Kombinasi Tes Serum Cancer Antigen 125 (CA-125) dan Inhibin Total sebagai Biomarker untuk Deteksi Dini Kanker Ovarium

Karya Ilmiah Gagasan Tertulis

Diajukan untuk mengikuti Kompetisi Karya Ilmiah Gagasan Tertulis Scientific Fair 2009 Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang

Oleh : Catharina Endah W G2A 006 034 Diah Widiati U G2A 006 046

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG 2009

PENDAHULUAN

Latar Belakang Kanker ovarium merupakan 4% dari keganasan pada wanita. Di Indonesia kanker ovarium menduduki urutan ke enam terbanyak setelah karsinoma serviks uteri, payudara, kolorektal, kulit dan limfoma. Meskipun prevalensi kanker ovarium dapat dikatakan kecil, namun kanker ovarium merupakan penyebab nomor satu dari seluruh kematian yang disebabkan kanker pada saluran reproduksi. Pada stadium inisiasi, kanker ovarium bersifat asimtomatik sehingga penderita kanker ini umumnya didiagnosis terlambat. Hanya sekitar 25-30 % penderita kanker ovarium saja yang dapat terdiagnosis pada stadium awal, sedangkan sisanya ratarata baru terdiagnosis pada stadium lanjut saat ukuran kanker telah membesar dan sudah bermetastasis ke organ lain. Hal ini mengakibatkan prognosis yang buruk karena pada keadaan seperti ini tindakan pembedahan dan terapi adjuvan sering kali tidak menolong sehingga berujung pada kematian. Oleh sebab itulah kanker ovarium disebut sebagai The Silent Lady Killer. 1, 2, 3 Angka harapan hidup (five-year survival rate) untuk penyakit ini pun rendah, hanya berkisar antara 20-40% saja. Namun, jika kanker ovarium dapat dideteksi pada stadium lebih awal sehingga dapat segera ditangani, angka harapan hidup dapat mencapai >85%. Hal inilah yang memicu perkembangan penelitian dalam rangka menemukan metode untuk dapat mendeteksi kanker ovarium pada stadium lebih awal, di antaranya adalah dengan menggunakan biomarker atau penanda tumor. 4,5 Setelah penemuan awal pada awal tahun 1983, serum Cancer Antigen 125 (CA125) telah banyak digunakan sebagai penanda untuk kemungkinan kanker ovarium terutama jenis epitel. CA-125 disekresi oleh epitel selom dan muleELISAn dan bernilai 30-35 unit per mililiter pada usia postmenopausal. Kadar CA-125 meningkat 50% pada kasus kanker ovarium stadium I dan meningkat lebih dari 90 % pada kasus dengan stadium lebih lanjut. Namun CA125 bukan merupakan marker spesifik karena dapat terjadi hasil positif palsu

(false positive), kadarnya dapat meningkat pada berbagai kondisi non kanker terutama yang berkaitan dengan peradangan peritoneum seperti endometriosis, adenomiosis, penyakit radang panggul, menstruasi, fibroid rahim, atau kista

jinak. Keganasan lain selain kanker ovarium juga dapat meningkatkan kadar CA125. Tes serum CA-125 berfungsi untuk mandeteksi kanker epitelial ovarium terutama jenis serous dan epidermoid, tetapi tidak mampu mendeteksi kanker ovarium nonepitelial. Selain itu karena serum CA-125 hanya mengalami peningkatan sebanyak 50% pada stadium I, menyebabkan CA-125 kurang dapat mendeteksi kanker ovarium pada stadium lebih awal, sehingga dibutuhkan adanya tes lain untuk dapat mendeteksi dan mendukung diagnosis kanker ovarium. Penelitian beberapa tahun terakhir ini menyatakan potensi inhibin untuk deteksi dini kanker ovarium. Inhibin merupakan salah satu hormon ovarium yang terlibat dalam pengaturan fertilitas. Ovarium memproduksi dua jenis inhibin, inhibin A dan B yang masing-masing terdiri atas subunit alfa dan beta yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Pada kasus tumor ovarium terutama jenis sel granulosa ditemukan adanya peningkatan kadar secara signifikan dari hormon tersebut, termasuk pada usia postmenopausal yang secara normal kadar hormon ini tidak terdeteksi atau hanya terdeteksi dalam jumlah yang sangat kecil. Beberapa hasil penelitian lain juga menyebutkan bahwa inhibin dapat mendeteksi kanker epitelial ovarium jenis musinosum yang ditandai dengan kenaikan kadar inhibin serum dari semua jenis (inhibin total) dan peningkatan kadar ini sudah dapat terdeteksi meskipun kanker masih pada stadium awal. Adanya kemampuan CA-125 untuk mendeteksi mayoritas kanker epitelial ovarium, namun dengan kekurangannya yang tidak mampu mendeteksi kanker ovarium jenis nonepitelial dan keakuratan deteksi pada stadium awal yang masih rendah serta adanya tes inhibin yang mampu mendeteksi karsinoma sel granulosa dan karsinoma epitelial jenis musinosum ditambah dengan potensi untuk dapat mendeteksi pada stadium lebih awal, memunculkan suatu ide untuk

