cytologi, kolposkopi og histologi

Diagnostisk konisering bør vurderes.Gjør eventuelt utvidet kolposkopi av hele vagina (etter pensling med Lugol´s væske).Be om revurdering av samlet prøvemateriale for cytologi, histologi og ev. HPV-testresultat.

Gravide

Ved blødning er cervixpatologi en differensialdiagnose.

Graviditet predisponerer ikke for CIN og påvirker sannsynligvis ikke det naturlige forløp30.

Risikoen for at CIN3 i løpet av svangerskapet progredierer til cervixcancer er rapportert å være 0.3 %31,32.

Vanlig screeningintervall følges33.ASC-US/LSIL følges som hos ikke-gravide iht. retningslinjer gitt av Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (se Flytdiagram)Ved ASC-US/LSIL og positiv HPV-test - avvent videre utredning til svangerskapet er avsluttet.

OBS! Det er ikke nok med en normal celleprøve etter fødsel for tilbakeføring til screening.

Ved påvist ASC-H/HSIL/AGUS/AIS, eller histologisk verifisert CIN2+ (bortsett fra cancer) følges den gravide med kolposkopi/cytologi med ev. biopsi

https://helsedirektoratet.no/sok/?k=hpv&Source=https%3A%2F%2Fhelsedirektoratet.no%2F/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veileder-arkiv--utgatte-versjoner/veileder-i-gynekologisk-onkologi-2009/Premaligne-lidelser-i-cervix-uteri/Vedlegg-B1-Reids-kolposkopi-indeks-26//Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veileder-arkiv--utgatte-versjoner/veileder-i-gynekologisk-onkologi-2009/Premaligne-lidelser-i-cervix-uteri/Vedlegg-B2-Swede-kolposkopi-score//Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veileder-arkiv--utgatte-versjoner/veileder-i-gynekologisk-onkologi-2009/Premaligne-lidelser-i-cervix-uteri/Vedlegg-B3-International-Federation-for-Cervical-Pathology-and-Colposcopy-IFCPC-56//PageFiles/177236/Gynekologen 27-2 WEB.pdf

hver 12. uke34.Ved mistanke om invasiv cancer henvises til spesialavdeling for gynekologisk onkologi.

Første postpartum kontroll anbefales 12-16 uker etter fødsel med kolposkopi, ny cytologi og HPV-test på klinisk indikasjon samt eventuell biopsi hvisindisert. Resultatet av disse prøvene avgjør videre forløp.

Etter fødsel er regresjon av CIN2+ sett i 34,2 %35.

Differensialdiagnoser

Metaplasi (er en normal fysiologisk prosess og trenger ingen utredning)KondylomerInvasiv cervix cancerEndometrieatypiGenitale infeksjonssykdommer

Rett til nødvendig helsehjelp/prioriteringInnen 90 dager (60 virkedager) fra cytologisk prøvesvar som gir indikasjon for videre utredning foreligger, bør kolposkopi med biopsiog ev. cervikal abrasio være utført og eventuell behandling være gitt.

BehandlingGenerelt

Lokale destruktive metoder (kryo, laservaporisering, diatermi) anbefales ikke som primærbehandling fordi en da ikke får histologi til vurdering av gradog utbredelse.CIN 1 behandles ikke, unntatt ved persistens i 12-24 måneder.CIN 2-3 hos unge (< 25 år) skal i regelen behandles, men kan observeres uten behandling hvis lesjonen er godt synlig, lokalisert, avgrensbar og ikkeomfatter cervicalkanalen. Ved ekspektanse; kontroll hver 3-6 mnd. med kolposkopi og cytologi i maksimum 1-2 år.Kvinner < 25 år har:

Høy spontan regresjonsrate36

Lav insidens av invasiv cancer37,38.

Risiko for prematur fødsel i svangerskap etter konisering39,40

Konisering

Indikasjon for konisering:CIN 2+ (hos ikke-gravide og kvinner>25 år; se ovenfor).Mistanke om mikroinvasjon (diagnostisk konisering)Uavklart histologisk diagnose, – diskrepans mellom cytologisk og histologisk diagnose (diagnostisk konisering)Relativ indikasjon: CIN 1 som persisterer mer enn 2 år og CIN 1 hos eldre.

Metode:Slynge (LEEP / LOOP / LLETZ /), nåleeksisjon (NETZ)

Laser41

Prosedyre:KolposkopiLokalanestesi eventuelt narkoseKonus størrelse:

Lesjonen bør fjernes med en dybde på minimum 6 mm.Behandling anpasses type transformasjonssone (TZ).

TZ bør tilstrebes fjernet i sin helhet, spesielt overgangen mellom sylinder og plateepitel28.

hos unge med fremtidig barneønske bør minst mulig vev fjernes (konus dybde viktigere å begrense enn konus utbredelse29,42,43.vaporisere/elektrokoagulere reseksjonskantene hvis mistanke om ufullstendig inngrepVed endocervical lesjon (AIS) – bør det tas avsluttende prøve fra endocervix med curette for vurdering av inngrepets radikalitet

Hysterektomi

Anbefales ved persisterende eller residiverende CIN 2+ etter tidligere konisering/re-konisering eller ved tilleggsindikasjon.Vaginal hysterektomi er egnet fordi en både kan kolposkopere, bruke jod og ekstirpere forandringene med god margin.

Mer liberal holdning til hysterektomi ved AIS fordi fri rand kan være vanskelig å oppnå og cytologibasert kontroll av sylinderepitel er mer usikker44.Ved ikke fri rand etter hysterektomi og CIN2+ kan reseksjon av vaginaltoppen anbefales. Alternativt laserbehandling.

OBS! Utredning og behandling av premaligne lidelser i cervix skal meldes til Kreftregisteret på CIN-skjema: Masseundersøkelsen motlivmorhalskreft (pdf)

Komplikasjoner (etter konisering)Tidlige komplikasjoner (innen 14 dager)

Per- eller postoperativ blødning45

Behandles med: Tampong/kompresjon, Cyklokapron (lokalt/systemisk), sutur

http://kreftregisteret.no/Global/Publikasjoner og rapporter/Livmorhalskreft/aarsrapport_2009-2011_livmorhalskreft.pdf

Senkomplikasjoner (senere enn 14 dager)

Cervix stenose (dysmenorè, hematometra45

Prematur fødsel (cervixinsuffisiens)46,47

Sen abort39.

Angående cerclage; se Veileder i Obstetrikk: Veileder i fødselshjelp 2014 - Premaligne og maligne forandringer i cervix i graviditet

Forebygging av prematur fødsel i senere svangerskap er ikke dokumentert ved:

Repeterende målinger av cervix´ lengde i senere svangerskapKontroll hos spesialistAvlastning i nye svangerskap, ev. sykemelding

Det er ikke vist at behandling av cervixdysplasi medfører nedsatt fertilitet

OppfølgingOppfølging etter behandling (konisering/hysterektomi) av premaligne lidelser i cervix(Vedlegg C)

HPV-vaksinering etter behandling for CIN2+Dagens HPV-vaksine er profylaktisk og beskytter mot infeksjon forårsaket av HPV-genotypene 16 og 18. Vaksinen mangler godtdokumentert effekt etter gjennomgått infeksjon med HPV- genotypene som inngår i vaksinen48. Etter behandling for CIN2+ med annenHPV-genotype kan vaksinen ha effekt. Indikasjon for HPV-genotyping etter konisering er under diskusjon. Det foreligger per i dagingen anbefaling fra norske helsemyndigheter om HPV-vaksinering etter behandling for CIN2+.

Forløp/PrognoseDet er få studier av naturlig forløp av CIN. En studie har vist at 31 % av CIN3 som ikke ble behandlet progredierte til cancer i løpet av 30 år49. En

betydelig andel CIN går i spontan regress36,50. Det finnes per i dag ingen metode for å skille mellom forandringer som går i regress og forandringersom vil kunne progrediere til cancer.

Behov for re-behandling etter konisering er oppgitt å være 5-15 % første 2 år, uavhengig av frie reseksjonsrender51-53.

