KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH OZNAČEVALCEV IN … · IMK ishemična možganska kap K-IMK...
Transcript of KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH OZNAČEVALCEV IN … · IMK ishemična možganska kap K-IMK...
DOKTORSKA DISERTACIJA
KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH
OZNAČEVALCEV IN TESTA AGREGACIJE
TROMBOCITOV PRI ISHEMIČNI MOŽGANSKI
KAPI
Maribor, julij 2017 Marija Menih
DOKTORSKA DISERTACIJA
KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH
OZNAČEVALCEV IN TESTA AGREGACIJE
TROMBOCITOV PRI ISHEMIČNI MOŽGANSKI
KAPI
Maribor, julij 2017 Marija Menih
Mentor: prof. dr. Tanja Hojs – Fabjan, dr. med.
1
KAZALO VSEBINE KAZALO VSEBINE ............................................................................................................................... 1
KAZALO TABEL ................................................................................................................................... 4
KAZALO SLIK ....................................................................................................................................... 5
SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC .................................................................................................. 6
IZVLEČEK ............................................................................................................................................. 7
ABSTRACT .......................................................................................................................................... 11
1. UVOD ........................................................................................................................................... 15
1.1. ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP ..................................................................................... 15
1.2. BIOKEMIJSKI OZNAČEVALCI ......................................................................................... 17
1.2.1. Von Willebrandov faktor ................................................................................................. 18
1.2.2. D-dimer ............................................................................................................................ 18
1.2.3. Fibrinogen ........................................................................................................................ 19
1.2.4. Homocistein ..................................................................................................................... 19
1.2.5. NT-proBNP ..................................................................................................................... 20
1.3. AGREGACIJA TROMBOCITOV ........................................................................................ 20
1.4. KLINIČNA OCENA NEVROLOŠKE PRIZADETOSTI PRI MOŽGANSKI KAPI ......... 21
1.5. OCENA KLINIČNEGA IZHODA PO MOŽGANSKI KAPI .............................................. 24
1.6. NAMEN DELA ..................................................................................................................... 25
1.7. HIPOTEZE DELA ................................................................................................................ 25
2. BOLNIKI IN METODE ................................................................................................................ 26
2.1. BOLNIKI............................................................................................................................... 26
2.2. METODE .............................................................................................................................. 26
2.3. LABORATORIJSKE PREISKAVE KRVI .......................................................................... 27
2.3.1. Določanje VWF ............................................................................................................... 27
2.3.2. Določanje D-dimerja ....................................................................................................... 27
2.3.3. Določanje fibrinogena ..................................................................................................... 28
2.3.4. Določanje homocisteina................................................................................................... 28
2.3.5. Določanje NT-pro-BNP ................................................................................................... 28
2.3.6. Določanje agregacije trombocitov ................................................................................... 29
2.4. STATISTIČNA ANALIZA................................................................................................... 30
3. REZULTATI .................................................................................................................................... 31
3.1. REZULTATI - SPLOŠNO: demografske in klinične značilnosti bolnikov ter primerjava med
skupinami glede na vrsto ishemične možganske kapi ....................................................................... 31
3.2. REZULTATI - VWF:Ag IN VWF:RCO .............................................................................. 33
3.2.1. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo ....... 33
3.2.2. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB in AH ........................................ 33
2
3.2.3. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina in statinov............................. 34
3.2.4. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri različnih podskupinah kapi ...................................... 34
3.2.5. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ob sprejemu in klinični izhod ob
odpustu …………………………………………………………………………………………...36
3.2.6. Multivariatna regresijska analiza napovednikov za kardioembolično IMK .................... 36
3.2.7. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za težo kapi ob
sprejemu ........................................................................................................................................ 37
3.2.8. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za klinični izhod ob
odpustu …………………………………………………………………………………………...38
3.3. REZULTATI: NT-PROBNP, D-DIMER, FIBRINOGEN, HOMOCISTEIN ...................... 39
3.3.1. Nivoji BKO glede na vrsto kapi ...................................................................................... 39
3.3.2. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB............................................................. 40
3.3.3. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH ............................................................ 41
3.3.4. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje aspirina pred kapjo ...................................... 41
3.3.5. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov pred kapjo ...................................... 43
3.3.6. Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi .................................................................... 44
3.3.7. Nivoji posameznih BKO glede na klinični izhod ............................................................ 44
3.3.8. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za K-IMK ............... 45