mengkombinasikan antara keduanya. Sebuah penelitian tentang kombinasi dengan teknik ELISA antara CA-125 dan inhibin total menunjukkan adanya sensitivitas

dan spesifitas optimal dalam mendeteksi kanker ovarium. Namun pengujian teknik kombinasi ini masih sangat minimal dalam praktik serta perlu adanya penelitian lebih lanjut untuk lebih membuktikan potensi kombinasi tersebut dalam deteksi dini kanker ovarium. Dengan adanya kombinasi antara tes serum CA-125 dan inhibin total diharapkan dapat menjadi biomarker dengan validitas tinggi untuk skrining penderita asimtomatik serta dapat mendeteksi sebagian besar jenis kanker ovarium dalam stadium lebih awal sehingga dapat menurunkan angka mortalitas akibat kanker ovarium. Rumusan Masalah Bagaimanakah peranan kombinasi antara tes serum Cancer Antigen 125 (CA-125) dan inhibin total dalam deteksi dini kanker ovarium? Tujuan Penulisan Menganalisis peranan tes serum Cancer Antigen 125 (CA-125) dan inhibin total serta kombinasi antara keduanya dalam deteksi dini kanker ovarium. Manfaat Penulisan Diharapkan melalui penulisan karya ilmiah gagasan tertulis ini, dapat memberikan sumbangan pemikiran mengenai pemanfaatan kombinasi antara tes serum Cancer Antigen 125 (CA-125) dan inhibin total dalam deteksi dini kanker ovarium sebagai salah satu upaya untuk memperpanjang angka harapan hidup pasien dan menurunkan mortalitas akibat kanker ovarium.

TELAAH PUSTAKA

Kanker Ovarium Kanker ovarium merupakan 4% dari semua keganasan pada organ dan 20% dari semua keganasan pada alat reproduksi. Insidensi rata-rata dari semua jenis diperkirakan sebanyak 15 kasus baru per 100.000 populasi wanita setahunnya. Letak tumor yang tersembunyi dalam rongga pelvis dapat menjadi besar tanpa disadari oleh penderita. Pertumbuhan tumor primer diikuti oleh infiltrasi ke jaringan sekitar yang menyebabkan berbagai keluhan samar. Sebanyak kurang lebih 60% kanker ovarium terjadi pada usia perimenopausal, 30% dalam masa reproduksi, dan 10% pada usia yang jauh lebih muda. Klasifikasi Kanker Ovarium Kanker Ovarium merupakan kumpulan tumor dengan histiogenesis yang beraneka ragam, dapat berasal dari ketiga dermoblast (ektodermal, entodermal dan mesodermal) dengan sifat-sifat histologis maupun biologis yang beraneka ragam pula. Oleh sebab itu histiogenesis maupun klasifikasinya masih menjadi perdebatan. Berikut ini adalah pembagian jenis kanker ovarium menurut WHO. Tabel.1 Klasifikasi Tumor Ovarium menurut WHO yang dimodifikasi.I Tumor epitelial yang umum: A. Serosa; B. Musinosa; C. Endometrioid; D. Clearcell (mesonephroid): a. Benigna; b. Borderline malignancy; c. Karsinoma; E. Brenner; F. Epitelial campuran; G. Karsinoma tak terdiferensiasi; H. Tumor tidak terklasifikasi. II Sex-cord stromal tumours: A. Tumor Granulosa-techa cell: a.Benigna; b. Maligna; B. Androblastoma (Sertoli-Leydig); C. Gynandroblastoma; D. Tidak terklasifikasi III IV Tumor-tumor sel lipid Tumor-tumor Germ-cell: A. Disgerminoma; B. Tumor Sinus Endodermal; C. Karsinoma Embrional; D. Poli-embrioma; E. Khoriokarsinoma; F. Teratoma: 1. Immatur; 2. Matur (solid atau kistik); 3. Monodermal (stroma ovarii dan/atau karsinoid, atau lainnya).