Persisterende HPV-infeksjon etter konisering øker risiko for residiv, størst risiko for residiv første 10 år etter behandling54.

Forløp av AIS er ikke godt dokumentert, men utvikling til adenocarcinom kan være betydelig raskere enn utvikling av CIN til plateepitelcarcinom55.

ProfylakseHPV-vaksineringHPV-vaksinasjon ble innført i Barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009. 12-13 år gamle jenter (i 7. klassetrinn), f.o.m. årskull 1997og senere gis tilbud om vaksinering. Frem til 2017 er det HPV-vaksinen Gardasil som tilbys i programmet. Vaksinen beskytter motinfeksjon forårsaket av de fire HPV-genotypene 6, 11, 16 og 18. Opphentingsvaksine er ikke gitt. Det er Folkehelseinstituttet (FHI) somer ansvarlig for utformingen og oppfølgingen av vaksinasjonsprogrammet.

HPV og cervix cancer:

Andelen HPV-16/18 i invasiv kreft (70-82 %) er høyere enn i behandlingstrengende forstadier (53-78 %), derfor har vaksinen potensial til å ha større

effekt på forebygging av invasiv kreft enn forstadier til kreft18.Dagens vaksine dekker ikke alle onkogene HPV-typer.

http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/Veileder-i-fodselshjelp-2014/Premaligne-og-maligne-forandringer-i-cervix-i-graviditet//Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veileder-arkiv--utgatte-versjoner/veileder-i-gynekologisk-onkologi-2009/Premaligne-lidelser-i-cervix-uteri/Vedlegg-C-Veiledende-algoritme/http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=239&trg=List_6212&Main_6157=6263:0:25,6566&MainContent_6263=6464:0:25,7072&List_6212=6218:0:25,7087:1:0:0:::0:0

Vaksinering kan ikke erstatte screeningsprogrammet, men innføring av vaksinen vil med tiden kreve en modifisering av programmet.Vaksinen er godkjent til bruk i Norge til vaksinering av kvinner opp til 26 år.

RådNorsk gynekologisk forening (NGF) og Norsk forum for gynekologisk onkologi (NFGO) anbefaler at:

Jenter i aldersgruppen 12-13 år vaksineres mot HPV gjennom deltakelse i Barnevaksinasjonsprogrammet.Kvinner i aldersgruppen 25 til 69 år deltar i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft.Kvinner med unormale celleprøver utredes, behandles og kontrolleres etter retningslinjer gitt i Veileder for gynekologisk onkologi.

PasientinformasjonInformasjonen bør inneholde:

Enkel definisjon, bruk celleforandringer ikke "kreftceller"At kausalfaktor for utvikling av livmorhalskreft er HPV, men at en HPV-infeksjon i seg selv ikke er farlig, at den er svært vanlig og at den går over av segselv i de aller fleste tilfelleneAt utviklingen av celleforandringer går over lang tid (år)At celleforandringer kan gå tilbake av seg selvBegrunnelsen for at behandling anbefales, inklusive informasjon om mulighet for overbehandlingHvilke undersøkelser som blir gjort før en anbefaler operativt inngrepEnkel forklaring på konisering ("lite inngrep")Hvilken type bedøvelse som er aktuellHvor lang tid inngrepet tarHvor lenge pasienten må oppholde seg på sykehusetForløpDe vanligste komplikasjoneneBør ikke bli gravid før svar på operasjonspreparatet foreliggerBehov for egenmelding ev. sykmeldingKontroll - oppfølgingInformasjon om risiko for persistens / residiv

Søkeord:Premaligne lidelser i cervix uteri. Cervical intraepithelial neoplasia. CIN. Cervix dysplasi. Carcinoma in situ. Celleforandringer. HumantPapillomavirus. HPV. Konisering.

Forkortelser(alfabetisk)

Forklaring(norsk oversettelse)

AGUS Atypical Glandular cells of Undetermined Significance(Atypisk sylinderepitel av usikker betydning,(usikkert benignt/ malignt))

AIS/ACIS Adenocarcinoma In Situ(Høygradige intraepiteliale forandringer i ssylinderepitel/Adenocarsinom in situ)

ASC-H Atypical Squamous Cells cannot exclude HSIL(Atypisk plateepitel, der høygradige celleforandringer i plateepitelet ikke kan utelukkes,(usikkert benignt/malignt))

ASC-US Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance(Atypisk plateepitel av usikker betydning)

CIN Cervikal Intraepithelial Neoplasia(Cervixdysplasi;(histologisk diagnose) inkluderer: CIN1, CIN2, CIN3, CIN2+)

CIS Carcinoma In Situ

ECC Endocervical curettage (Cervikal abrasio)

HPV Human Papilloma Virus

HSIL High grade Squamous Intraepithelial Lesion( Høygradige intraepiteliale forandringer i plateepitel)

ICC Invasiv Cervical Cancer

LEEP Loop Electrosurgical Excision Procedure(Slyngekonisering)

LLETZ Large Loop Excision of the Transformation Zone

LSIL Low grade Squamous Intraepithelial Lesion(Lavgradige intraepiteliale forandringer i plateepitel)

Metaplasi Fysiologisk og normal omdanning og dekning av sylinderepitel med plateepitel

Refleks HPV-test: HPV-test av væskebasert celleprøve som allerede er tatt

SCJ Squamo Columnar Junction(Grensen (overgangslinjen) mellom sylinder- og plateepitel ≠ TZ)

TZ Transformation Zone(Området mellom nye og gamle overgang mellom sylinder- og plateepitel)

Forfattere og fagkonsulenterRita Steen, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus, OsloBent Fiane, Stavanger universitetssykehus, StavangerBjørn Hagen, St. Olavs hospital, TrondheimAmeli Tropé, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus, OsloJannicke Berland, Stavanger universitetssykehus, Stavanger

Referanser1. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O'Connor D, Prey M, et al. The 2001 Bethesda System: Terminology for reporting results of cervical

cytology. JAMA. 2002;287(16):2114-9.2. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types

associated with cervical cancer. The New England journal of medicine. 2003 Feb 6;348(6):518-27. PubMed PMID: 12571259. Epub 2003/02/07.3. Munoz N, Castellsague X, de Gonzalez AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006 Aug 31;24 Suppl 3:S3/1-

10. PubMed PMID: 16949995. Epub 2006/09/05.4. Stanley M. Pathology and epidemiology of HPV infection in females. Gynecologic Oncology. 2010 May;117(2 Suppl):S5-10. PubMed PMID:

20304221. Epub 2011/03/08. eng.5. Gravitt PE. The known unknowns of HPV natural history. Journal of Clinical Investigation. 2011 Dec;121(12):4593-9. PubMed PMID: 22133884.

Pubmed Central PMCID: 3225991. Epub 2011/12/03. eng.6. Schiffman M, Wentzensen N. From human papillomavirus to cervical cancer. Obstetrics and gynecology. 2010 Jul;116(1):177-85. PubMed PMID:

20567185. Epub 2010/06/23.7. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, et al. A review of human carcinogens--Part B: biological agents. Lancet Oncol.

2009 Apr;10(4):321-2. PubMed PMID: 19350698. Epub 2009/04/08. eng.8. Castle PE, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Rodriguez AC, Bratti MC, et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus

acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. The Journal of infectious diseases. 2005 Jun 1;191(11):1808-16. PubMed PMID:15871112. Epub 2005/05/05. (C)

9. Skjeldestad FE, Mehta V, Sings HL, Ovreness T, Turpin J, Su L, et al. Seroprevalence and genital DNA prevalence of HPV types 6, 11, 16 and 18 ina cohort of young Norwegian women: study design and cohort characteristics. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2008;87(1):81-8.PubMed PMID: 17943470. Epub 2007/10/19.(C)

10. Gadducci A, Barsotti C, Cosio S, Domenici L, Riccardo Genazzani A. Smoking habit, immune suppression, oral contraceptive use, and hormonereplacement therapy use and cervical carcinogenesis: a review of the literature. Gynecological endocrinology : the official journal of the InternationalSociety of Gynecological Endocrinology. 2011 Aug;27(8):597-604. PubMed PMID: 21438669. Epub 2011/03/29.