3.3.9. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za težo kapi ............. 46
3.3.10. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO za klinični izhod ob odpustu .............. 46
3.4. REZULTATI: AGREGACIJA TROMBOCITOV ................................................................ 47
3.4.1. Nivoji agregacije trombocitov glede na vrsto kapi .......................................................... 47
3.4.2. Nivoji agregacije trombocitov pri TOAST podskupinah kapi ......................................... 47
3.4.3. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost SB .................................................... 48
3.4.4. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost AH .................................................. 49
3.4.5. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje aspirina ............................................... 49
3.4.6. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje statina .................................................. 50
3.4.7. Nivoji agregacije trombocitov glede na težo kapi ........................................................... 50
3.4.8. Nivoji agregacije trombocitov glede na klinični izhod .................................................... 51
3.4.9. Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s težo kapi ob
sprejemu in kliničnim izidom ob odpustu ..................................................................................... 52
3.4.10. Povprečne vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina ..... 52
3.4.11. Nivoji agregacije trombocitov glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina ................. 53
3.5. ROC KRIVULJE (RECEIVER OPERATOR CURVES) IN AUC (AREA UNDER
CURVE) ZA POSAMEZNE VRSTE IMK ...................................................................................... 54
3.5.1. ROC krivulje in AUC za kardioembolično IMK ............................................................. 54
3.5.2. ROC krivulje in AUC za aterosklerotično IMK .............................................................. 57
3.5.3. ROC krivulje in AUC za lakunarno IMK ........................................................................ 59
3.5.4. ROC krivulje in AUC za nejasno IMK ............................................................................ 61
3
3.6. ROC KRIVULJE IN AUC ZA NIHSS ................................................................................. 63
3.7. ROC KRIVULJE IN AUC ZA MRL .................................................................................... 65
4. RAZPRAVA ................................................................................................................................. 67
4.1. RAZPRAVA: VWF .............................................................................................................. 67
4.2. RAZPRAVA: D-DIMER ...................................................................................................... 68
4.3. RAZPRAVA: FIBRINOGEN ............................................................................................... 69
4.4. RAZPRAVA: HOMOCISTEIN ............................................................................................ 70
4.5. RAZPRAVA: NT-PRO-BNP ................................................................................................ 71
4.6. RAZPRAVA: AGREGACIJA TROMBOCITOV ................................................................ 73
5. ZAKLJUČEK ................................................................................................................................ 76
6. ODGOVORI NA ZASTAVLJEN NAMEN DELA ...................................................................... 77
7. OMEJITVE RAZISKAVE ............................................................................................................ 78
8. LITERATURA .............................................................................................................................. 79
9. PRILOGE ...................................................................................................................................... 92
9.1. PRILOGA 1. ČLANEK KOT DEL DOKTORSKE DISERTACIJE .................................... 92
9.2. PRILOGA 2. ŽIVLJENJEPIS ............................................................................................... 99
9.3. PRILOGA 3. ZAHVALA ................................................................................................... 100
9.4. PRILOGA 4. IZJAVA DOKTORSKEGA KADIDATA .................................................... 101
4
KAZALO TABEL
Tabela 1: Značilnosti najpogostejših posnemovalcev IMK ..................................................... 17
Tabela 2: Lestvica NIHSS za oceno nevrološke prizadetosti pri možganski kapi ................... 23
Tabela 3: Modificirana Rankinova lestvica (MRL) za oceno kliničnega izhoda po IMK ....... 24
Tabela 4: Referenčne vrednosti disagregacije in največje agregacije trombocitov po metodi
optične agregometrije ............................................................................................................... 29
Tabela 5: Značilnosti bolnikov ter plazemski nivoji laboratorijskih parametrov pri vseh
bolnikih z IMK ter pri skupinah bolnikov s kardioembolično ter nekardioembolično kapjo .. 32
Tabela 6: Razdelitev bolnikov po prilagojeni TOAST klasifikaciji ......................................... 33
Tabela 7: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB ..................... 33
Tabela 8: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost AH ..................... 34
Tabela 9: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina ................. 34
Tabela 10: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje statinov ............... 34
Tabela 11: Plazemski nivoji VWF:Ag, VWF:RCO ter ostalih laboratorijskih parametrov, pri
različnih podvrstah akutne IMK, razvrščenih po prilagojenih TOAST kriterijih .................... 35
Tabela 12: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ocenjeno po
NIHSS ...................................................................................................................................... 36
Tabela 13: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL .... 36
Tabela 14: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL .... 36
Tabela 15: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK .................... 37
Tabela 16: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS .................... 37
Tabela 17: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL ....................... 38
Tabela 18: Vrednosti BKO glede na vrsto kapi ........................................................................ 39
Tabela 19: Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB ................................................... 40
Tabela 20: Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH ................................................... 41
Tabela 21: Demografski podatki, pridružene bolezni, ocena prizadetosti, nivoji posameznih
BKO, podskupine kapi glede na jemanje aspirina ................................................................... 42