Dari penggolongan tersebut, tumor jenis epitelial merupakan jenis tumor yang paling sering ditemukan ( 85 90% ) dan merupakan penyebab kematian terbesar dari jenis kanker ovarium. Faktor Risiko Terjadinya Kanker Ovarium Penyebab pasti kanker ovarium masih dipertanyakan, beberapa hal yang diperkirakan sebagai faktor risiko kanker ovarium adalah sebagai berikut: 1. 2. 3. 4. Wanita diatas usia 50 75 tahun (usia postmenopausal) Wanita yang tidak memiliki anak (nullipara) Wanita yang memiliki anak > 35 tahun Faktor genetik (adanya riwayat keluarga dengan kanker ovarium dan kanker payudara, riwayat adanya keluarga sindroma kanker herediter kolon kanker dan kanker

endometELISAl,

kolorektal

nonpolipoid serta mutasi pada gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17q dan gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q) 5. Faktor lambatnya menopause, panjangnya usia subur, banyaknya jumlah abortus spontan dan adanya gejala premenstruasi yang berat juga

meningkatkan risiko terkena kanker ovarium 6. Faktor hormonal, dimana pemakaian terapi sulih hormonal (Hormon Replacement Therapy /HRT) pada wanita menopause juga meningkatkan risiko. 7. Infeksi virus (virus mumps atau virus rubella, dan virus influenza), tetapi dugaan bahwa virus bisa menjadi penyebab kanker ovarium masih diperdebatkan 8. 9. Faktor makanan (banyak mengandung lemak hewan) Faktor bahan industri seperti asbes

10. Ras kaukasia > Afrika-Amerika

Stadium Kanker Ovarium Kanker ovarium sendiri dibagi menjadi beberapa stadium berdasarkan luasnya organ yang terkena, adanya tidaknya kapsul dan ada tidaknya asites, karena kecenderungan untuk melakukan implantasi di rongga perut merupakan ciri khas suatu tumor ganas ovarium yang menghasilkan asites. Adanya klasifikasi stadium, penting untuk menentukan prognosis dan penatalaksanaan kanker ovarium. Klasifikasi stadium kanker ovarium berdasarkan FIGO (International Federation of Gynecology and

Obstetrics) dijelaskan pada tabel di bawah ini. Tabel 2. Klasifikasi stadium kanker ovarium berdasarkan FIGOStadium I terbatas pada 1 / 2 ovarium IA IB IC Mengenal 1 ovarium, kapsul utuh, ascites (-) Mengenai 2 ovarium, kapsul utuh, ascites (-) KriteELISA I A / I B disertai 1 > lebih keadaan sbb : 1. 2. 3. Mengenai permukaan luar ovarium Kapsul ruptur Ascites (+)

Stadium II perluasan pada rongga pelvis II A II B II C Mengenai uterus / tuba fallopi / keduanya Mengenai organ pelvis lainnya KriteELISA II A / II B disertai 1 / > keadaan sbb : 1. 2. 3. Mengenai permukaan ovarium Kapsul ruptur Ascites (+)

Stadium III kanker meluas mengenai organ pelvis dan intraperitoneal III A Makroskopis : terbatas 1 / 2 ovarium Mikroskopis : mengenai intraperitoneal III B III C Makroskopis : mengenai intraperitoneal diameter < 2 cm, KGB (-) 1. 2. Meluas mengenai KGB dan / Makroskopis mengenai intraperitoneal diameter > 2 cm