11. Kjellberg L, Hallmans G, Ahren AM, Johansson R, Bergman F, Wadell G, et al. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factorsfor cervical intra-epithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection. British journal of cancer. 2000 Apr;82(7):1332-8. PubMed PMID:10755410. Pubmed Central PMCID: 2374476. Epub 2001/02/07.(C)

12. Vaccarella S, Herrero R, Snijders PJ, Dai M, Thomas JO, Hieu NT, et al. Smoking and human papillomavirus infection: pooled analysis of theInternational Agency for Research on Cancer HPV Prevalence Surveys. International journal of epidemiology. 2008 Jun;37(3):536-46. PubMedPMID: 18316350. Epub 2008/03/05. (B)

13. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical C, Appleby P, Beral V, Berrington de Gonzalez A, Colin D, Franceschi S, et al.Carcinoma of the cervix and tobacco smoking: collaborative reanalysis of individual data on 13,541 women with carcinoma of the cervix and 23,017women without carcinoma of the cervix from 23 epidemiological studies. International journal of cancer Journal international du cancer. 2006 Mar15;118(6):1481-95. PubMed PMID: 16206285. Epub 2005/10/06.(B)

14. Jordan J, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Schenck U, Baldauf JJ, Da Silva D, et al. European guidelines for clinical management of abnormal cervicalcytology, part 2. Cytopathology. 2009 Feb;20(1):5-16. PubMed PMID: 19133067. Epub 2009/01/10. eng.

15. Dillner J, Kallings I, Brihmer C, Sikstrom B, Koskela P, Lehtinen M, et al. Seropositivities to human papillomavirus types 16, 18, or 33 capsids and toChlamydia trachomatis are markers of sexual behavior. The Journal of infectious diseases. 1996 Jun;173(6):1394-8. PubMed PMID: 8648211. Epub1996/06/01.

16. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, Appleby P, Peto J, Plummer M, et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: asystematic review. Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1159-67. PubMed PMID: 12686037. Epub 2003/04/11. (B)

17. Silins I, Ryd W, Strand A, Wadell G, Tornberg S, Hansson BG, et al. Chlamydia trachomatis infection and persistence of human papillomavirus.International journal of cancer Journal international du cancer. 2005 Aug 10;116(1):110-5. PubMed PMID: 15756673. Epub 2005/03/10. (C)

18. de Araujo Souza PS, Sichero L, Maciag PC. HPV variants and HLA polymorphisms: the role of variability on the risk of cervical cancer. Futureoncology. 2009 Apr;5(3):359-70. PubMed PMID: 19374542. Epub 2009/04/21.

19. Forman D, de Martel C, Lacey CJ, Soerjomataram I, Lortet-Tieulent J, Bruni L, et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases.Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F12-23. PubMed PMID: 23199955. Epub 2012/12/05.

20. Vaccarella S, Franceschi S, Engholm G, Lonnberg S, Khan S, Bray F. 50 years of screening in the Nordic countries: quantifying the effects on

cervical cancer incidence. British journal of cancer. 2014 Aug 26;111(5):965-9. PubMed PMID: 24992581. Pubmed Central PMCID: 4150271.21. Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, et al. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing

in primary cervical cancer screening. JNatlCancer Inst. 2009;101(2):88-99. (B)22. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch PP, et al. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage

of minor cytological cervical lesions. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;3:CD008054. PubMed PMID: 23543559.23. Gage JC, Hanson VW, Abbey K, Dippery S, Gardner S, Kubota J, et al. Number of cervical biopsies and sensitivity of colposcopy. Obstetrics and

gynecology. 2006 Aug;108(2):264-72. PubMed PMID: 16880294. Epub 2006/08/02. (B)24. Guido R, Schiffman M, Solomon D, Burke L, Group ALTS. Postcolposcopy management strategies for women referred with low-grade squamous

intraepithelial lesions or human papillomavirus DNA-positive atypical squamous cells of undetermined significance: a two-year prospective study.American journal of obstetrics and gynecology. 2003 Jun;188(6):1401-5. PubMed PMID: 12824969. Epub 2003/06/26.(B)

25. Pretorius RG, Belinson JL, Burchette RJ, Hu S, Zhang X, Qiao YL. Regardless of skill, performing more biopsies increases the sensitivity ofcolposcopy. Journal of lower genital tract disease. 2011 Jul;15(3):180-8. PubMed PMID: 21436729. Epub 2011/03/26. (C)

26. Ferris DG, Greenberg MD. Reid's Colposcopic Index. The Journal of family practice. 1994 Jul;39(1):65-70. PubMed PMID: 7517993. Epub1994/07/01.

27. Bowring J, Strander B, Young M, Evans H, Walker P. The Swede score: evaluation of a scoring system designed to improve the predictive value ofcolposcopy. Journal of lower genital tract disease. 2010 Oct;14(4):301-5. PubMed PMID: 20885156. Epub 2010/10/05.(C)

28. Tatti S, Bornstein J, Prendiville W. Colposcopy: a global perspective: introduction of the new IFCPC colposcopy terminology. Obstetrics andgynecology clinics of North America. 2013 Jun;40(2):235-50. PubMed PMID: 23732028. Epub 2013/06/05.

29. Tropé A. En forenklet kolposkopiguide. Gynekologen Tidskrift for Norsk Gynekologisk forening. 2014;27-2-14:35-40.30. ARGUS (Arbets- och Referensgruppen för Cervixcancerprevention. Cervixcancerprevention. Högberg U, editor: Svensk Förening för Obstretrik och

Gynekologi; 2010.31. Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. American journal of

obstetrics and gynecology. 2008 Jul;199(1):3-9. PubMed PMID: 18585520. Epub 2008/07/01.32. Hunter MI, Tewari K, Monk BJ. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 2: current treatment of invasive disease. American journal of obstetrics and

gynecology. 2008 Jul;199(1):10-8. PubMed PMID: 18585521. Epub 2008/07/01.33. Nygard M, Daltveit AK, Thoresen SO, Nygard JF. Effect of an antepartum Pap smear on the coverage of a cervical cancer screening programme: a

population-based prospective study. BMC Health Serv Res. 2007;7:10. PubMed PMID: 17244348. Pubmed Central PMCID: 1790705. Epub2007/01/25. eng. (C)

34. Karrberg C, Brannstrom M, Strander B, Ladfors L, Radberg T. Colposcopically directed cervical biopsy during pregnancy; minor surgical andobstetrical complications and high rates of persistence and regression. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2013 Jun;92(6):692-9.PubMed PMID: 23590574. Epub 2013/04/18. (C)

35. Ackermann S, Gehrsitz C, Mehlhorn G, Beckmann MW. Management and course of histologically verified cervical carcinoma in situ during pregnancy.Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2006;85(9):1134-7. PubMed PMID: 16929422. Epub 2006/08/25.(C)

36. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, Darragh TM, Powers A, Farhat S, et al. Rate of and risks for regression of cervical intraepithelial neoplasia 2 inadolescents and young women. Obstetrics and gynecology. 2010 Dec;116(6):1373-80. PubMed PMID: 21099605. Pubmed Central PMCID:3057366. Epub 2010/11/26. eng. (C)

37. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2009.38. Skjeldestad FE, Hagen B, Hagmar B, Iversen OE, Juvkam KH, Steen R, et al. [Are analyses of cytological cervix smears from young women more

harmful than beneficial?]. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2007 Jun 28;127(13):1782-5. PubMedPMID: 17599128. Epub 2007/06/30. Er cervixcytologisk undersokelse av unge kvinner mer til skade enn til gagn? (B)

39. Albrechtsen S, Rasmussen S, Thoresen S, Irgens LM, Iversen OE. Pregnancy outcome in women before and after cervical conisation: populationbased cohort study. Bmj. 2008;337:a1343. PubMed PMID: 18801869. Pubmed Central PMCID: 2544429. Epub 2008/09/20. (B)

40. Bruinsma FJ, Quinn MA. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis.BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2011 Aug;118(9):1031-41. PubMed PMID: 21449928. Epub 2011/04/01. (A)

41. Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A, Dickinson HO. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. The Cochrane database of systematicreviews. 2013;12:CD001318. PubMed PMID: 24302546. (A)

42. Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter M, Whittaker J, McCowan L. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA.2004 May 5;291(17):2100-6. PubMed PMID: 15126438. Epub 2004/05/06. (B)

43. Nohr B, Tabor A, Frederiksen K, Kjaer SK. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta obstetricia etgynecologica Scandinavica. 2007;86(5):596-603. PubMed PMID: 17464590. Epub 2007/04/28. (B)

44. Li Z, Zhao C. Long-term follow-up results from women with cervical adenocarcinoma in situ treated by conization: an experience from a largeacademic women's hospital. Journal of lower genital tract disease. 2013 Oct;17(4):452-8. PubMed PMID: 23903202. Epub 2013/08/02.(B)

45. Hagen Bea. Postoperative complications during ten years' consistent use of CO2 laser for conisation of cervix uteri. . Acta Obstetrica etGynaecologica 1998 1993;77:558-63.(C)

46. Sjoborg KD, Vistad I, Myhr SS, Svenningsen R, Herzog C, Kloster-Jensen A, et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-controlstudy. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2007;86(4):423-8. PubMed PMID: 17486463. Epub 2007/05/09. eng.(C)

47. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment forintraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):489-98. PubMed PMID:16473126. Epub 2006/02/14.(A)

48. Kang WD, Choi HS, Kim SM. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventingrecurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2-3)? Gynecol Oncol. 2013 Aug;130(2):264-8. PubMed PMID:23623831. Epub 2013/04/30.(B)

49. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in womenwith cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34. PubMed PMID: 18407790. Epub2008/04/15. eng.(C)

50. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2. Obstetrics andgynecology. 2009 Jan;113(1):18-25. PubMed PMID: 19104355. Pubmed Central PMCID: 2694845. Epub 2008/12/24. eng.(B)

http://www.kreftregisteret.no/en/General/News/Cancer-in-Norway-2009/

51. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses.Vaccine. 2006 Aug 31;24 Suppl 3:S3/78-89. PubMed PMID: 16950021. Epub 2006/09/05.

52. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Secondedition-summary document. Annals of Oncology. 2010;21(3):448-58.

53. Strander B, Andersson-Ellstrom A, Milsom I, Sparen P. Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3:population based cohort study. Bmj. 2007 Nov 24;335(7629):1077. PubMed PMID: 17959735. Pubmed Central PMCID: 2094166. Epub2007/10/26. eng.(B)

54. Soderlund-Strand A, Kjellberg L, Dillner J. Human papillomavirus type-specific persistence and recurrence after treatment for cervical dysplasia.Journal of medical virology. 2014 Apr;86(4):634-41. PubMed PMID: 24123176. Epub 2013/10/15.(C)

55. Casper GR, Ostor AG, Quinn MA. A clinicopathologic study of glandular dysplasia of the cervix. Gynecologic Oncology. 1997 Jan;64(1):166-70.PubMed PMID: 8995568. Epub 1997/01/01. eng.(C)

Vedlegg A

Vedlegg B1: Reid’s kolposkopi indeks (26)

Scoring system - Reid Colposcopic Index

Colposc. sign Zero Points One Point Two points

Margin Condylomatous or micropapillary contour.Flocculated or feathered margins.Jagged, angular lesions.Satellite lesions, acteo-white lesionsoutside the transformation zone

Regular lesions withsmooth, straightoutlines.Sharp peripheralmargins.

Rolled, peeling edges.Internal borders between lesions ofdifferent severity.

Color Shiny, show white.Transient, indistinct acetowhite, semi-transparent

Shiny, off-white.Intermediate white.

Dull, oyster grey.Persistent, dense acetowhite.

Vessels Fine punctuation or fine mosaic.Uniform, fine caliber, nondilated capillaryloops.Narrow intercapillary distance.

Absence of surfacevessels following aceticacid application.

Coarse punctuation or coarse mosaic.Individual vessels dilated.Wide intercapillary distance.

Iodine staining Positive iodine uptake, producing a Partial iodine uptake. Negative iodine uptake (mustard yellow)

mahogany brown color.Negative iodine uptake (mustard yellow) ofa lesion recognized as low grade by abovecriteria (score 2-6)

Total score 0-2 = HPV or CIN 1 3-5 = CIN 1/2 6-8 = CIN 2/3

Vedlegg B2: Swede kolposkopi score

Fem variabler tilsvarende 1-5 ovenfor får verdi på 0, 1 eller 2. Ved fullt utslag kan man få maksimalt 10 poeng. 1-4 poeng taler imotCIN2+ mens 8-10 taler for (27).

Poeng 0 1 2

Aceto opptak 0 ellertransparent

Slørete Stearinflekk

Kanter 0 eller diffuse Uregelmessige, flikete, skarpe.Satelitter

Regelmessige, skarpe eller nivåforskjell

Kapillærmønster

Fint,regelmessig

Savnet Grove eller bisarre kar

Størrelse 15 med mer, 3-4 kvadranter eller endocervikaltuavgrensbart

Jod-opptak Brunt Svakt gult eller flekkete Kanarigult

Vedlegg B3: International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC) (56)

Vedlegg C: Veiledende algoritme

Forkortelser og forklaring

Forkortelser(alfabetisk)

Forklaring(norsk oversettelse)

AGUS Atypical Glandular cells of Undetermined Significance(Atypisk sylinderepitel av usikker betydning,(usikkert benignt/ malignt))

AIS/ACIS Adenocarcinoma In Situ(Høygradige intraepiteliale forandringer i ssylinderepitel/Adenocarsinom in situ)

ASC-H Atypical Squamous Cells cannot exclude HSIL(Atypisk plateepitel, der høygradige celleforandringer i plateepitelet ikke kan utelukkes,(usikkert benignt/malignt))

ASC-US Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance(Atypisk plateepitel av usikker betydning)

CIN Cervikal Intraepithelial Neoplasia(Cervixdysplasi;(histologisk diagnose) inkluderer: CIN1, CIN2, CIN3, CIN2+)

CIS Carcinoma In Situ

ECC Endocervical curettage (Cervikal abrasio)

HPV Human Papilloma Virus

HSIL High grade Squamous Intraepithelial Lesion( Høygradige intraepiteliale forandringer i plateepitel)

ICC Invasiv Cervical Cancer

LEEP Loop Electrosurgical Excision Procedure(Slyngekonisering)

LLETZ Large Loop Excision of the Transformation Zone

LSIL Low grade Squamous Intraepithelial Lesion(Lavgradige intraepiteliale forandringer i plateepitel)

Metaplasi Fysiologisk og normal omdanning og dekning av sylinderepitel med plateepitel

Refleks HPV-test: HPV-test av væskebasert celleprøve som allerede er tatt

SCJ Squamo Columnar Junction(Grensen (overgangslinjen) mellom sylinder- og plateepitel ≠ TZ)

TZ Transformation Zone(Området mellom nye og gamle overgang mellom sylinder- og plateepitel)

Cervixcancer

/PageFiles/214798/CIN-algoritme.jpg

Innledning/bakgrunnCD-10

C53 Ondartet svulst i livmorhals

Definisjon

Cancer utgått fra slimhinnen i endo- eller ektocervix

Forekomst

Insidens 9 per 100 000 kvinner (2006)1(2a)

Årlig diagnostiseres ca 300 nye tilfeller av cervixcancer.1(2a)Livstidsrisiko for utvikling av cervixcancer: 1% for norske kvinner

Etiologi

Langvarig infeksjon (persisterende infeksjon) med onkogen type av humant papillomavirus (HPV) er en nødvendig forutsetning for å utvikle

cervixcancer. De fleste HPV-infiserte kvinner vil ikke utvikle CIN3/invasiv cancer2 (2b)

Risikofaktorer

Tobakksrøyking

Genetiske faktorer3 (2b)Immunologiske faktorer


Endometriehyperplasier

BakgrunnICD-10

N85.0 Glandulær hyperplasi i endometrium (tilsvarer simpel hyperplasi)N85.1 Adenomatøs hyperplasi i endometrium (tilsvarer kompleks hyperplasi og simpel atypisk hyperplasi)D07.0 Carcinoma in situ (preinvasivt carcinom) i endometrium


Endometriecancer

BakgrunnICD-10

C54 Ondartet svulst i livmorlegeme (neoplasma malignum corporis uteri)C54.0 Nedre uterinsegment (isthmus uteri)C54.1 Livmorslimhinne (endometrium)C54.3 Fundus uteriC54.8 Overlappende svulst i livmorlegemeC54.9 Livmorlegeme (corpus uteri) uspesifisert

C55 Ondartet svulst i livmor, uspesifisert del (neoplasma malignum uteri partinum non specificatarum)


Uterussarkom

Innledning/bakgrunnICD-10

C54.1Livmorslimhinne (endometrium)

C54.2Muskulatur i livmorvegg (myometrium)


Borderline ovarialtumorer

ICD-10D39.1 Svulst med usikkert eller ukjent malignitetspotensiale i eggstokk.