Tabela 22: Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov ............................................... 43
Tabela 23: Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi .......................................................... 44
Tabela 24: Nivoji posameznih BKO glede na izhod po MRL (skupine 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6
oz. smrt) .................................................................................................................................... 45
Tabela 25: Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK . 45
Tabela 26: Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS .. 46
Tabela 27: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL ....................... 46
Tabela 28: Nivoji AT glede na vrsto kapi, razdelitev na K-IMK ter ostalo .............................. 47
Tabela 29: Nivoji AT glede na podvrsto kapi po TOAST kriterijih ......................................... 48
Tabela 30: Nivoji AT glede na prisotnost SB ........................................................................... 48
Tabela 31: Nivoji AT glede na prisotnost AH ........................................................................... 49
Tabela 32: Nivoji AT glede na jemanje aspirina ....................................................................... 49
Tabela 33: Povprečne vrednosti AT glede na jemanje statinov ................................................ 50
Tabela 34: Nivoji AT glede na težo kapi, ocenjeno po NIHSS ................................................ 51
Tabela 35: Nivoji AT glede na izhod po MRL, skupine: 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6 oz. smrt) .... 51
Tabela 36 Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS, dihotomno
razdeljenih pri oceni 8; in MRL, dihotomno razdeljenih pri oceni 3 ....................................... 52
5
Tabela 37: Srednje vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina ... 53
Tabela 38: Nivoji AT glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina .......................................... 53
Tabela 39: Površina pod krivuljo za kardioembolično IMK .................................................... 57
Tabela 40: Površina pod krivuljo za aterosklerotično IMK ..................................................... 59
Tabela 41: Površina pod krivuljo za lakunarno IMK ............................................................... 60
Tabela 42: Površina pod krivuljo za nejasno IMK ................................................................... 62
Tabela 43: Površina pod krivuljo za NIHSS ............................................................................ 64
Tabela 44: Površina pod krivuljo za MRL ............................................................................... 66
KAZALO SLIK
Slika 1: ROC krivulje za kardioembolično IMK ..................................................................... 54
Slika 2: ROC krivulja za NT-proBNP pri kardioembolični IMK ............................................. 55
Slika 3: ROC krivulja za DD pri kardioembolični IMK .......................................................... 56
Slika 4: ROC krivulje za aterosklerotično IMK ....................................................................... 58
Slika 5: ROC krivulje za lakunarno IMK ................................................................................. 60
Slika 6: ROC krivulje za nejasno (kriptogeno) IMK ............................................................... 61
Slika 7: ROC krivulje pokazateljev za NIHSS ......................................................................... 63
Slika 8: ROC krivulje za MRL ................................................................................................. 65
6
SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC
ADP adenozin difosfat
AF atrijska fibrilacija
AH arterijska hipertenzija
AIMK akutna ishemična možganska kap
A-IMK aterosklerotična IMK
AK arahidonska kislina
AT agregacija trombocitov
AUROC area under receiver operator curve
BKO biokemijski označevalec
COX -1 ciklooksigenaza – 1
CT računalniška tomografija
DD D-dimer
FG fibrinogen
GP1b glikoprotein 1b
HC homocistein
IMK ishemična možganska kap
K-IMK kardioembolična ishemična možganska kap
L-IMK lakunarna IMK
MR magnetna resonanca
MRL modificirana Rankinova lestvica
NIHSS The National Institutes of Health Stroke Scale
N-IMK nejasna IMK
NT-proBNP natriuretični peptid (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide)
ROC receiver operator curve
SB sladkorna bolezen
SE standardna napaka
SD standardno odstopanje
SN statistično nepomembno
TIA transient ischemic attack
TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment
TXA2 tromboksan A2
VWF von Willebrandov faktor - antigen
VWF:Ag von Willebrandov faktor - antigen
VWF:RCO VWF aktivnost (von Willebrand factor - ristocetin cofactor)
7
IZVLEČEK
Izhodišča
Ishemična možganska kap (IMK) je nenaden nastanek nevroloških simptomov in znakov zaradi
ishemije možganov. Pri obravnavi IMK še vedno ni na voljo splošno uporabnega, hitrega in
občutljivega laboratorijskega testa, zato obravnava in ocenjevanje bolnika z IMK temeljita na
anamnestičnih podatkih, klinični sliki ter slikovnih preiskavah. Z laboratorijskim določanjem
biokemijskih označevalcev, ki kažejo na poškodbo možganskega tkiva, bi lahko potrdili IMK
ter izključili posnemovalce IMK, podobno kot pri drugih urgentnih stanjih. Z določanjem
biokemijskih označevalcev in agregacije trombocitov bi lahko z veliko verjetnostjo potrdili
določeno podvrsto IMK in tudi napovedali klinični izhod pri bolniku.
Bolniki in metode
Prospektivno smo vključili 108 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (AIMK), ki so
bili sprejeti na Oddelek za nevrološke bolezni Univerzitetnega kliničnega centra v Mariboru,
od januarja 2013 do junija 2015. Po vzroku nastanka kapi so bili bolniki razdeljeni v dve
skupini, v skupino s kardioembolično kapjo (N=29), ter v skupino z nekardioembolično kapjo
(N=79). Po prilagojenih TOAST kriterijih (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) so
bili bolniki z nekardioembolično kapjo razdeljeni še v nadaljnje skupine: skupina z
aterosklerozo velikih arterij, skupina z boleznijo malih žil (lakunarna kap) in skupina z nejasno
(kriptogeno) kapjo. Laboratorijske preiskave so bile opravljene v akutni fazi po sprejemu, v 24
urah po pojavu nevroloških simptomov. Vsem smo določili von Willebrand faktor-antigen
(VWF:Ag) ter VWF aktivnost (von Willebrand factor-ristocetin cofactor (VWF:RCO)), D-
dimer (DD), fibrinogen (FG), natriuretični peptid (N-terminal prohormone of brain natriuretic
peptide (NT-proBNP)), homocistein (HC) ter agregacijo trombocitov (AT) z agonisti
arahidonske kisline (AK), adenozin difosfata (ADP), epinefrina, kolagena. Ob sprejemu smo
nevrološko prizadetost ocenili po NIHSS lestvici (The National Institutes of Health Stroke
Scale), ob odpustu smo klinični izhod ocenili po modificirani Rankinovi lestvici (MRL).
Nevrološko prizadetost ter klinični izhod smo primerjali z izhodiščnimi nivoji biokemijskih
označevalcev in agregacije trombocitov. Statistična analiza je bila opravljena z univariatno
analizo, ROC (receiver operator curve) in AUROC (area under ROC) ter multivaritno analizo.