Derajat keganasan kanker ovarium 1. Derajat 1 : diferensiasi baik 2. Derajat 2 : diferensiasi sedang 3. Derajat 3 : diferensiasi buruk Derajat diferensiasi baik menunjukkan semakin rendah pertumbuhan dan prognosis akan lebih baik. Terapi Kanker Ovarium Pengobatan kanker ovarium biasanya dilakukan dengan pembedahan radikal, berupa pengangkatan tumor secara utuh, pengangkatan alat-alat reproduksi, pengangkatan kelenjar getah bening, pengambilan sampel dari peritoneum dan diafragma, serta pemeriksaan sel. Tindakan pembedahan ini juga dimaksudkan untuk menentukan stadium dari kanker ovarium itu. Pada wanita usia muda, tentunya tindakan pembedahan radikal dengan pengangkatan alat reproduksi akan mengakibatkan beban psikologis yang berat karena wanita itu akan kehilangan fungsi reproduksinya. Oleh sebab itu, dalam keadaan-keadaan tertentu, dapat dilakukan pembedahan konservatif. Yaitu pembedahan yang dilakukan tetapi dengan tidak mengangkat uterus dan ovarium (alat reproduksi) sehat pada wanita. Namun tindakan tersebut harus diikuti dengan penentuan stadium yang akurat. Dan jika perlu dilakukan terapi adjuvan (pendukung), sehingga penderita tidak perlu kehilangan harapan untuk memperoleh keturunan. Pengobatan menggunakan pembedahan konservatif, harus diberikan terapi adjuvan, seperti pembeELISAn obat-obat sitostatika (yang menghambat perkembangan sel) atau kemoterapi, radioterapi, dan immunoterapi. Serta perlu dilakukan konseling yang kuat terhadap pasien dan keluarganya tentang kemungkinan timbulnya kekambuhan dan evaluasi perkembangan

penyakitnya. Namun yang terpenting, pada setiap tindakan pembedahan kanker ovarium stadium awal, tetap harus dilakukan prosedur penetuan stadium yang adekuat (baik), untuk menghindari tindakan pembedahan ulangan untuk menentukan stadium penyakit itu kembali.

Pada stadium awal, kanker ovarium tidak menunjukkan gejala klinis yang spesifik. Namun pada stadium lanjut, biasanya muncul rasa mual, muntah, hilang nafsu makan, dan gangguan motilitas usus. Sedangkan tanda klinisnya, ada massa dengan diameter diatas 5 cm di dalam rongga pinggul. Sekitar 75 % wanita dengan penyakit ini terdeteksi pada stadium lanjut pada saat diagnosis. Padahal, angka harapan hidup tergantung dari tingkat penyakit. Pada stadium awal survival o f five years dapat mencapai lebih dari 80%. Namun, pada stadium lanjut, angka harapan hidup tidak lebih dari 25%, walaupun dengan operasi dan kemoterapi. Melihat dari masalah tersebut, adanya suatu metode yang mampu mendeteksi kanker ovarium pada stadium dini menjadi hal penting yang sangat diperlukan. Selain itu metode deteksi kanker ovarium dengan ketepatan diagnosis tinggi juga perlu diperhatikan, mengingat penanganan untuk penyakit ini merupakan tindakan berisiko berupa pembedahan radikal dengan

pengangkatan alat reproduksi yang dapat mengakibatkan beban psikologis yang berat karena wanita tersebut akan kehilangan fungsi reproduksinya. Oleh karena itulah metode untuk deteksi lebih awal dari kanker ovarium dengan ketepatan diagnosis tinggi merupakan hal yang sangat penting dalam rangka memperbaiki prognosis dan memperpanjang angka harapan hidup penderita kanker ovarium. Tumor Marker sebagai Salah Satu Metode untuk Deteksi Dini Kanker Ovarium Tumor marker adalah substansi biologi yang diproduksi oleh sel-sel tumor dan masuk dalam aliran darah, serta dapat dideteksi jumlah / nilainya dengan pemeriksaan. Tumor marker idealnya mempunyai potensi untuk membantu ahli klinik dengan cara memberi sinyal aktivitas penyakit dalam keadaan tidak adanya manifestasi klinik, sehingga dengan demikian memberikan suatu metode skrining untuk penyakit preklinik, memantau status tumor selama pengobatan, dan mendeteksi kekambuhan dini. Karena kemajuan dalam teknologi antibodi monoklonal, banyak tumor marker sekarang dapat terdeteksi dalam sampel cairan tubuh yang sedikit misalnya serum, urin, atau asites. Untuk dapat dipakai secara klinik maka tumor marker harus memiliki sensitivitas dan spesifitas tertentu,