Definisjon

Semi-malign tumor som utgår fra overflateepitelet i ovariene1 (IV).

HistopatologiKarakterisert av cellulær proliferasjon, økt mitoser og kjerneatypi, men uten infiltrerende vekst.

Anbefalt klassifikasjon WHO1 (IV)Serøs tumor

Borderline serøs tumor

Mucinøs tumor

Borderline mucinøst cystadenom

Endometrioid tumor*

Borderline endometrioid tumor

Klarcellet tumor*

Borderline klarcellet tumor

Brenner tumor*

Borderline Brennertumor* er ekstremt sjeldne

Forekomst10-20% av alle epiteliale ovarialtumorer.Insidens i Norge: ca. 165 tilfeller per år (5.3 per 100 000 personer/år) 2001-20102.Typisk i yngre alder og i stadium I (i forhold til ovarialcancer).Median alder 40 år, og 27% er yngre enn 40 år.Serøs og mucinøs tumor forekommer omtrent like hyppig og utgjør 95% av alle BOT.

EtiologiUkjentIkke arvelig

Risikofaktorer

Økt risiko3,-5(IIb, IIb, IV)0-paritetInfertilitetIVF-behandlingBehandling med rent østrogen (for serøse svulster)Overvekt.Røyking (mucinøse BOT)

Redusert risiko3(IIb)Høy paritetAmming

ScreeningEffektiv screening for tidlig diagnose ikke etablert

DiagnostikkSom ved ovarialcancer (se eget kapittel)

Symptomer6,7(III, IV)75% har minst ett symptom, abdominale smerter, ubehag, tarmbesvær, tretthet, vekttap, men mindre utpreget enn hosovarialcancerpasientene. Pasientene er oftest i god almenntilstand.

Generelle preoperative undersøkelserSom ved ovarialcancer (se eget kapittel)

Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjonerFrysesnitt kan anvendes for å skille mellom benigne og borderline/invasive tumorer, men tolkningen kan være vanskelig.

DifferensialdiagnoserSom ved ovarialcancer (se eget kapittel)

Stadieinndeling etter FIGO (1988)Som ved ovarialcancer (se eget kapittel). Det er kun de invasive implantater som teller ved staging.

FormålÅ kartlegge sykdomsutbredelsen ved behandlingens start

GenetikkBOT er ikke arvelig tumor.

Behandling

Viktige karakteristika ved BOT8-15(IV, IV, III, IV, IV, IV, III, III)

Serøs BOT (43-53% av alle BOT):1/3 bilateralitet (28-66%)1/3 har peritoneale implantater, hvorav hovedparten er non-invasive, men 20-25% av implantater er invasiveInvasive implantater, men ikke non-invasive implantater og bilateralitet påvirker prognosen og behandlingen.

Mikropapillær type (undergruppe, 5-12%, av serøs BOT):Høy frekvens av bilateralitet og avansert sykdomOfte assosiert med invasive implantater

Mucinøs BOT (42-52% av alle BOT):0-13% bilateralitetIntestinal type (85%), ofte store unilaterale svulster, vanskelig å differensiere fra GI-cancer.Appendektomi bør utføresKan være assosiert med pseudomyxoma peritoneiEndocervical type (15%), kan være bilaterale og assosiert med endometriose.

BOT med mikroinvasiv (

håndtering og ettergranskning av preparatet, samt ploidianalyse.Restaging bør gjøres ved ikke nøyaktig beskrivelse av bukhulen /peritoneum eller manglende omentektomi/appendektomi.Fjerning av lymfeknuter påvirker ikke prognosen, og anbefales ikke.Pseudomyxoma peritonei ansees ikke lenger relatert til ovarialtumores, men som spredning av GI tumor. Pasienten henvises tilgastrokirurgisk eller onkologisk enhet.

Fertilitetsbevarende kirurgi

Mange pasienter med BOT er unge kvinner med barneønske. Unilateral salpingo-ooforektomi eller cystektomi er aktuelt16-19(III, IV, III,IV).Defineres som staging laparotomi/-scopi der uterus og en del av ett eller begge ovarier bevares.

Staging må utføres (peritoneal cytologi, omentectomi, peritoneale biopsier og evt. appendektomi).Pasientene diskuteres med regionalt senter. Å sikre den histologiske diagnosen er viktig. Ved serøs BOT er det viktig å avgjøre omdet foreligger invasive implantater. Ved mucinøs BOT må primær patologi i GI tractus utelukkes.Biopsi av normalt utseende kontralateralt ovarium frarådes (reduserer fertiliteten).Laparoscopi resulterer i flere cysterupturer enn ved laparotomi, uten sikker effekt på overlevelsen.Pasienter bør opplyses om høyere residivfrekvens etter konservativ kirurgi sammenlignet med radikal kirurgi (cystectomi (12-58%),adnexectomi (0-20%), radikal kirurgi (2,5-6%)Gjenværende ovarium tilbys fjernet når barneønske er oppnådd/ved menopause. Reduserer hyppigheten av follow-up.Ca 50% oppnår graviditet etter fertilitetsbevarende kirurgi, men 10-20% forblir infertile.

Recommended algorithm for the management of borderline ovarian tumors patients. Based on the results from staging and histologyas well as the patient's desire, this algorithm should be followed by gynecologic oncologists for the clinical management of BOTs.Dashed lines: suggestion; solid lines: recommendation.BOT: Borderline ovarian tumor; USO: Unilateral salpingo-oophorectomy20.

Kjemoterapi

Kjemoterapi har ikke vist å ha signifikant effekt på overlevelsen uavhengig av stadium21,22.

Behandling av tilbakefall16,18,23,24 (III, III, III, IV)Residivfrekvens er etter fjerning av affisert adnex 0-20%, ved cystektomi 12-58% og ved radikal kirurgi 2-6%.Residiv opptrer som oftest i form av ny BOT.Hvis ønskelig kan fertilitetsbevarende kirurgi være aktuelt, med de samme forbehold som ved primærbehandlingen.Kirurgisk behandling med optimal tumorreduksjon er hovedbehandling ved residiv.Omkring 2% progredierer til invasiv cancer, både serøse og mucinøse.

OppfølgingKontrollopplegg individualiseres basert på gjennomført kirurgi og prognostiske faktorer.

Residiv kan forekomme veldig sent (median tid til residiv for serøse tumores er 5-7 år), og langvarig oppfølging anbefales23 (III).

4-6 måneder de første 5 år, Årlig kontroll deretter, varighet individualiseres.