Rezultati
V raziskavo je bilo vključenih 108 bolnikov, od tega 60 moških (55,6%) ter 48 žensk (49,4%).
Povprečna starost bolnikov je bila 71,8±13,5 let, 27 (25,0%) bolnikov je imelo sladkorno
bolezen (SB), 85 (78,7%) arterijsko hipertenzijo (AH). Pred nastopom IMK je bilo 54 (50,0%)
bolnikov zdravljenih z aspirinom ter 28 (25,9%) s statini. Povprečna NIHSS ocena ob sprejemu
je bila 9,3±6,1. Povprečna MRL ocena kliničnega izhoda ob odpustu je bila 2,8±1,9.
Kardioembolično kap smo ugotovili pri 29 (26,9%) bolnikih, nekardioembolično pri 79
(73,1%). Bolniki s kardioembolično kapjo so bili statistično pomembno starejši (P<0,001) v
primerjavi z bolniki z nekardioembolično kapjo, in pogosteje so zbolevale ženske (P=0,030).
NIHSS ocena je bila pri bolnikih s kardioembolično kapjo statistično pomembno višja kot pri
bolnikih z nekardioembolično kapjo (P=0,002), tudi MRL ocena kliničnega izhoda je bila pri
bolnikih s kardioembolično kapjo slabša, vendar ni dosegala statistično pomembne razlike. Prav
tako ni bilo statistično pomembne razlike med bolniki s kardioembolično in nekardioembolično
kapjo glede na prisotnost SB, AH, jemanja aspirina in statinov. Bolnike smo dodatno razvrstili
8
po prilagojenih TOAST kriterijih v štiri glavne skupine, bolniki s kardioembolično kapjo (N =
29 (26,9 %)), zaradi ateroskleroze velikih arterij (N = 31 (28,7 %)), v skupino bolnikov z
boleznijo malih žil (N = 28 (25,9 %)) in v skupino kriptogene kapi oz. s kapjo nejasnega vzroka
(N = 20 (18,5 %)).
Nivo VWF:Ag in VWF:RCO sta bila statistično pomembno višja pri bolnikih s SB, ter pri
bolnikih z AH. Nivo VWF:Ag je bil nižji pri bolnikih, ki so jemali statine, medtem ko je bila
VWF:RCO pri teh višja, vendar je bilo oboje statistično nepomembno. Bolniki, ki so pred kapjo
jemali aspirin, so imeli nižja nivoja VWF:Ag in VWF:RCO, vendar je bilo to statistično
nepomembno. Nivo VWF:Ag je bil pomembno višji v skupini s kardioembolično kapjo v
primerjavi z nekardioembolično kapjo (P=0,020). Tudi VWF:RCO je bila višja v skupini s
kardioembolično kapjo v primerjavi z nekardioembolično kapjo (P=0,024). Nižji nivoji
VWF:Ag so bili v skupini z lakunarno kapjo, najnižji pa v skupini nejasne etiologije, pri
kriptogeni kapi. Z dodatno multivariatno regresijsko analizo smo potrdili višje nivoje VWF:Ag
pri bolnikih, ki so bili ob sprejemu ocenjeni po NIHSS kot bolj prizadeti, ter pri teh, ki so bili
ob odpustu ocenjeni z višjimi ocenami po MRL.
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje DD. Pri
bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili nepomembno višje nivoje DD. Bolniki, ki so jemali
statine, so imeli minimalno nižje vrednosti DD, kar je bilo statistično nepomembno. Bolniki, ki
so pred kapjo jemali aspirin, so imeli statistično pomembno višje vrednosti DD v primerjavi z
bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,02). Ugotovili smo, da so statistično pomembno višje
vrednosti DD prisotne pri kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi vrstami ishemične
možganske kapi (P=0,01). Nivoji DD so bili višji pri težjih oblikah IMK, ocenjenih po NIHSS
lestvici, niso pa dosegali statistično pomembne razlike. DD je bil povezan s slabim kliničnim
izhodom, ki smo ga ocenili z MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL z ocenami ≥ 3, so imeli
statistično pomembno višje nivoje DD kot bolniki, ki so imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje
DD smo ugotavljali pri bolnikih, ki so umrli (2471,1±1607,2 µg/L) (P=0,02). Z dodatno
multivariatno regresijsko analizo nismo potrdili povezanosti DD s podvrsto IMK, s težo kapi
ali slabim kliničnim izhodom.
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG. Pri
bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili nepomembno višje nivoje FG. Bolniki, ki so jemali
statine, so imeli minimalno višje vrednosti FG, kar pa je bilo statistično nepomembno.
Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, statistično
nepomembno nižje nivoje FG. Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje FG pri
bolezni malih žil, v primerjavi z ostalimi podvrstami ishemične možganske kapi. Nadaljnje smo
ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG pri težjih kapeh (ocena po NIHSS ≥ 8). FG
je bil povezan s slabim kliničnim izhodom, ocenjenim po MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po
MRL z višjimi ocenami (MRL ≥ 3), so imeli statistično pomembno višje nivoje FG kot bolniki,
ki so imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje FG (4,5±1,7 g/L) smo ugotovili pri bolnikih, ki so
umrli (P=0,04). Z dodatno multivariatno regresijsko analizo nismo ugotovili povezanosti FG s
podvrsto IMK, s težo kapi ali slabim kliničnim izhodom.
