Klinisch-Arzneitherapeutische Konferenz: Infektionen bei...
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Klinisch-Arzneitherapeutische Konferenz:
Infektionen bei immunsupprimierten Patienten
PJ-FortbildungClaudia Binder
Abt. Hämatologie/Onkologie
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• Fever of unknown origin (FUO)
• Pilzinfektionen
• Cytomegalie-Virus-Infektion bzw. -Reaktivierung
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Immunsuppression
• durch die Erkrankung Antikörpermangel bei B-Zell-Lymphomen T-Zell-Defekt bei T-NHL bzw. AIDS
• durch die Therapie chemo- oder strahlentherapie-bedingte NeutropenieB/T-Zell-Depletion durch Antikörper immunsuppressive Therapie nach AlloTxoder OrganTx
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Definitionen I
• Fieber: Temp >38,5°C Temp > 38°C mind. zwei Mal in 12 h
• Neutropenie: Leuko < 1000/µl oder Granulo < 500/µl • “Niedrigrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 5 Tage, bei
Fieber unter bestimmten Voraussetzungenambulante Therapie p.o möglich
• “Standardrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 10 Tage• “Hochrisiko”: zu erwartende Neutropenie > 10 Tage
Risiko für Auftreten von Fieber > 40% • “Höchstrisiko”: Granulopenie plus prolongierter T-Zell-
Defekt z.B. bei AlloTx-Patienten
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Definitionen II
• FUO: Fieber unbekannter Ursache in Neutro-penie ohne Hinweis auf nicht-infektiöse Genese
• Klinisch dokumentierte Infektion: Klinische Befunde einer Infektion wie Pneumonie, Abszess o.ä.
• Mikrobiologisch gesicherte Infektion: z.B. BakteriämieHSV im Rachenabstrich Aspergillus spp in BAL o.ä.
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Generelles Vorgehen
• Bei Fieber in Neutropenie muss mit sofortiger antimikrobieller Therapie begonnen werden
• Untersuchungen vor Beginn: Klinische Untersuchung, Rö-Thorax, Urin-Blutkultur, evtl Sputumkultur und Abstriche von möglichen Infektionsherden
• Bei klinisch dokumentierter Infektion Therapie entsprechend Fokus
• Bei FUO Breitbandantibiose mit Wirksamkeit gegen Pseudomonas
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Initialtherapie - Standardrisiko• Dritt-Generations-Cephalosporin + Aminoglykosid:
Cefotaxim 3 x 2 g i.v. + Gentamycin 5 mg/kg/KG aufgeteilt auf 2 Dosen (Achtung Spiegelkontrolle!)
• Alternativ Monotherapie mit Piperacillin/Combactam, Ceftazidim oder Meropenem
• Bei fehlender Entfieberung nach 3 Tagen Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 2
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Stufe 2 - Standardrisiko• Wenn pulmonales Infiltrat ausgeschlossen:
Meropenem 3 x 1 g i.v. + Vancomycin 2 x 1 g i.v. (Achtung Spiegelkontrolle!)
• Bei pulmonalem Infiltrat:
Meropenem + Vancomycin+ Antimykotikum(z.B. Azol, AmphoB, Cancidas)
• Bei fehlender Entfieberung nach 2-3 Tagen Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 3
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Stufe 3 - Standardrisiko
• Zusätzliche Gabe eines Antimykotikums (falls nicht schon vorher angesetzt):
Azol, AmphoB, Cancidas
• Umstellung der Antibiose unter Berücksichtigung der Vortherapie:
z.B. Clindamycin 3 x 600 mg i.v. + Ciprofloxacin 2 x 400 mg i.v.
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Hoch- und Höchstrisiko
• Patienten mit akuten Leukämien, autologer oder allogener Stammzelltransplantation
• Diagnostik vor Beginn wie gehabt
• Antibiose in der Initialtherapie wie unter Standardrisiko ausser
• bei Nachweis eines pulmonalen Infiltrates: sofortiger Einsatz eines Antimykotikumswegen schlechter Prognose !
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Therapieoptimierung
• Spiegelbestimmungen für Aminoglykoside und Vancomycin obligat
• Kontrolle von Kreatinin und Elektrolyten (Nephrotoxizität!)