Anamnese, klinisk undersøkelse, CA 125-måling og vaginal ultralyd bør gjøres ved alle kontroller.Utredning med bildediagnostikk eller endoskopi etter behov. Residiv bør verifiseres histologisk eller cytologisk før ny behandling.Obs.: Pasienter med mucinøse BOT har høyere forekomst av sekundær malignitet i GI tractus og lungene25 (III)

KomplikasjonerSom ved ovarialcancer (se eget kapittel)

Forløp

Total 5-års overlevelse er 90-100%26 (III) avhengig FIGO stadium, histologisk type og alder ved diagnose.90% diagnostiseres i tidlig stadium.5-10-års overlevelse er:

Stadium I 97%Stadum II-IV 90%

Serøse non-invasive implantater 95%Serøse invasive implantater 60-70%

5 og 10-års total overlevelse for serøs tumor er 93% og 90%, for mucinøs 97% og 95%

PrognoseDe viktigste prognostiske faktorer er:

Histologisk type: bedre for mucinøseStadiumSerøse BOT: type implantater - bedre for non-invasivePloiditetAlder

PasientinformasjonHva finnes av skriftlig pasientinformasjon?

Om eggstokkreft (Norsk Gynekologisk Forening)

KilderReferanser1. Seidman JD, Soslow RA, Vang R, Berman JJ, Stoler MH, Sherman ME, Oliva E, Kajdacsy-Balla, Berman DM, Copeland LJ. Borderline ovarian

tumors: diverse contemporary viewpoints on terminology and diagnostic criteria with illustrative images. Hum Pathol 2004; 35: 918-33. Nivå IV2. Tall fra Kreftregisteret i Norge 20133. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, Correia N, Nordliner H, Magnusson CM, Persson IR. Risk factors for epithelial borderline ovarian tumors: Results

of a Swedish case-control study. Gynecol Oncol 2001; 83: 575-585. Nivå IIb4. Fortin A, Morice P, Thoury A, et al. Impact of infertility drugs after treatment of borderline ovarian tumors: results of a retrospective multicenter study.

Fertil Steril 2007;87: 591-596. Nivå IIb5. Burger CW, van de Swaluw A, Mooij TM, van Leeuwen FE. Risk of borderline and invasive ovarian tumors after ovarian stimulation for in vitro

fertilization in a large Dutch cohort after 15 years of follow-up. Abstracts presented for the 40th Annual Meeting of the Society of GynecologicOncologists February 2009. Gynecol Oncol 2009;112(Suppl):S4 (abstract no 6). Nivå IV

6. Paulsen T, Kaern J, Kjaerheim K, et al. Symptoms and referral of women with epithelial ovarian tumors. Int J Gynaecol Obstet 2005;88: 31-37. NivåIII

7. Paulsen T. Epithelial ovarian cancer. A clinical epidemiological approach on diagnosis and treatment. Dissertation, Faculty of Medicine, University ofOslo, 2007. Nivå IV

8. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, Amant F, Neven p, Vergote I. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol 2007; 25: 2928-37. NivåIV

9. Seidman JD, Jurman RJ. Ovarian serous bordeline tumors: A critical review of the literature with emphasis on prognostic factors. Hum Pathol 2000;31: 539-557. Nivå IV

10. Camatte S, Morice P, Thoury A, Fourchotte V, Pautier P, Lhomme C, Duvillard P, Castaigne D. Impact of surgical staging in patients withmacroscopic "stage 1" ovarian borderline tumours: analysis of a continuous series of 101 cases. Eur J Cancer 2004; 40: 1842-9. Nivå III

11. Jones MB. Borderline ovarian tumors: current concepts for prognostic factors and clinical management. Clin Obstet Gynecol 2006; 49: 517-25. NivåIV

12. Trillsch F, Mahner S, Ruetzel J, Harter P, Ewald-Riegler N, Jaenicke F, du Bois A. Clinical management of borderline ovarian tumors. Expert RevAnticancer Ther 2010;10:1115-24. Nivå IV

13. Tropé C, Davidson B, Paulsen T, Abeler VM, Kaern J. Diagnosis and treatment of borderline ovarian neoplasms "the state of the art". Eur J GynaecolOncol 2009;30:471-82. Nivå IV

14. Kurman RJ, Visvanathan K, Roden R, Wu TC, Shih IeM. Early detection and treatment of ovarian cancer: shifting from early stage to minimal volumeof disease based on a new model of carcinogenesis. Am J Obstet Gynecol 2008;198:351-6. Nivå III

15. du Bois A, Ewald-Riegler N, du Bois O, Harter P. Borderline Tumors of the Ovary - A Systematic Review [German]. Geburtsh Frauenheilk2009;69:807-33. Nivå III

16. Morice P, Camatte S, Wicart-Poque F, Atallah D, Rouzier R, Pautier P, Pomel C, Lhommé C, Duvillard P, Castaigne D. Results of conservativemanagement of epithelial malignant and borderline ovarian tumours. Hum Reprod Update; 2003: 185-92. Nivå III

17. Tinelli R, Tinelli A, Tinelli FG, Cicinelli E, Malvasi A. Conservative surgery for borderline ovarian tumors: a review. Gynecol Oncol 2006; 100: 185-91.Nivå IV

18. Fauvet R, Boccara J, Dufournet C, et al. Laparoscopic management of borderline ovarian tumors: results of a French multicenter study. Ann Oncol2005;16: 403-410. Nivå III

19. Vandenput I, Amant F, Vergote I. Peritoneal recurrences might be less common in advanced stage serous borderline ovarian tumors that weretreated by laparotomy. Gynecol Oncol 2005;98: 523. Nivå IV

20. Trillsch F, Mahner S, Ruetzel J, Harter P, Ewald-Riegler N, Jaenicke F, du Bois A. Clinical management of borderline ovarian tumors. Expert RevAnticancer Ther. 2010 Jul;10(7):1115-24.

21. Tropé C, Kaern J, Vergote IB, Kristensen G, Abeler V. Are borderline tumors of the ovary overtreated both surgically and systemically? A review offour prospective randomized trials including 253 patients with borderline tumors. Gynecol Oncol 1993;51:236-43. Nivå Ib

22. Longacre TA, McKenney JK, Tazelaar HD, Kempson RL, Hendrickson MR. Ovarian serous tumors of low malignant potential (borderline tumors):outcome-based study of 276 patients with long-term (> or =5-year) follow-up. Am J Surg Pathol 2005;29:707-23. Nivå III

23. Silva EG, Gershenson DM, Malpica A, Deavers M. The recurrence and the overall survival rates of ovarian serous borderline neoplasms withnoninvasive implants is time dependent. Am J surg Pathol 2006; 30: 1367-71. Nivå III

24. Gershenson DM, Silva EG. Serous ovarian tumors of low malignant potential with peritoneal implants. Cancer.1990;65:578-85. Nivå IV25. Sherman ME, Mink PJ, Curtis R, Cote TR, Brooks S, Hartge P, Devesa S. Survival among women with borderline ovarian tumors and ovarian

carcinoma. A population-based analysis. Cancer 2004; 100: 1045-52. Nivå III26. Bjørge T, Engeland A, Hansen S, Tropé CG. Prognosis of patients with ovarian cancer and borderline tumours diagnosed in Norway between 1954

and 1993. Int J Cancer 1998; 75: 663-70. Nivå III

Fagmedarbeidere:Janne Kærn, Oslo Universitetssykehus HF, Radiumhospitalet, OsloClaes Tropé, Oslo Universitetssykehus HF, Radiumhospitalet, OsloElin Ødegaard, Oslo Universitetssykehus HF, Radiumhospitalet, Oslo

Oppdatert: 05.07.2013


Epitelial ovarialcancer

ICD-10C56 Ondartet svulst i eggstokkDefinisjonMalign tumor som utgår fra overflateepitelet i ovariene

HistopatologiAnbefalt klassifikasjon WHO1

Serøs tumor

Serøst cystadenocarcinom

Mucinøs tumor

Mucinøst cystadenocarcinom

Endometrioid tumor

Endometrioid cystadenocarcinom

Klarcellet tumor

Klarcellet cystadenocarcinom

Brenner-tumor

Malign Brenner-tumor

OvergangssvulsterUdifferensiert carcinomBlandet epitelial tumor

ForekomstI Norge er ovarialcancer den 6. mest vanlige kreftformen blant kvinner, med ca 450 nye tilfeller i året. Insidensen øker med alderen.Gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunkt er 59 år.Insidensen varierer i ulike land fra 9-17/100 000 kvinner, høyest i I-land.