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje HC. Pri
bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje HC. Bolniki, ki so
jemali statine, so imeli minimalno, statistično nepomembno višje vrednosti HC. Bolniki, ki so
pred kapjo jemali aspirin, so imeli statistično nepomembno višje vrednosti HC v primerjavi z
bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,05). Bolniki na aspirinu so bili starejši (P=0,003), imeli so
statistično pomembno višje nivoje HC (P=0,02), pogosteje je bila prisotna AH (P=0,01),
9
pogosteje so imeli predpisan statin (P<0.001). Ugotovili smo statistično nepomembno višje
nivoje HC pri lakunarni kapi (18,6±10,4µmol/L), v primerjavi z ostalimi vrstami ishemične
možganske kapi. Nadaljnje smo ugotovili, da so nivoji HC pri težjih kapeh (NIHSS≥8) nekoliko
višji, vendar niso dosegali statistično pomembne razlike. Nivo HC je bil statistično
nepomembno povišan v skupini, ki je imela klinično slabši izhod (MRL≥3). Z dodatno
multivariatno regresijsko analizo nismo ugotovili povezanosti HC s podvrsto IMK, s težo kapi
ali slabim kliničnim izhodom.
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično pomembno nižje nivoje NT-proBNP v
primerjavi z bolniki, ki SB niso imeli (P=0,01). Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili
statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP (245,0 pmol/L) v primerjavi z bolniki, ki niso
imeli AH (78,8 pmol/L) (P=0,01). Bolniki, ki so jemali statine, so imeli nižje vrednosti NT-
proBNP, kar pa ni bilo statistično pomembno. Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri
bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, statistično nepomembno višje vrednosti NT-proBNP
v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,09). Ugotovili smo statistično pomembno
višje vrednosti NT-proBNP pri kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi vrstami ishemične
možganske kapi (P<0,001). Nivo NT-proBNP je bil najvišji pri kardioembolični IMK (560,6
pmol/L) in najnižji pri IMK zaradi bolezni malih žil (71,1 pmol/L). Nadaljnje smo ugotovili,
da se nivoji NT-proBNP povišajo pri težjih oblikah IMK, ocenjenih po NIHSS lestvici, z
ocenami 8 ali več. Nivoji NT-proBNP pri težjih kapeh so bili višji (326,4 pmol/L vs 97,1
pmol/L) in so dosegali statistično pomembno razliko (P=0,02). NT-proBNP je bil povezan s
slabim kliničnim izhodom, ki smo ga ocenili z MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL≥3,
so imeli statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP kot bolniki, ki so imeli ocene od 0 do
2 (P<0,01). Najvišje nivoje NT-proBNP smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli, ocenjeni po
MRL s 6 (617,6 pmol/L). Z dodatno multivariatno regresijsko analizo smo potrdili povezanost
NT-proBNP s kardioembolično podvrsto IMK, s težo kapi, ne pa s slabim kliničnim izhodom.
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje AT v primerjavi
z bolniki, ki SB niso imeli. Bolniki s SB so bili pogosteje na aspirinu, sicer statistično
neznačilno. Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično pomembno nižje nivoje AT
za AK (40.9%) v primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH (58.1%) (P=0,04), bolniki z AH so imeli
statistično pogosteje predpisan aspirin (P=0,01). Bolniki, ki so jemali statine, so imeli
statistično pomembno nižje vrednosti AT za AK (P=0,01), kar je bilo posledica dejstva, da so
bolniki na statinu statistično pogosteje jemali aspirin (P<0,001), kar je znižalo nivoje AT za AK.
Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili statistično pomembno nižje AT v
primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar je veljalo za agoniste: AK (P<0,001), epinefrin
(P<0,001), kolagen (P<0,001), le pri ADP ni bilo statistično pomembne razlike (P=0,07). Glede
na vrsto kapi nismo ugotovili statistično pomembnih razlik v AT. Prav tako nismo ugotovili
razlik med različnimi podtipi IMK glede na jemanje aspirina. Nadaljnje smo ugotovili, da se
nivoji AT povišajo pri težjih oblikah IMK, ocenjenih po NIHSS lestvici. Nivoji AT pri težjih
kapeh so bili statistično nepomembno višji za vse agoniste, le pri AT za AK so dosegali
statistično pomembno razliko (P<0,01). Ugotovili smo še, da so imeli bolniki na aspirinu
nekoliko blažje kapi z nižjo NIHSS oceno, kar pa ni bilo statistično pomembno. V raziskavi
smo ugotovili, da je bila povišana AT povezana s slabim kliničnim izhodom, ki smo ga ocenili
z MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL≥3, so imeli višje nivoje AT kot bolniki, ki so imeli
ocene od 0 do 2, kar pa ni dosegalo statistično pomembne razlike. Najvišje nivoje AT smo
ugotovili pri bolnikih, ki so umrli, pri AT za AK 64,6%, epinefrin 68,6%, kolagen 77,8%, in
ADP 86,1%. Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili boljši klinični izhod,
ocenjen z MRL, vendar vrednosti niso dosegale statistično pomembnih razlik. Z dodatno
multivariatno regresijsko analizo nismo ugotovili, da bi lahko AT služila kot napovednik
10
podvrste IMK, teže kapi ali slabega kliničnega izhoda.