tetapi yang menjadi masalah pada pemakaian klinis suatu tumor marker adalah spesifitas. Dalam teori, tumor marker yang ideal harus mempunyai kriteELISA: 1. Tumor marker harus dibuat oleh tumor tersebut dan tidak terdapat pada individu sehat atau pada individu yang mengalami kelainan non neoplastik. 2. Tumor marker disekresikan kedalam sirkulasi dalam jumlah banyak sehingga kadar dalam serum meningkat dalam keadaan adanya sejumlah relatif kecil selsel yang bersifat kanker.Kadar tumor marker akan seusuai dengan volume dan luasnya neoplasia sehingga kadar seELISAlnya secara akurat akan

mencerminkan perkembangan klinis penyakit dan regresi ke kadar normal akan terkait dengan kesembuhan. Beberapa tumor marker telah ditemukan untuk membantu dalam diagnosis kanker ovarium. Diantaranya yang paling sering digunakan adalah CA-125, dan dalam penelitian baru-baru ini, hormon inhibin juga diketahui memiliki potensi dalam mendeteksi lebih dini kanker ovarium dengan sensitivitas dan spesifitas yang cukup tinggi.

METODE PENULISAN

Sumber dan Jenis Data Data-data yang dipergunakan dalam karya tulis ini bersumber dari berbagai referensi atau literatur yang relevan dengan topik permasalahan yang dibahas. Validitas dan relevansi referensi yang digunakan dapat dipertanggungjawabkan. Jenis data yang diperoleh berupa data sekunder yang bersifat kualitatif maupun kuantitatif. Pengumpulan Data Penulisan karya ilmiah ini digunakan metode studi pustaka yang didasarkan atas hasil studi terhadap berbagai literatur yang telah teruji validitasnya, berhubungan satu sama lain, relevan dengan kajian tulisan serta mendukung uraian atau analisis pembahasan. Analisis Data Setelah data yang diperlukan terkumpul, dilakukan pengolahan data dengan menyusun secara sistematis dan logis. Teknik analisa data yang dipilih adalah analisis deskriptif argumentatif, dengan tulisan yang bersifat deskriptif, menggambarkan tentang peranan tes serum CA-125 dan inhibin total untuk deteksi dini kanker ovarium. Penarikan Simpulan Setelah proses analisis data, dilakukan proses sintesis dengan menghimpun dan menghubungkan rumusan masalah, tujuan penulisan, landasan teori yang relevan serta pembahasan. Selanjutnya ditarik kesimpulan yang bersifat umum kemudian direkomendasikan beberapa hal sebagai upaya transfer gagasan.

ANALISIS DAN SINTESIS

Peranan Cancer Antigen 125 (CA-125) dalam Deteksi Dini Kanker Ovarium Cancer Antigen 125 (CA-125) merupakan suatu glikoprotein permukaan sel dengan berat molekul tinggi mencapai lebih dari 1000 kDa. Tidak seperti halnya banyak tumor marker glikoprotein permukaan sel lainnya, CA-125 tidak dianggap sebagai suatu musin karena kandungan karbohidratnya (24%) kurang dari 50%. Fungsi fisiologisnya normal tidak diketahui, tetapi dilepaskan dari permukaan sel dan telah terdeteksi pada cairan amniotik, mukus servikal, lumina kelenjar endometrium, cairan semen, sekresi bronkhial, cairan peritoneum, dan serum dari individu-individu sehat. Pada orang dewasa, CA-125 terdapat pada permukaan sel-sel yang merupakan lini tuba falopi, endometrium, endoserviks, peritoneum, pleura, perikardium, dan bronkhus. CA-125 dideteksi menggunakan murine monoclonal antibody OC125 dengan menggunakan teknik ELISA. Antigen CA-125 membawa dua domain antigenik mayor yang diklasifikasikan sebagai domain A yang merupakan domain pengikat antibodi monoklonal OC 125 dan domain B yang mengikat antibodi monoklonal M11. Immunoassay untuk penilaian kuantitas kadar serum CA-125 berdasar pada tes CA 125 original homolog dengan menggunakan antibodi OC 125 sebagai antibodi penangkap dan indikator dalam metode ELISA, dan dalam

perkembangan lebih baru juga didasarkan pada tes CA 125 II heterolog dengan menggunakan dua antibodi monoklonal M11 dan OC 125 sebagai antibodi penangkap CA 125. International Society of Oncodevelopmental Biology and Medicine (ISOBM) menjelaskan bahwa antigen CA 125 merupakan campuran heterogen dari glikoprotein dengan rata-rata berat molekul 200-1000 kDa. Sebagian besar heterogenitas dari antigen CA 125 berhubungan dengan perbedaan pada glikosilasi. Domain antigenik reaktif dengan antibodi monoklonal tampak terlokasi pada bagian protein dari molekul CA 125. Antigen CA 125 merupakan