Mortalitet i Norge: ca 240 dødsfall per år.Livstidsrisiko for sykdommen hos norske kvinner: 1 av 70Epitelial ovarialcancer utgjør 90%.Det forekommer ca 45 tilfeller av ikke-epitelial ovarialcancer årlig.

Etiologi

Ukjent hos 85-90% (sporadisk form). Nyere studier kan tyde på at en andel utvikles via tubecancer2 (III).Nedarvet mutasjon hos 10-15% (BRCA1, BRCA2 and Lynch syndrom (HNPCC) link (se eget kapittel: Arvelig gynekologisk kreft)

Risikofaktorer3,4 (III, III)

Økt risiko3,4 (IIb, III)0-paritet/lavparitetHøy alder ved første graviditetSen menopauseInfertilitetRøyking (mucinøs tumor)

Redusert risiko3,4,5 (IIb, III, III)P-pillebrukSterilisering (tubeligering eller tubeekstirpasjon), hysterectomiAmmingHøy paritetTidlig menopause

ScreeningEffektiv screening for tidlig diagnose er ikke etablert. Så langt er det ikke vist redusert mortalitet ved ulike screeningtiltak.Screening av høyrisiko kvinner: Se kapittel "Arvelig gynekologisk cancer".

PrognoseDe viktigste prognostiske faktorer er:

StadiumStadium I: differensieringsgrad, DNA ploiditet og tumorruptur6,7(IIa, IIb)Stadium II til IV: mengde resttumor etter primærkirurgi, allmenntilstand, (alder), histologi8(IIb)Klarcellet tumor (alle stadier) og mucinøs tumor der det foreligger resttumor har dårligere prognose enn andre histologisketyper9,10(IIb. IIb)Forhøyet CA125 etter 2 kurer indikerer dårlig prognose11(IIb)BRCA 1-2 mutasjonsbærere5

DiagnostikkSymptomerSymptomer til stede hos de fleste (95%), men er oftest ukarakteristiske12 (IIb)Abdominalplager:

TrykkOppfylthetEndret avføringsmønsterSmerter*Utspilt abdomen*Rask metthetsfølelse, vanskeligheter med spising*Endret vannlatingsmønster*

Redusert allmenntilstand, vekttapAkutte smerter (torkvering, ruptur, blødning)Halsbrann, anoreksi, kvalmeVaginalblødning (sjeldent)Symptom på DVT i underekstremiteterDyspné (pleuravæske)

Paraneoplastiske fenomener*Disse inngår i ovarialcancer symptomindeks (Sensitivitet: 57% i tidlig stadium, 80% i avansert. Spesifisitet 90%)12(IIb)

Generelle preoperative undersøkelserGynekologisk undersøkelse.Vaginal/abdominal ultralyd.CT thorax og abdomen/bekken med tynne snitt (≤3 mm), i.v. og p.o. kontrastHvis pleuravæske: punksjon for cytologisk undersøkelse.CA-125 (lav sensitivitet, normal hos 50% i stadium I13 (III).HE4 oppgis å ha bedre spesifisitet enn CA-125 hos premenopausale14(IIb).CEA tas alltid, ved forhøyet verdi må GI cancer mistenkes.Beregning av RMI (Risk of Malignancy Index, vedlegg, se Oncolex). Score >200 gir høy sensitivitet for avansert ovarialcancer15 (IIb).Ved metastaserende cancer bør preoperativ histologisk prøvetaking vurderes.Cytologisk undersøkelse av ascites gir ikke god nok differensialdiagnostikk.

Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjonerVed tarmsymptomer eller forhøyet CEA bør spredning fra GI-cancer vurderes: Utredes med colonoskopi eller CT colon oggastroskopi.Endometriebiopsi ved unormal vaginalblødning.Cytologisk prøve ved uklar årsak til ascites.Laparoskopi16(III).

DifferensialdiagnoserBenign ovarialtumorEndometrioseTubo-ovarial abscess (actinomycose)Tbc (i bekkenet)Myoma uteriIkke-epitelial ovarialtumorSarcom utgått fra ovarier eller uterusMetastaser til ovarieneGI-tumor (rectumcancer, coloncancer)DivertikulittUrologisk tumor (bekkennyre)Lymfom

Spredningsmønster3 (III)IntraperitonealtIntrapleuraltLymfogent til lymfeknuter i bekkenet og langs aortaHematogent til lever og/eller lunger

Behandling

Behandling på sykehus med spesialkompetanse i gynekologisk onkologi gir bedre langtidsoverlevelse17-19(IIa) og erkostnadseffektivt20(IIb).

Kirurgi

Ved RMI >200 sendes henvisning til senter med spesialkompetanse i gyn.onkologisk kirurgi for primæroperasjon15,17,19(IIb, IIa, IIa)Kirurgisk behandling er viktig for:

StadieinndelingMaksimal tumorreduksjon (cytoreduktiv kirurgi). Målet er: ingen makroskopisk resttumor. Hvis det ikke er mulig å oppnå, børresttumor

Ascites eller peritoneal skyllevæske til cytologisk undersøkelse.Systematisk gjennomgang og beskrivelse av hele bukhulen.Grad av adheranser/innvekst/tumorruptur registreres.Uterus med begge adnex og oment fjernes.Suspekte forandringer eksideres.Lymfadenektomi i bekkenet og para-aortalt:

I stadium I-IIIB: inngår som ledd i stadieinndelingI stadium IIIC-IV: anbefales som del av tumorreduksjon21-23(IIb, IV, III) (verdien av å fjerne normalt utseende lymfeknuter ikke erdokumentert).Retroperitoneal disseksjon i bekkenet og tarminngrep er ofte nødvendig.

Kirurgiske prosedyrer i øvre abdomen er indisert hvis de resulterer i optimal tumorreduksjon (splenektomi, leverreseksjon,diafragmareseksjon).Ved mucinøs tumor med metastaser eller mistenkt pseudomyxoma peritonei bør gastrokirurg konsulteres, helst preoperativt. Fulltumorekstirpasjon har avgjørende prognostisk betydning, det kan være aktuelt med HIPEC (hyperterm intraperitoneal kjemoperfusjon)Appendix fjernes alltid ved mucinøs tumor.Størrelse, lokalisasjon og antall av gjenværende tumorforandringer etter operasjonen beskrives systematisk.DNA ploiditet tas ved stadium I-II

Sekundær kirurgiRestaging: ved antatt benign tumor, der histologien uventet er malign, henvises til gyn.onkologisk senter til vurdering for komplettstaging og kjemoterapi. Lymfadenektomi anses ikke indisert ved stadium I (og CT ikke viser suspekte lymfeknuter), høyt differensiert,diploid tumor av ikke-klarcellet type.

Fertilitetsbevarende kirurgi ved barneønske (ensidig salpingo-ooforektomi), kriterier:3 (III)Redusert prognose?Stadium IA.Høyt og middelshøyt differensiert tumor av ikke klarcellet type.Normal ploiditet (diploid).

Biopsi av normalt utseende kontralateralt ovarium frarådes.Kontroll med ultralyd og CA125 etter vanlige retningslinjer.Gjenværende ovarium vurderes fjernet, når barneønsket er oppnådd.Behandling og oppfølging i samråd med sykehus med spesialkompetanse i gynekologisk onkologi.

Palliativ kirurgi: Se eget kapittel

Komplikasjoner24,25 (III)Bedret overlevelse ved optimal avansert kirurgi må sees i forhold til økt morbiditet og korttids livskvalitet. Postoperativ mortalitet errapportert fra 1% til 6%.Alvorlige komplikasjoner inkluderer blødning, tromboembolisk sykdom, infeksjon, hjerteinfarkt, tarmobstruksjon, viscerale skader, fistlerog sårruptur.

Kjemoterapi

Kjemoterapi bør startes så snart pasienten er restituert etter kirurgi,

Standardbehandling (bortsett fra mucinøs tumor) er kombinasjonsbehandling med carboplatin AUC = 5 og paclitaxel 175 mg/m2, 6 kurer med 3 ukersintervall.Ved allergi:Carboplatin, vurdere cisplatin, i samråd med spesialkompetanse.Paclitaxel (tross hypersensitivitet regime) brukes docetaxel, pegylert liposomalt doxorubicin eller gemcitabine.