Zaključki
Visoki nivoji VWF so bili napovedniki tako teže možganske kapi kot tudi slabega kliničnega
izhoda, ne pa podvrste IMK. VWF bi lahko služil kot prognostični napovednik kliničnega
izhoda pri IMK.
Nivoji DD, FG in HC niso bili povezani s podvrsto IMK, ne s težo možganske kapi in ne s
kliničnim izhodom, zato DD, FG in HC nimajo pomembne diagnostične vrednosti za določeno
vrsto IMK ali prognostične vrednosti za klinični izhod po IMK.
Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s kardioembolično IMK ter s težo možganske kapi,
ne pa tudi s slabim kliničnim izhodom, zato bi lahko NT-proBNP služil kot diagnostični
napovednik za kardioembolično IMK.
Merjenje AT je koreliralo z jemanjem aspirina, kar pa ni imelo kliničnega pomena; kljub nizki
AT so bolniki utrpeli IMK. Nivoji AT niso bili napovedniki podvrste IMK, teže kapi ali slabega
kliničnega izhoda.
Z multivariatno regresijsko analizo s posplošenim linearnim modelom smo ugotovili, da so
med BKO in AT edini pomembni napovedniki:
1. kardioembolične IMK: NT-proBNP;
2. za težo kapi, ocenjeno z NIHSS: NT-proBNP in VWF:Ag;
3. za klinični izhod, ocenjen z MRL: VWF:Ag.
Ključne besede: akutna ishemična možganska kap, TOAST klasifikacija, biokemijski
označevalci, agregacija trombocitov, NIHSS, MRL
UDK: 616.831-005.1-072.5:577.1 (043.3)
11
The clinical usefulness of biochemical markers and platelet aggregation test in ischemic
stroke
ABSTRACT
Background
Ischemic stroke (IS) is an acute onset of neurological symptoms and signs of brain ischemia.
When handling IS, there is still no generally applicable, rapid and sensitive laboratory test
available, therefore the treatment and evaluation of a patient with IS is based on data from the
patient’s medical history, clinical presentation and imaging investigations. The laboratory
determination of biochemical markers indicating cerebral tissue damage could confirm IS and
exclude imitators, as in other emergency situations. The determination of biochemical markers
and platelet aggregation could confirm with a high probability a specific subtype of IS and
predict the clinical outcome in a patient.
Patients and methods
We prospectively included 108 patients with acute ischemic stroke (AIS) who were admitted to
the Department of Neurology at the University Medical Centre in Maribor, from January 2013
to June 2015. According to the etiology of the stroke, patients were divided into two groups, in
the group with cardioembolic stroke (N=29) and in the group with noncardioembolic stroke
(N=79). Patients with noncardioembolic stroke were according to adapted TOAST criteria
(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) further divided into the following three groups:
group with atherosclerosis of large arteries, group with small vessel disease (lacunar stroke),
and stroke with undetermined etiology (cryptogenic stroke). Laboratory tests were performed
in the acute phase on admission, within 24 hours after the onset of neurological symptoms. Von
Willebrand factor-antigen (VWF: Ag), VWF-activity (von Willebrand factor-ristocetin cofactor
(VWF:RCO)), D-dimer (DD), fibrinogen (FG), natriuretic peptide (N-terminal prohormone of
brain natriuretic peptide (NT-proBNP)), homocysteine (HC), and platelet aggregation (PA) with
agonists arachidonic acid (AA), adenosine diphosphate (ADP), epinephrine, collagen in the
serum were determined to all of them. On admission neurological disability was assessed by
NIHSS scale, at discharge clinical outcome was evaluated by modified Rankin scale (MRS).
Neurological disability and clinical outcome were compared with baseline levels of
biochemical markers and platelet aggregation. Statistical analysis was performed using
univariate analysis, ROC (receiver operator curve), AUROC (area under ROC), and
multivariate analysis.
Results
In the study 108 patients were enrolled, of which 60 (55,6%) were men. The average age of
patients was 71,8±13,5 years, 27 (25,0%) patients had diabetes mellitus (DM), and 85 (78,7%)
arterial hypertension (AH). Before a stroke onset 54 (50,0%) were on aspirin. Before an IS 28
(25,9%) patients were on statins. The average NIHSS score on admission was 9,3±6,1. The
average MRS score for clinical outcome at discharge was 2,8±1,9. Cardioembolic stroke
occurred in 29 (26,9%) patients, noncardioembolic in 79 (73,1%). Patients with cardioembolic
strokes were significantly older (P<0,001) compared to patients with noncardioembolic strokes.
Cardioembolic stroke occurred more frequently in women (P=0,030). NIHSS score in
12
cardioembolic stroke was statistically significantly higher than in noncardioembolic stroke
(P=0,002), a clinical outcome assessed by MRS was worse in cardioembolic strokes, but did
not achieve a statistically significant difference. There were also no statistically significant
differences between cardioembolic and noncardioembolic stroke in relation to the presence of
DM, AH, intake of aspirin and statins. The patients were further divided according to the
adapted TOAST criteria into four main groups, those with cardioembolic stroke (N=29
(26,9%)), with large artery atherosclerosis (N=31 (28,7%)), with small vessel disease (N=28
(25,9%)) and cryptogenic stroke, with an undetermined etiology (N=20 (18,5%)).
