Koinfekcja HIV/HCV/HBV

Małgorzata Inglot

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu

Impact of HIV and HCV

HCV

• Prevalence World - 170 million

USA - 3 million (1.4%)

• About 10,000 deaths

yearly in U.S.A.

• Number of deaths

expected to increase

2-3 fold by 2030

HIV

• Prevalence World - 40 million

USA - 1 million (0.4%)

• About 15,000 deaths

yearly in U.S.A.

• Death rate stable or

declining

HIV a HCV

• HIV przyspiesza progresję do marskości Czas od nabycia zakażenia HCV do

marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs. 23.2 lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol. 1997 Jan;26(1):1-5.

Ryzyko śmierci z powodu ESLD u pacjentów HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe vs HIV(-) /HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr 1;183(7):1112-5

HCV infection

Chronic

Cirrhosis

ESLD, HCC

Cirrhosis

Chronic

HIV/HCV coinfected

ESLD, HCC

Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV

EUROSIDA: HBV a HIV• W grupie n=5728 odsetek zakażeń HBV - 8,7%

(HBsAg +)• Brak korelacji koinfekcji HBV z progresją do AIDS• U osób z koinfekcją znacząco wyższa śmiertelność• Brak wpływu koinfekcji na odpowiedź na HAART

OutcomeHBsAg-negative

(n = 5230)

HBsAg-positive

(n = 498)

Incidence Rate Ratio

P Value

Global mortality, deaths/100 person-yrs

2.6 3.7 1.53 .0001

Liver-related mortality, deaths/100 person-yrs

0.2 0.7 3.58 <.0001

* 10/35 HCV +** 2/25 HCV+

Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26

HIV HBsAg Person-Yrs Deaths fromliver disease

Liver mortalityper 1000 p-yrs

p

- 31366 0 0 reference

1318 1 0.8 0.04

+ 20605 35* 1.7 <0.0001

1834 26** 14.2 <0.0001

Overall 55123 62 1.1

Zgony z powodu chorób wątroby w koinfekcji HIV/HBV

+ +

-

-

- +

Wątroba a zakażenie HIV

Zakażenia oportunistyczne

Nowotwory Leki

NarkotykiAlkohol

Rekonstrukcja immunologiczna

Cukrzyca

Dyslipidemia

HCV

HBV

HIVHIV

PI

NNRTI

NRTI

EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby

• Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby rośnie w badanej grupie w latach 1995-2004

• Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z większym ryzykiem zgonu z powodu niewydolności wątroby u pacjentów ze zbliżonymi wartościami CD4

• Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby wzrasta o 12%

• Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS7/2

Odpowiedź wirusologiczna na leczenie Peg-IFN

0

10

20

30

40

50

ACTG APRICOT RIBAVIC

ETRSVR

%

Abstracted from 11th CROI

41

27

49

4037

27

Opcje terapeutyczne w zakażeniu HBV

• Interferon – standardowy lub pegylowany

• Lamiwudyna = 3TC

• Adefowir = ADV

• Tenofowir = TDF

• Emtrycytabina = FTC

Odpowiedź wirusologiczna na adefowir w koinfekcji

HIV/HBV

Week 144 - 5.5 log10

copies/mL p<0.001

- 0.5

-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

-1.5

0 12 24 36 48 60 72

Week 96 - 4.8

log10 copies/mL

p<0.001

Week 48 -

4.0 log10 copies/mL P<0.001

N = 35 35 33 32 33 33 31 30 30 30 31 31 31 31 30 30 30 25 26 28 28

84 96 108 120 132 144

Weeks on ADV

HB

V D

NA

(lo

g10

cop

ies/

mL

)

0

Benhamou, poster 1158, AASLD, 2003

Short Statement of the First European Consensus

Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis C and B in HIV Co-infected Patient

March 1-2, 2005 Paris, France

HBV

Zalecane badania

• ALT – wielokrotnie powtarzane zwłaszcza dla HBeAg(-)

• HBeAg/anty-HBe

• HBV DNA ilościowo– unifikacja testów, wyniki w IU/ml

• Biopsja wątroby (BII)

Wskazania do leczenia

• HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-)

• ALT >N

• Zmiany hist-pat. (grading) (BII)

Leki

• PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg (u pacjentów nie wymagających HAART)

• IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc

• Analogi nukleozydowe

HAART

TAK

NIE

HAART :-TDF+3TC przy HBV DNA > 20000 IU/ml (AIII)-TDF+FTC, HBV DNA j.w. (AIII)-TDF-dodanie ADV (lub TDF)

Kontrowersje- PEG IFN lub IFN (BIII)- ADV monoterapia?