• Möglichst keine Kombinationen nephrotoxischerSubstanzen
• Interaktionen beachten (z.B. Cyclosporin, Azole)
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Spiegelbestimmungen• Aminoglykoside: Minimumspiegel (vor Gabe)
Kurzinfusion über 30 min Maximumspiegel (30 min nach Ende)
Einhaltung der Zeiten extrem wichtig!!! Generell angegebene therapeutische Bereiche:
Min < 2 mg/L Max 5 – 10 mg/L
• Vancomycin: Minimumspiegel (vor Gabe) Kurzinfusion über 1 h Maximumspiegel (1 h nach Ende)
Therapeutische Bereiche: Min 5 - 10 mg/L Max 20 - 40 mg/L
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Aminoglykoside
• Minspiegel – wichtig für ToxizitätZielwert < 1mg/l
• Maxspiegel – wichtig für WirksamkeitZielwert > 8 mg/l
• Postantibiotischer Effekt!!! Dauer abhängig von der Höhe des Maxspiegels
• Einmalgabe möglich bei Neutropenikern Zweimalgabe besser wegen evtl. zu kurzer Dauer des postantibiotischen Effekts
• Wichtig: nach Entfieberung erneute Kontrolle, da bei verändertem Verteilungsvolumen Kumulation zu befürchten
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Beispiel
1.0
2.0
3.0
4.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage
Kre
atin
inm
g/dl
2.0
4.0
6.0
8.0
Gen
tam
ycin
mg/
L
Beginn Claforan + Genta 2 x 200 mg
Dosiserhöhung auf 2 x 240 mg
Abbruch, Beginn Dialyse
Fieber Entfieberung
Krea Genta off. therap. Bereich angestrebter Bereich
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Pilze – typische Klinik
• Candida spp. (Hefen) hepatolienale CandidiasisCandidämie/-sepsis
• Aspergillus spp. (Schimmelpilze) AspergillomPneumonie
• Mucor (Zygomyceten) NNH-Befall mit entsprechenden Komplikationen
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Invasive Pilzinfektion – Definition (EORTC)
• Provenhisto/zytopathologischer Nachweis von Pilzen in Geweben positive Kultur aus steril gewonnenen Geweben positive Blutkultur (Fungämie) typisches Röntgenbild typische Klinik
• Probablemindestens 1 mikrobiologisches Kriterium + 1 klinisches Kriterium (z.B. Pilze im Sputum + Immunsupression nach AlloTx)
• Possiblemindestens 1 dieser Kriterien
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Pilzinfektion – Vorgehen
• Bei klinischem Hinweis auf oder mykologischem Nachweis von Candida spp.
Fluconazol• Bei Pneumonie oder unklarer Situation
aspergilluswirksames AntimykotikumVoriconazollipos. AmphoCancidasje nach Vortherapie, Organfunktion, Begleitmedikation
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Cytomegalie• Infektion häufig symptomlos,
Latenz des Virus in Geweben• Abgelaufene Infektion erkennbar an Anti-
CMV-IgG, AK schützen nicht vor Infektion!• Entscheidend für Latenz: T-Zell-Funktion!
Reaktivierung bei Immundefekt durch Aplasie, AlloTx !
• Klinik: Pneumonie, Colitis, Enteritis, Retinitis, Hepatitis, Encephalitis, Fieber hohe Letalität!
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Cytomegalie - Maßnahmen
• Möglichst seronegativer Spender• Monitoring:
wöchentlich pp65 und PCR im Blut, • Bei V.a. Infektion:
Histologie/PCR aus verdächtigem Gewebe
• Präemptive Therapie: bei positivem Monitoring Beginn der Therapie auch ohne Infektnachweis
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Cytomegalie - Therapie• Ganzyklovir
5 mg/kg alle 12 h mind. 2 Wochen, dann halbe Dosis weiter, evtl. Umstellung auf orale Varianten Nebenwirkungen (Hämatotoxizität) !!!
• Foscarnet i.v. Nebenwirkungen (Nephrotoxizität) !!!
• Cidofovir i.v.