sel membran glikoprotein yang diekspresikan oleh berbagai jenis sel epitel, dan kadarnya terukur dalam sirkulasi serta akan mengalami peningkatan pada pasien dengan kanker sel epitel. Hal inilah yang menjelaskan bagaimana CA 125 dapat berperan sebagai tumor marker untuk mendeteksi kanker ovarium. Pada ovarium normal CA-125 ini hanya sedikit dijumpai (35 U/ml = rata-rata wanita normal + 3 SD). Peningkatan kadar di atas 35 U/ml ini akan terlihat pada 82% penderita dengan kanker ovarium, 1% pada wanita normal dan 6% pada penyakit yang bukan keganasan. CA-125 merupakan suatu petanda cukup spesifik untuk kanker ovarium. Namun ketepatan pemeriksaan menggunakan CA-125 baru mencapai 50 % pada stadium dini dan baru meningkat lebih dari 90% pada stadium lanjut. Selain itu CA-125 bukan merupakan marker spesifik. Oleh karena antigen CA-125 diekspresikan oleh sel epitel, kadarnya dapat meningkat pada jenis neoplasma lain yang melibatkan sel epitel, pada berbagai kondisi non kanker seperti pada wanita premenopause, kehamilan, endometriosis, fibroid uterine, penyakit ganguan fungsi hati dan kista ovarium juga terjadi peningkatan kadar CA-125. Berikut ini merupakan beberapa jenis neoplasma selain kanker ovarium yang juga dapat menyebabkan kenaikan kadar serum CA-125. Tabel 3. Penyebab kenaikan kadar CA-125 Causes for raised CA 125 levels Benign TB Cirrhosis Fibroids Pneumonia PID Pregnancy Malignant Pancreas Lung Breast Endometrium

Adanya ketidakspesifikan tes serum CA 125 mengakibatkan beberapa hasil positif palsu (false-positive). Beberapa kasus ditemukan, pasien dinyatakan positif menderita kanker ovarim sehingga harus dilakukan penanganan dengan operasi

radikal untuk mengangkat ovarium, padahal ternyata wanita tersebut tidak menderita kanker ovarium. Hal ini tentu akan sangat membawa dampak negatif mengingat tatalaksana utama untuk kanker ovarium merupakan suatu operasi radikal berisiko yang dapat itu, tes menyebabkan skrining wanita kehilangan CA-125 fungsi tidak

reproduksinya.

Karena

menggunakan

direkomendasikan untuk wanita premenopausal, kecuali jika wanita tersebut memiliki riwayat keluarga dengan hereditary cancer syndrome. Selain itu kadar serum CA-125 yang hanya mengalami peningkatan sebanyak 50% pada stadium dini, menyebabkan CA-125 kurang dapat mendeteksi kanker ovarium pada stadium lebih awal. CA-125 juga mendeteksi jenis kanker epitelial terutama sub tipe serous dan endometrioid, tapi kurang efektif untuk tumor nonepitel sehingga, membutuhkan tes lain untuk dapat mendeteksi lebih dini dan mendukung diagnosis berbagai jenis kanker ovarium. 4.2 Peranan Tes Serum Inhibin Total dalam Deteksi Dini Kanker Ovarium Inhibin merupakan salah satu hormon ovarium yang terlibat dalam pengaturan fertilitas. Hormon inhibin berperan secara spesifik sebagai pemberi feedback negatif terhadap Follicle Stimulating Hormon (FSH) faktor dari sekresi hormon pituitari yang berfungsi dalam memacu folikulogenesis ovarium pada wanita. Ovarium manusia melepaskan dua jenis inhibin, inhibin A dan inhibin B. Inhibin A terdiri atas sebuah subunit disulfida yang berhubungan dengan subunit A ( dan subunit B ( + B). Karena

+ A), sedangkan inhibin B terdiri atas subunit subunit

hanya diproduksi secara esensial oleh sel granulosa sementara subunit

juga diekspresikan oleh sel teka interna sebagai tambahan dari produksi sel granulosa, ekspresi ovarium dari subunit Subunit lebih tinggi daripada subunit mRNA.