HCV

Biopsja wątroby

• Decyzja o wykonywaniu biopsji winna być indywidualizowana, biopsja szczególnie wskazana u pacjentów zakażonych genotypem 1 oraz u „normal ALT”

• W zakażeniu genotypem 2,3 oraz 1 z niską wiremią biopsja nie jest konieczna

Kryteria kwalifikacyjne

• U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw włączyć HAART (AII)

• Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią – leczyć niezależnie od obrazu hist.pat. (AI)

• U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z wysoką wiremią, „normal ALT” w zależności od wyniku biopsji (AII)

• Pacjenci uzależnieni i stosujący metadon – brak przeciwwskazań (CIII)

Schemat terapii

• PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg lub PEG IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg

• RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę (AI) genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę

(BIII)

Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od genotypu ( wymaga dalszych badań)(BI)

Monitorowanie i działania niepożądane

• Ocena odpowiedzi w 12 tyg. jak w monoinfekcji (AII)

• Wizyty co 2 tyg w 1 msc. a następnie co 4 tygodnie

• CD4 co 4 tygodnie

Nowa Akademia Medyczna we Wrocławiu

Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (1)

• Kwalifikacja: 40 pts, CD4 > 350 kom/mm, HIV RNA <50 kopii/ml u leczonych, HAART co najmniej od 6 msc, brak OI w wywiadzie

• Genotypy: 3a – 19 (58%)1 – 94 – 5

• Bad.hist-pat: Staging ≥ 2 – 11 osób

Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV(2)

• Leczenie: PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg + RBV 800-1200 mg/dobę

• Czas leczenia: genotyp 3 – 24 tyg; genotyp 1,4 - 48 tyg.

• Wizyty: co 2 tyg w 1 ms. następnie co 4 - 6 tygodni

• CD4 i HIV RNA: 0 – 12 - 24 – 48 tyg

Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (3)

• SVR: (n=17) – 11 osób (65%)

• Przerwanie leczenia: 2 osoby z powodu SAE w pierwszym

miesiącu terapii (niedokrwistość hemolityczna)

3 osoby z powodu braku EVR

Problemy

Dostępność leków

• w ramach programów NFZ

- wg kryteriów jak dla pacjentów HIV(-)

- wg odrębnych (preferencyjnych?) kryteriów

• w ramach badań klinicznych

• w ramach programu KC (?)

Biopsja wątroby

• U wszystkich pacjentów jako niezbędny element kwalifikacji

• Tylko u chorych zakażonych genotypem 1

• U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT

Czas leczenia a genotyp HCV

• wszyscy pacjenci 48 tygodni

• genotyp 2,3 - 24 tygodnie

• genotyp 1- 72 tygodni ?

Kogo leczyć?

• Pacjentów ze stabilnym przebiegiem zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm, niską bądź niewykrywalną wiremią)

• W pierwszej kolejności z włóknieniem co najmniej 2 (?)

• Dobrze współpracujących, umotywowanych

Monitorowanie leczenia

• Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-)

• Niedokrwistość!!! Depresja!!!

• CD4 co 8-12 tygodni

• Mleczany, anion gap, gazometria, diastaza

Wpływ terapii HCV na przebieg zakażenia HIV

• Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o 130-160 cells/mm ), ale liczba CD4 wraca do wartości baseline po zakończeniu terapii 1,2

• Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEG-IFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2

• Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka AZT, 3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3

1 Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004 3 Gries et al. CROI #136LB

19.04.23 34

Median Change from Baseline

in CD4+ Counts*

-160-140-120-100-80-60-40-20

0204060

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

IFN alfa-2a 3 MIU + RBV 800 mg (n = 174)PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) 180 ug + Placebo (n = 196)PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) 180 ug + RBV 800 mg (n = 217)

Med

ian

Ch

ang

e fr

om

Bas

elin

eM

edia

n C

han

ge

fro

m B

asel

ine

in C

D4

in C

D4++

Co

un

t (c

ells

/ C

ou

nt

(cel

ls/

L)

L)

Time (Weeks)Time (Weeks)* Patients receiving 48 weeks of treatment* Patients receiving 48 weeks of treatment

BL

Didanosine (ddI) Activation

Interaction with RibavirinddA

ddAMP

ddI

ddIMP

ddATP

ADA

5’-NT

IMP

I

IMP

I

Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527

XMP

GMP

XMP

IMPDH

RMP

Ryzyko toksyczności mitochondrialnej: NRTI +

Ribavirin w koinfekcji HIV/HCV

Fleischer R, et al. 2004.