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Klinische Arzneimittelkonferenz
Abteilung Klinische Pharmakologie
Daniel Sehrt
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AntimykotikaGruppe Substanzen Mechanismus
Polyene(fungizid)
Amphotericin BNystatinNatamycin
Porenbildner
Imidazole(fungistatisch)
ClotrimazolKetokonazol
Ergosterol-Synthesehemmer(Lanosterol-14-alpha-Demethylase)
TriazoleFluconazolItraconazolVoriconazol
Ergosterol-Synthesehemmer(Untergruppe der Imidazole)
AllylamineTerbinafinNaftifin
Ergosterol-Synthesehemmer(Squalen Epoxidase)
Echinokandine Caspofungin Beta-(1,3)-D-Glykansynthesehemmung
Pyrimidin FlucytosinNucleinsäure-Synthesehemmung
WeitereAmorolfinCiclopiroxTolnaftat
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Kosten antimykotischer TherapiePräparat Einzelpreis
inkl. MwSt. (€)
Dosierung Tagestherapie Pat. 75 kg (€)
Wochentherapie Pat. 75 kg (€)
AmphotericinB®50 mg
23,15 € 1-1,5 mg / kg 46,30 € 324,10 €
Caspofungin®70 mg
545,20 € Tag 1: 70 mg 545,20 €
Itraconazol(i.v. 200 mg)
176,73 €
i.v. Tag 1 + Tag 22 x 200 mgTag 3 – Tag 71 x 200 mg
Tag 1+2 353,46 €Tag 3-7 176,73 €
1590,57 €
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AntibiotikaGruppe Wichtige Derivate
Betalaktam Antibiotika Penicilline, Cephalosporine, Peneme
Gyrase-Hemmer (Flurchinolone) Norfloxacin, Levofloxacin, Ciprofloxacin
Tetracycline Doxicyclin
Cloramphenicol Chloramphenicol
Aminoglycoside (älter) Streptomycin, Neomycin, Kanamycin
Aminoglycoside (neuer) Gentamycin, Tobramycin, Amikacin
Makrolide Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin
Lincosamine Clindamycin
Glycopeptide Vancomycin, Teicoplanin
Streptogranine Quinupristin/Dalfopristin
Oxazolidinone Linezolid
Polymyxine Polymyxin B, Colistin
Sulfonamide Sulfadiazin, Sulmethoxazol, Sulfalen
Sulfonamid-Diaminopyrimidin-Kombinationen Co-trimoxazol, Co-tetroxacin
Nitrofurane Nitrofurantoin, Nitrofurazon
Nitroimidazole Metronidazol, Ornidazol, Tinidazol
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Cephalosporine
Genaration mit Beispielsubstanz
Gram positiv Gram negativ Cefalosporinase-Bildner(ß-Laktamase aus Gram neg. Bakterien)Generation 1
Cefazolin ++ (+)
Generation 2Cefuroxim + + (+)
Generation 3 aCefotaxim (Claforan®)
(+)gegen Staphylokokken
nicht ausreichend++ +
Generation 3 bCefoperazon
(+)gegen Staphylokokken
nicht ausreichend
++Auch gegen
Pseudomonas wirksam+
Generation 4Cefsulodim
Nur gegen Pseudomonas wirksam
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Cefotaxim
• Handelsname: Claforan®• Weitere Substanzen der gleichen Gruppe: Ceftriaxon (Rocephin®)• Bakterizid wirksam• Gegenüber anderen Cephalosporinen deutlich verbreitertes
Wirkspektrum• Unterschiedliche Wirksamkeit gegen Pseudomonas• Sehr gut gegen Klebsiella pneumoniae• Unwirksam gegen MRSA• I.v. Gabe (keine orale Resorption)• UAW: bei hoher Dosierung Ablagerung von Ceftriaxon-Kalksalzen in
der Gallenblase; allergische Reaktionen• Gute Nierenverträglichkeit
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Meropenem• Handelsname: Meronem®• Wirksamkeit: gegen fast alle gram positiven und negativen Erreger
und Pseudomonas• Resistent: MRSA, Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen,
Mycobakterien• Stabil gegen fast alle Betalaktamasen• UAW: allgemein gut verträglich, GI-störungen, Hautreaktionen, ZNS-
Nebenwirkungen, störungen der Nierenfunktion, selten Hämatologische NW
• Krampfanfälle bei gleichzeitiger Gabe mit Ganciclovir möglich
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Gentamicin• Handelsname: Refobacin• Bakterizid wirksam• Kumulation möglich: Spiegelbestimmung!• Gute Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeroginosa,
Staphylokokken, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae• Resistenzen gegen: MRSA, Serratia, zunehmend auch
Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Enterokokken• Kaum orale Resorption -> i.v. Gabe• UAW: Nephrotoxisch, Vestibularis- und Akustikusschädigung
(Ohrsausen, Schwindel, Nystagmus) bei hoher Dosierung, allergische Reaktionen, bei rascher Injektion neuromuskuläreBlockade mit Atemstillstand (!)