Ved høy alder og redusert allmenntilstand, kan enkeltstoffbehandling, for eksempel med carboplatin, være aktuelt.Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan enkeltstoffbehandling med paclitaxel være aktuelt (paclitaxel elimineres via lever)3(III)Ved alvorlig nevropati skiftes paclitaxel med docetaxel

Bruk av bevacizumab:I Norge er det bestemt å tilby tilleggsbehandling med bevacizumab til pasienter i stadium IIIC med resttumor på 1 cm eller mer etteroperasjon, samt alle opererte med stadium IV i inntil 12 måneder. Anbefalt dosering er 7,5 mg/kg hver 3. uke34(Ib).

(I 2 prospektive, randomiserte studier, GOG-21835(Ib) og ICON734(Ib), ga tillegg av bevacizumab til standard kjemoterapi etterfulgt avvedlikeholdsbehandling med bevacizumab i 12-15 måneder en forlengelse av tiden til progresjon (PFS). Dette var særlig uttalt forpasienter i stadium IIIC med resttumor på 1 cm eller mer etter operasjon, samt alle opererte med stadium IV.)

Behandling av tilbakefall / Livsforlengelse og palliativ behandlingKirurgiFornyet kirurgi bør alltid overveies. Aktuelt ved sene og potensielt platinum-sensitive residiver. Positiv effekt på overlevelse forutsetterat komplett tumorfrihet oppnås og etterfølges av adjuvant kjemoterapi36,37(IIa, IIb). PET CT kan være aktuelt. Bruk av AGO scoresom seleksjonskriterium kan anbefales36,38(IIa, III)

KjemoterapiDet skilles mellom residiver som er sensitive for eller resistente mot platinumbehandling.

Sensitive residiver:Sensitive residiver kommer sent (minst 6 måneder) etter opphør av platinumbasert behandling Gjentatt behandling med platinumbasertkombinasjonskjemoterapi er standarden.Slik behandling gir økt overlevelse og er kostnadseffektiv39,40(IIb).Som supplement til platinum kan ulike stoffer anvendes (taxaner, pegylert liposomal doxorubicin eller gemcitabine). Det må tas hensyntil gjenstående bivirkninger etter tidligere kjemoterapi, samt pasientens ønsker med henblikk på hårtap39(IIb).

Resistente residiver:Resistente residiver defineres som progresjon av sykdom under behandling eller innenfor 6 måneder etter avsluttet platinum-basertbehandling. Da kan andre cytostatika vurderes, for eksempel liposomalt doxorubicin, ukentlig paclitaxel, gemcitabine ellertopotecan39(IIb).Tamoxifen (40 mg daglig p.o.) kan ha en stabiliserende virkning på sykdommen og klinisk respons er rapportert41(IIb).Ved residiver 3-6 måneder etter avsluttet platinum-basert behandling, der det har vært god respons på behandlingen, kan fornyetplatinum-basert behandling vurderes.

Ved refraktær ascites- og/eller pleuravæske anbefales behandling med bevacizumab (2,5 mg/kg/uke)42(Ib). Instillasjon av mitoxantronkan også vurderes (III)

StråleterapiVed tilbakefall av epitelial ovarialcancer og tubecancer er strålebehandling sjelden indisert. I enkelte tilfeller kan det være aktuelt å gipalliativ strålebehandling.Dette gjelder tumor som har brutt gjennom til vagina og gir blødningsproblemer.Strålebehandling er også aktuell ved skjelettmetastaser og hjernemetastaser (solitære metastaser kan henvises til nevrokirurg)3 (III).

OppfølgingFormål med oppfølgning:I en stor undersøkelse fant man ingen forskjell i overlevelse på pasienter som ble kontrollert med CA 125 og pasienten som kun blekontrollert klinisk. De som kontrollerte CA125 fikk tidlig kjemoterapi basert på økning av CA125, og fikk således mer kjemoterapi ogdårligere livskvalitet enn de som ikke kontrollerte CA12543(Ib).Ved bruk av CA125 i oppfølgningen anbefales bruk av GCIG kriteriene for progresjon44(IIa). dvs økning til minst 70 IE/ml hos

pasienter som hadde normal verdi etter avsluttet behandling. For pasienter med forhøyet verdi etter avsluttet behandling skal verdienfordobles for å være signifikant. Hos pasienter med normal verdi etter avsluttet behandling kan konstant økende verdier under 70 IE/mldog også være uttrykk for progresjon. Forhøyede verdier skal alltid kontrolleres med en ny prøve.Oppfølgningen kan ha betydning for tiltak vedr somatiske senfølger etter kirurgi og kjemoterapi; fatigue, angst og depresjon45(III).Ved mistenkt residiv bør dette verifiseres med bildediagnostikk og eventuelt cytologi/histologi før ny behandling startes.

Hormonsubstitusjon:Østrogensubstitusjon gis på vanlige indikasjoner.

Kontrollopplegg bør individualiseres i forhold til prognose, symptomer og komorbiditet.Veiledende kontrollintervall46 (IV)

3-4 måneders intervall første 2 år6 måneders intervall fra 3.-5. årKontroll etter >5 år individualiseres

Forløp

Total femårsoverlevelse er ca 50% ifølge FIGO47 (III). Femårsoverlevelse relatert til stadium:

IA 90%

IB 86%

IC 83%

IIA 71%

IIB 66%

IIC 71%

IIIA 47%

IIIB 42%

IIIC 33%

IV 19%

PasientinformasjonHva finnes av skriftlig pasientinformasjon?Om eggstokkreft (Norsk gynekologisk forening)www.oncolex.no og www.kreftlex.no

KilderReferanser1. Jaffe ES, Harris NL, Stein, Vardiman JW, eds. WHO classification of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press, 20012. Sieh W, Salvador S, McGuire V, Weber RP, Terry KL, Rossing MA, Risch H, Wu AH, Webb PM, Moysich K, Doherty JA, Felberg A, Miller D, Jordan

SJ; Australian Cancer Study (Ovarian Cancer); Australian Ovarian Cancer Study Group, Goodman MT, Lurie G, Chang-Claude J, Rudolph A, KjærSK, Jensen A, Høgdall E, Bandera EV, Olson SH, King MG, Rodriguez-Rodriguez L, Kiemeney LA, Marees T, Massuger LF, van Altena AM, NessRB, Cramer DW, Pike MC, Pearce CL, Berchuck A, Schildkraut JM, Whittemore AS; Ovarian Cancer Association Consortium. Tubal ligation and riskof ovarian cancer subtypes: a pooled analysis of case-control studies. Int J Epidemiol 2013; 42: 579-89. Nivå III

3. Tropé CG, Davidson B, Dørum A, Kærn J, Kristensen GB, Paulsen T, Rokkones E. Epithelial ovarian cancer. Peltecu GC, Tropé CG eds.Gynecologic Oncology. The Publishing House of the Romanian Academy, Bucharest, 2010. Chapter 15, p 357-444. ISBN: 978-973-27-2015-8. NivåIII

4. Zhou B, Sun Q, Cong R, Gu H, Tang N, Yang L, Wang B. Hormone replacement therapy and ovarian cancer risk: a meta-analysis. Gynecol Oncol2008; 108: 641-51. Nivå III

5. Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, Beller U, Ben-Baruch G, Fishman A, Menczer J, Struewing JP, Tucker MA, Wacholder S;National Israel Ovarian Cancer Study Group. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 orBRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 235-40. Nivå III

6. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A, Bertelsen K, Einhorn N, Sevelda P, Gore ME, Kærn J, Verrelst H, Sjøvall K, Timmerman D, Vandewalle J, VanGramberen M, Tropé CG. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epith

Krav til dokumentasjon - Legeforeningen€¦ · Veileder i gynekologisk onkologi 2009 ... uVIN-...

Documents

Transcript of Krav til dokumentasjon - Legeforeningen€¦ · Veileder i gynekologisk onkologi 2009 ... uVIN-...