DidanosineDidanosine

Didanosine +Didanosine +stavudinestavudine

StavudineStavudine

AbacavirAbacavir

LamivudineLamivudine

ZidovudineZidovudine

0.01 0.1 1.0 10 1000.01 0.1 1.0 10 100

Odds Ratio (95% CI)Odds Ratio (95% CI)

Ribavirin +Ribavirin +

Mitochondrial ToxicityMitochondrial ToxicityRiskRisk

• US FDA Adverse Event Reporting System (2002) Pacjenci HIV/HCV

Ribavirin + NRTIs

• 31 przypadków (58 zgłoszeń) objawów mogących sugerować toksyczność mitochondrialną Pancreatitis i lub iwzrost

lipazy (n=21) Lactic acidosis (n=20) Wzrost akt.AlAT (n=8) Hepatic steatosis (n=6) Wzrost

kreatyniny,neuropatia, niewydolność wielonarządowa (n=1)

12.412.4

8.08.0

3.33.3

1.11.1

0.20.2

0.060.06

Jak zapewnić adherence?

• DOT?

• kwalifikacja umotywowanych pacjentów

• edukacja pacjentów

Kwalifikacja do OLT

• Pacjent HIV(+) z ESLD – wskazanie do transplantacji wątroby

OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria

– Brak OI w wywiadzie– CD4 >100 kom/mm3– HIV RNA <50 copies/mL

Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.

– Brak OI w wywiadzie– CD4 >100 kom/mm3– HIV RNA <50 copies/mL

Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Jan-Jun2002

Jul-Dec2002

Jan-Jun2003

Jul-Dec2003

Jan-May2004

Jul-Dec2004

OLT-HIV

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Jan-Jun2002

Jul-Dec2002

Jan-Jun2003

Jul-Dec2003

Jan-May2004

Jul-Dec2004

OLT-HIV

OLT u pacjentów HIV + w Hiszpanii (2002-04) (N=35)OLT u pacjentów HIV + w

Hiszpanii (2002-04) (N=35)

Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38. . Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38. .

Rokowanie po OLT u pacjentów HIV(+)

Fung J, et al. Liver Transpl 2004;10:S39-S53

Dziękuję za uwagę!

I wtedy motyl jakby się zatrzymał.

Tak jakby zaszedł tak daleko jak mógł i dalej już nie miał sił.

Czasem walka to to, czego nam w życiu

potrzeba.

Jeśli Bóg pozwala nam iść przez życie bez jakichkolwiek problemów to może

to zrobić z nas słabeuszy. Nie

bylibyśmy tak silni jak moglibyśmy.

Nie być w stanie do latania.

Hepatitis C +/- HIV Time to Cirrhosis

Soto et al. J Hepatol. 1997;26 :1-5

HIV + (n = 87) 6.9 years

HIV - (n = 272) 23.2 years

HIV Status Time to Cirrhosis

P < 0.01

Didanosine (ddI) Activation

ddA

ddAMP

ddI

ddIMP

ddATP

ADA

5’-NT

IMP

I

IMP

I

Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527

NS5B RNA polymerase

Nonstructural ProteinsStructural Proteins

protease/helicase polymeraseenvelope proteinscapsid

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

HCV Polyprotein

NS3 protease NS3 helicase Full-length NS3

Potential Antiviral TargetsPotential Antiviral Targets

Sabin, J Infect Dis. 1997;175:164.

UK HIV Disease Progression StudyUK HIV Disease Progression Study

HIV Disease Progression

• Prospective, cohort 92 HIV+ hemophiliac men 86% HCV+ coinfection Genotype 1 (70%), 2 (13%), 3 (14%) and 4 (2%)

• HCV type 1 showed faster progression to AIDS (P=0.009) and death (P=0.007) than non-type 1

• RR 3.1 and 3.4, respectively

Poprawa hist.pat. nieodpowiadajacych

Histologic response possible even in patients who do not achieve SVR Best response with

Peg-IFN + RBV

Prospective study of treatment for HCV-mono-infected nonresponders ongoing (HALT-C)

Lissen E, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C21.