• Anwendung in der Regel in Kombination mit weiterem Antibiotikum
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Vancomycin• Bakterizid wirksam• Wirkspektrum: Staphylokokken, auch MRSA (!), Streptokokken, Clostridium
difficile, Diphterie, gram positive Erreger• Resistent: gram negative Erreger, vereinzelt Enterokokken,
Staphylokokken, • Kaum Resorption nach oraler Gabe• HWZ: 6 h (Kumulation möglich)• Spiegelbestimmung! • Thrombophlebitis, Allergie mit Fieber, Urtikaria und andere
Hauterscheinungen, anaphylaktische Reaktionen, ototoxisch, Neutropenieund Thrombopenie (BB-Kontrolle), RR-Abfall biszum Herzstillstand bei zu rascher Infusion möglich, selten Nierenversagen
• KI: Nierenversagen, Schwerhörigkeit• I.v.-Gabe über 60 Minuten (kaum orale Resorption)
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Herpesviren
Herpesviren Erkrankungen
Varizella Zoster Virus (VZV) Varizellen (Windpocken)Zoster (Gürtelrose)
Herpes Simplex Virus (HSV1) Gingivostomatitis herpetica, Herpes labialis
Herpes Simplex Virus (HSV2) Herpessepsis d. Neugeborenen, H. genitalis
Epstein-Barr-Virus Infektiöse Mononukleose
Cytomegalievirus (HHV5) CMV Lymphadenopathie, Hepatitis, Enzephalitis, Pneumonie
Humanes Herpe Virus 6 (HHV6) Exanthema subitum (Dreitagefieber)
Kaposisarkom Herpesvirus (HHV8) Kaposi Sarkom
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Anti-Herpes Medikation
Arzneimittel Indikation Wesentliche UAW
Valaciclovir, Aciclovir, Penciclovir, Famciclovir
HSV1HSV2VCV
Allgemein gut verträglichSelten NierenschädenGgf. Dosianpassung bei Níerenfunktionsstörungen
Brivudin HSV1VCV
Ganciclovir CMV Neutropenie, Thrombopenie, Anämie, (Leber, ZNS, Niere)
Foscarnet CMVHSV1+2VCV
Nephrotoxisch, hämatotoxisch, 30% reversible Nierenfunktionsstörungen
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Ganciclovir• Nucleosid-Analogon• Hemmt Nucleinsäuresynthese von CMV• Bindet dauerhaft an virale Polymerase• Wirkung: 8-20 fach stärkere Wirkung gegen CMV als Aciclovir• Resistenz: selten gegen CMV – dann Gabe von Foscarnet• Gabe i.v. (kaum orale Resorption)• HWZ 3-4 h (bis zu 28 bei eing. Nierenfunktion• UAW: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Exantheme,
Fieber, Übelkeit, Erbrechen• Nicht in Kombination mit nephrotoxischen Medikamenten
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Foscarnet• Handelsname: Foscavir• Analogon von Pyrophosphat• Hemmt DNS-Polymerase von CMV• Wirkspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VCV, EBV• Einsatz gegen Ganciclovir resistente CMV und Aciclovir resistente
HSV, VCV• Geringe orale Resorption• Gut Liquorgängig (z.B. bei HIV Pat. wichtig)• UAW: stärker nephrotoxisch als Ganciclovir, weniger hämatotoxisch• Chemische unverträglichkeit mit unterschiedlichen i.v.-Präparaten
(Ringer, AmphotericinB,…) daher nicht mischen!