The levels of VWF:Ag and VWF:RCO were significantly higher in patients with DM, and in
patients with AH. The level of VWF:Ag was lower in patients on statins, whereas the
VWF:RCO was higher, but both were statistically insignificant. Patients who were prior to
stroke on aspirin had statistically insignificantly lower levels of VWF:Ag and VWF:RCO. The
level of VWF:Ag was significantly higher in group with cardioembolic stroke compared with
noncardioembolic stroke (P=0,020). Also VWF:RCO was higher in group with cardioembolic
stroke compared to noncardioembolic stroke (P=0,024). Lower levels of VWF:Ag were in a
group with lacunar stroke, the lowest in a group of undetermined etiology, in cryptogenic stroke.
Additional multivariate analysis confirmed increased levels of VWF:Ag in patients assessed by
NIHSS on admission as the most disabled, as well as in those with higher scores on MRS at
discharge.
Statistically insignificantly lower levels of DD were found in patients with DM, also
insignificantly higher levels of DD in patients who had AH were found. Patients on statins had
insignificantly lower levels of DD. Patients on aspirin had significantly higher levels of DD
compared to patients who were not on aspirin before a stroke (P=0,02). Significantly higher
levels of DD were present in cardioembolic stroke, in comparison to other types of ischemic
stroke (P=0,01). DD levels were higher in severe forms IS as assessed by NIHSS scale, but did
not achieve a statistically significant difference. DD was associated with a poor clinical
outcome, as assessed by MRS. Patients assessed by MRS with score ≥ 3 had significantly higher
levels of DD than patients who had scores from 0 to 2. The highest levels of DD were found in
patients who died (2471,1±1607,2 µg/L) (P=0,02). Additional multivariate analysis did not
confirm an association of DD with stroke subtype, severity of stroke, and with clinical outcome.
Statistically insignificantly higher levels of FG were found in patients with DM, insignificantly
higher levels of FG (3,9±1,2 g/L) were found in patients with AH as compared to patients who
did not have AH (3,7±0,6 g/L). Patients on statins had insignificantly higher levels of FG.
Statistically insignificantly lower levels of FG were found in patients on aspirin, as compared
to patients who were not on aspirin. Insignificantly higher levels of FG were found in a small
vessel disease, as compared to the other subtypes of IS. Furthermore, insignificantly higher
levels of FG were found in severe strokes (NIHSS≥8). FG was associated with poor clinical
outcome, as assessed by MRS. Patients with scores ≥ 3 by MRS, had significantly higher levels
of FG as patients with scores from 0 to 2. The highest levels of FG (4,5±1,7 g/L) were
determined in patients who died (P=0,04). Additional multivariate analysis did not confirm an
association of FG with stroke subtype, severity of stroke, and with clinical outcome.
Statistically insignificantly lower levels of HC were found in patients with DM and
insignificantly higher levels of HC in patients with AH. Patients on statins had minimally,
statistically insignificantly higher levels of HC. Patients on aspirin before a stroke, had
insignificantly higher levels of HC (P=0,05). Patients on aspirin were older (P=0,003), had
significantly higher levels of HC (P=0,02), more often AH (P=0,01), more frequently were on
statins (P<0,001). Statistically insignificantly higher levels of HC in lacunar stroke
13
(18,6±10,4μmol/L) were found in comparison to other types of IS. Furthermore, we found
slightly, statistically insignificantly higher levels of HC in severe strokes. HC level was
insignificantly increased in the group of patients with the worst clinical outcome (MRS≥3).
Additional multivariate analysis did not confirm an association of HC with stroke subtype,
severity of stroke, and with clinical outcome.
Statistically significantly lower levels of NT-proBNP were found in patients with DM (P=0,01)
and significantly higher levels of NT-proBNP (245,0 pmol/L vs 78,8 pmol/L) in patients with
AH (P=0,01). Patients on statins had lower levels of NT-proBNP, which was statistically
insignificant. Patients on aspirin before a stroke, had statistically insignificantly higher levels
of NT-proBNP (P=0,09). Significantly higher levels of NT-proBNP were found in
cardioembolic stroke, in comparison to other types of ischemic stroke (P<0,001). The level of
NT-proBNP was the highest in cardioembolic IS (560,6 pmol/L) and the lowest in small vessel
disease (71,1 pmol/L). Furthermore, we found higher level of NT-proBNP in severe IS
(NIHSS≥8). Statistically significantly higher levels of NT-proBNP in severe strokes were
determined (326,4 pmol/L vs 97,1 pmol/L) (P=0,02). NT-proBNP was associated with poor
clinical outcome, as assessed by MRS. Patients assessed by MRS as equal or above 3, had
significantly higher levels of NT-proBNP than patients who had scores from 0 to 2 (P<0,01).
The highest levels of NT-proBNP were determined in patients who died, as assessed by MRS
with score 6 (617,6 pmol / L). Additional multivariate analysis demonstrated an association of
NT-proBNP with cardioembolic stroke subtype, severity of stroke; however an association with
clinical outcome was not found.
Statistically insignificantly lower levels of platelet aggregation (PA) were found in patients with
DM, and those patients were more likely on aspirin, which was statistically insignificant
(P=0,27). In patients with AH, we found significantly lower levels of PA for AA (40,9%) as
compared to patients who did not have AH (58,1%) (P=0,04). Patients with AH were more
frequently on aspirin therapy before stroke (P=0,01). Patients on statins had significantly lower
levels of PA for AA (P=0,01), and those patients were more likely on aspirin (P<0,001), which
reduced the levels of PA for AA. Patients on aspirin before stroke, had significantly lower PA
for agonists: AA (P<0,001), epinephrine (P<0,001), collagen (P<0,001), only for adenosine
diphosphate (ADP) there was a statistically insignificant difference (P=0,07). According to the
type of stroke (cardioembolic vs noncardioembolic) there were no significant differences in PA.