(+) SVR(-) SVR

His

tolo

gic

Res

po

nse

(%

)

Peg-IFN +RBV

(n = 22)

Peg-IFN(n = 20)

IFN + RBV(n = 22)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

80%

58%

40% 33%

100%

33%

10 12 5 15 4 18n=

Progression to HCC in HCV/HIV-Coinfected Patients

• Pacjenci z koinfekcją HCV/HIV mają szybszą progresję do HCC, są młodsi w momencie rozpoznania i mają >AFP

HIV/HCV(n = 41)

HCV(n = 119)

P Value

Mean duration of HCV infection at time of HCC diagnosis, yrs

26.4(n = 30)

35.2(n = 62)

< .001

Mean age, yrs 52.4 61.1 < .001

Median AFP level, ng/mL 1274 192 .002

Excessive alcohol use, %48.7

(n = 39)71.0

(n = 100).005

Receive HCC therapy, % 56 36 .025Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.

Conflicting results from studies on influence of HCV infection on HIV disease progression (in HAART era)• Swiss Cohort study (n = 3111; 1157

HIV/HCV co-infected): Significantly smaller increases in CD4+ cells Risk for AIDS progression or death increased

• Johns Hopkins HIV Cohort (n = 1995; 44.6% co-infected): In those receiving effective HAART, no

difference in increase in death, CD4+ cell count or %, in HCV-infected compared with HCV-uninfected

Sulkowski MS et al Ann Intern Med 2003 Figure 1

HCV infection

Chronic

Cirrhosis

ESLD, HCC

Effect of HIV on the Course of Hepatitis C

Progression to HCC in HCV/HIV-Coinfected

Patients• HCV/HIV-coinfected patients progress more rapidly to HCC than HCV-monoinfected patients

• Coinfected pts also younger at HCC diagnosis, have higher AFP levels, receive HCC treatment more often

HIV/HCV(n = 41)

HCV(n = 119)

P Value

Mean duration of HCV infection at time of HCC diagnosis, yrs

26.4(n = 30)

35.2(n = 62)

< .001

Mean age, yrs 52.4 61.1 < .001

Median AFP level, ng/mL 1274 192 .002

Excessive alcohol use, %48.7

(n = 39)71.0

(n = 100).005

Receive HCC therapy, % 56 36 .025

Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.

* 10/35 HCV +** 2/25 HCV+

Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26

HIV HBsAg Person-Yrs Deaths fromliver disease

Liver mortalityper 1000 p-yrs

p

- 31366 0 0 reference

1318 1 0.8 0.04

+ 20605 35* 1.7 <0.0001

1834 26** 14.2 <0.0001

Overall 55123 62 1.1

Liver-related Mortality in MACS

+ +

-

-

- +

Dyskusja• U osób anty-HCV i/lub anty-HBc ujemnych

powtarzanie badań 1x w roku• U pacjentów HBsAg + oznaczenie HBV DNA

ilościowe• Biopsja wątroby zalecana przy kwalifikacji do

leczenia • Należy w każdym ośrodku stworzyć listę

preferencyjną dla zakażonych HIV zakażonych wirusami hepatotropowymi ze względu na szybką progresję choroby wątroby

• Osoby z włóknieniem ≥ 2 powinny rozpoczynać terapię niezwłocznie, pozostałe w czasie nie dłuższym niż 1 rok

Dyskusja 2• Nie przyjmujemy żadnego preferencyjnego

schematu cART u osób współzakażonych HIV/HCV

• Należy unikać ddI, AZT u osób, u których planujemy leczenie p wzw t. C

• Należy ściśle monitorować osoby współzakażone HIV/HCV

• Przed rozpoczęciem HAART opcjonalne oznaczenie HCV RNA i genotypu HCV, ewentualnie biopsja wątroby

• Leczenie pwzw t. C zgodnie z zaleceniami europejskimi (z wyjątkiem zaleceń dot. oznaczania CD4)

Dyskusja 3 - HBV

• Kryteria włączenia do leczenia pwzw t. B wg zaleceń europejskich

• U pacjentów, którzy nie wymagają HAART: zalecany PEG IFN (lub IFN klasyczny) Ścisłe monitorowanie pacjentów nieleczonych IFN i

ewentualne wcześniejsze wdrożenie HAART, w skład schematu powinien wchodzić TDF + (3TC lub FTC)

• Konieczne szczepienie p/HBV u pacjentów anty-HBc ujemnych zgodnie z kalendarzem szczepień Monitorowanie odpowiedzi humoralnej