disintesis sebagai 53-kDa, asam amino (aa)-366 sebagai prekursor

rangkaian sinyal aa-18, proregion aa-43 yang juga disebut sebagai pro- , dan bentuk matur aa-305. Bentuk matur dibagi menjadi N-segmen terminal aa-171 dan C-segmen terminal aa 133-134. Setelah menopause, terjadinya deplesi folikel ovarium berhubungan dengan penurunan kadar serum inhibin A dan inhibin B yang bermanifestasi pada tidak

terdeteksinya inhibin atau hanya terdeteksi dalam jumlah yang sangat kecil. Berdasarkan hasil penelitian, diketahui beberapa tumor ovarium, memproduksi dan melepaskan inhibin ke dalam sirkulasi, termasuk pada saat menopause. Tumor sel granulosa dapat diidentifikasi secara spesifik oleh peningkatan kadar inhibin B, sedangkan karsinoma epitelial ovarium dapat terdeteksi dengan adanya kenaikan kadar inhibin A, inhibin B, dan inhibin pro- . Dengan demikian, karsinoma epitelial ovarium terutama terdiagnosa oleh uji non spesifik yang mendeteksi secara stimultan semua bentuk inhibin dalam sirkulasi. Penelitian lain dengan menggunakan ELISA yang mendeteksi semua jenis inhibin, juga melaporkan terjadi kenaikan kadar inhibin secara signifikan pada pasien dengan Granulosa Cell Tumor (GCT), termasuk pada pasien

postmenopausal yang seharusnya secara normal inhibin hanya terdeteksi dalam kadar sangat rendah atau bahkan tidak terdeteksi. Inhibin juga memiliki potensi untuk mendeteksi kanker epitelial ovarium jenis musinosum. Penelitian berikutnya menunjukan hasil bahwa inhibin terdeteksi pada awal penyakit dan mengalami penurunan kadar serum inhibin total setelah operasi pada wanita dengan kanker sel epitel ovarium serta meningkat pada pasien dengan kasus regresi tumor, hasil-hasil penelitian yang mendukung inilah yang kemudian

menjadikan inhibin digunakan sebagai tes diagnostik untuk deteksi dini dan monitoring penatalaksanaan karsinoma ovarium. Tabel 3. Hasil Penelitian: Serum total inhibin concentrations in women with epithelial ovaELISAn cancer, nonovaELISAn cancers, and benign ovaELISAn tumors.Group n Total inhibin (pg/ml)

Epithelial ovaELISAn cancer Benign ovaELISAn tumors Breast cancer Stomach cancer Colon cancer Control

89 25 10 10 10 95

189 (22289) 10 (1017) 17 (1020) 13 (921) 10 (1014) 10 (1010)

Data are presented as median (interquartile range).

P < 0.0001, compared with all other groups (Kruskal-Wallis ANOVA and Dunns test).

Berikut ini adalah grafik yang membandingkan kadar inhibin total dan CA-125 pada wanita postmenopausal dengan kanker ovarium dan nonkanker ovarium, serta wanita postmenopausal dengan tumor ovarium jinak.

Gambar 1. Serum inhibin sebagai perbandingan antara tes ELISA inhibin total dan serum CA-125 pada wanita postmenopausal normal dan wanita postmenopause dengan kanker ovarium dan nonkanker ovarium.

Gambar 2. Serum inhibin sebagai perbandingan antara tes ELISA inhibin total dan serum CA-125 pada wanita postmenopausal normal dan wanita postmenopause dengan tumor ovarium jinak. 4.3 Potensi Kombinasi Tes Serum CA-125 dan Inhibin Total untuk Deteksi Dini Kanker Ovarium CA-125 telah digunakan sebagai tumor marker selama lebih dari 20 tahun. Hal ini karena adanya glikoprotein permukaan yang ditemukan pada kanker epitelium

yang tidak ditemukan pada jaringan ovarium normal. Tes CA-125 mampu mengidentifikasi kanker epitelial terutama sub tipe serous dan endometrioid, tapi kurang efektif untuk tumor nonepitel. Terlebih lagi CA-125 kurang efektif untuk mendeteksi dini, CA-125 baru efektif jika penyakit sudah pada stadium lanjut. Kadar serum CA-125 juga meningkat pada penyakit lain seperti endometriosis, hal ini yang membuat spesifitas tes CA-125 terbatas. Inhibin diketahui memiliki potensi untuk mendeteksi kanker ovarium dari jenis sel granulosa dan kenaikan kadarnya sudah dapat terlihat meskipn pada stadium yang lebih awal. Inhibin juga dapat mendeteksi kanker epitelial ovarium jenis musinosum, akan tetapi inhibin kurang dapat mendeteksi kanker epitelial jenis nonmusinosum. Penelitian menyatakan bahwa jika CA-125 yang dihasilkan oleh keganasan epitel dikombinasikan dengan inhibin, akan menjadikan tes lebih efektif ntuk mendeteksi kanker ovarium pada stadium lebih dini. Dengan menggunakan pendekatan statistik, ditunjukkan bahwa persentase kanker yang terdeteksi dengan kombinasi tes inhibin dan CA-125 menunjukkan nilai yang lebih tinggi secara signifikan (95%) bila dibanding hanya tes CA-125 (82%) atau inhibin saja (93%). Perbandingan tes inhibin total dengan tes kanker ovarium lain (ditunjukkan pada tabel di bawah) menggambarkan bahwa kombinasi inhibin total dan tes CA-125 menghasilkan perbandingan nilai spesifitas dan sensitivitas lebih tinggi (95%:95%).

Tabel 4. Persentase kanker yang terdeteksi pada spesifisitas untuk inhibin total dan CA-125 serta uji kombinasi antara keduanya.

Kombinasi ELISA inhibin total sebagai marker spesifik untuk tumor sel granulosa dan bermanfaat untuk deteksi kanker musinosum dengan CA-125 yang dapat mendeteksi kanker jenis epitelial diharapkan dapat menjadi marker dengan validitas tinggi untuk skrining penderita asimtomatik dan dapat mendeteksi lebih awal sebagian besar jenis kanker ovarium dengan sensitivitas dan spesifitas optimal, sehingga dapat memperpanjang angka harapan hidup pasien dan menurunkan mortalitas akibat kanker ovarium.

PENUTUP

Simpulan Serum CA-125 digunakan untuk memantau status penyakit pasien dengan kanker ovarium, seperti mendeteksi dini kekambuhan atau menilai chemoresponse selama kemoterapi. Wanita postmenopause dengan kadar serum CA-125 lebih tinggi dari 35 U / mL atau wanita premenopause dengan CA-125 tingkat lebih tinggi dari 200 U / mL harus dirujuk ke onkologi ginekologi.Dalam upaya untuk meningkatkan pengukuran CA-125 untuk mendeteksi kanker ovarium epitelial, terutama pada tahap awal. Akantetapi, CA125 ini tidak mampu menentukan asal dari adenokarsinoma dimana tempat primernya tidak terlihat. Peningkatan kadar serum telah ditemukan pada kebanyakan pasien penderita metastatik endometrium, tuba fallopii, endoservik, dan karsinoma pankretik, dan juga pada beberapa pasien penderita kanker payudara, paru dan kolon. Insiden yang paling tinggi dari peningkatan CA-125 pada kanker non ginekologi terlihat pada kanker pankreas (60%).

Sedangkan, Inhibin digunakan sebagai tes diagnostik untuk deteksi dini dan monitoring penatalaksanaan karsinoma ovarium. Penelitian dengan menggunakan ELISA yang mendeteksi semua jenis inhibin, melaporkan terjadi kenaikan kadar inhibin secara signifikan pada pasien dengan Granulosa Cell Tumor (GCT), termasuk pada pasien postmenopausal yang seharusnya secara normal inhibin hanya terdeteksi dalam kadar sangat rendah atau bahkan tidak terdeteksi. Inhibin juga memiliki potensi untuk mendeteksi kanker epitelial ovarium jenis musinosum. Penelitian lainnya menunjukan hasil bahwa inhibin terdeteksi pada awal penyakit dan mengalami penurunan kadar serum inhibin total setelah operasi pada wanita dengan kanker sel epitel ovarium serta meningkat pada pasien dengan kasus regresi tumor.

Apabila inhibin digabungkan dengan Ca-125 , yang mana mampu mendeteksi kanker ovarium jenis epitelial, maka kedua tes ini mampu mendeteksi sebagian besar jenis kanker ovarium dengan spesifitas dan sensitivitas lebih tinggi,yaitu sensitivitas 95% dan spesifisitas 95%. Namun penelitian ini masih sedikit sehingga perlu penelitian lebih lanjut dalam rangka menurunkan prevalensi dan angka kematian akibat kanker ovarium.

Saran