Also, there were insignificant differences between four subtypes of IS according to aspirin
intake. Furthermore, we found increased levels of PA in the severe IS assessed by NIHSS.
Levels of PA in severe strokes were statistically insignificantly higher for all PA agonists, but
only PA for AA achieved a statistically significant difference (P<0,01). Patients on aspirin had
slightly milder strokes and lower NIHSS scores, which was statistically insignificant. In this
study, we found that higher PA was associated with a poor clinical outcome, which was assessed
by MRS. Patients assessed by MRS≥3, had higher levels of PA as compared to patients with
scores from 0 to 2, but differences were not statistically significant. The highest levels of PA
were observed in patients who died (PA of AA 64,6%, epinephrine 68,6%, collagen 77,8%, and
ADP 86,1%). In patients on aspirin before stroke, better clinical outcome was observed, as
assessed by MRS, but not with statistically significant difference. However, additional
multivariate analysis did not find an association of PA with stroke subtype, severity of stroke,
and with clinical outcome.
Conclusions
High levels of VWF were predictors of both stroke severity as well as poor clinical outcome,
14
but not for stroke subtype. Therefore VWF could serve as a prognostic factor of clinical
outcome in IS.
DD, FG and HC levels were not associated with stroke subtype, stroke severity and with clinical
outcome; therefore DD, FG and HC have no important diagnostic roles for particular stroke
subtypes or prognostic values for clinical outcome after IS.
High levels of NT-proBNP were associated with cardioembolic IS and stroke severity, but not
with poor clinical outcome, therefore NT-proBNP can be used as a diagnostic predictor for
cardioembolic IS.
Measurement of PA correlated with the intake of aspirin prior to stroke, which was not
clinically significant; despite low PA patients suffered IS. PA levels were not predictors of
particular stroke subtype, severity of stroke or unfavourable clinical outcome.
Multivariate regression analysis using generalized linear model showed that the only
significant independent predictors among biochemical markers and PA were:
1. for cardioembolic stroke: NT-proBNP;
2. for stroke severity assessed by NIHSS: NT-proBNP and VWF:Ag;
3. for clinical outcome assessed by MRS: VWF:Ag.
Key words: acute ischemic stroke, TOAST classification, biochemical markers, platelet
aggregation, NIHSS, MRS
UDK: 616.831-005.1-072.5:577.1 (043.3)
15
1. UVOD
1.1. ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP
Ishemična možganska kap je nenaden nastanek nevroloških simptomov in znakov zaradi
ishemije možganov. Klinično se pokaže kot žariščni nevrološki izpad, ki odgovarja povirju
določene možganske arterije, v trajanju več kot 24 ur (1).
Kadar je nevrološki žariščni izpad prehoden in klinično traja manj kot 24 ur, govorimo o
prehodnem ishemičnem možgansko-žilnem dogodku (angl. transient ischemic attack – TIA).
Pravi prehodni ishemični dogodek brez možganske kapi se pokaže kot skupek simptomov v
trajanju nekaj minut. Daljši dogodki so pogosto povezani tudi s kapjo in bi se morali
obravnavati kot MK (2). Pri ishemični možganski kapi (IMK) pride do zapore možganske
arterije zaradi različnih vzrokov, ki jih je potrebno natančno opredeliti, zaradi zdravljenja IMK,
napovedi kliničnega izhoda in preprečevanja ponovnega ishemičnega dogodka.
IMK lahko razdelimo na več načinov, lahko upoštevamo anatomsko, patološko ali klinično
klasifikacijo (3). Pogosto se uporablja Oxfordska razdelitev IMK na štiri podskupine:
1. kompletna kap sprednje cirkulacije (KKS),
2. delna kap sprednje cirkulacije (DKS),
3. lakunarna kap (LK),
4. kap zadnje cirkulacije (KZ) (4).
Za odločitev glede zdravljenja je pomembnejša klasifikacija TOAST (Trial of Org 10172 in
Acute Stroke Treatment), ki razdeli IMK po vzrokih na tiste, ki nastanejo zaradi:
1. ateroskleroze velikih arterij,
2. kardioembolije,
3. zapore malih žil,
4. IMK zaradi drugega opredeljenega vzroka,
5. IMK nejasnega vzroka (5).
Prve štiri se delijo še v verjetno in možno podskupino. Pri IMK zaradi ateroskleroze velikih
arterij s slikovnimi preiskavami ugotovimo vsaj 50% zožitev možganske arterije, ki je
povzročila IMK. Pri kardioembolični IMK ugotovimo srčni vzrok kapi bodisi atrijsko
fibrilacijo ali s preiskavami dokažemo tromb v eni od srčnih votlin. Pri IMK zaradi zapore
malih žil, ugotovimo z računalniško tomografijo (CT) ishemijo v subkortikalni beli
možganovini ali možganskem deblu, ki je manjša od 1,5 cm premera oziroma manjša od 2 cm,
če opravimo magnetno resonanco (MR). Zelo malo, okrog 5% IMK je opredeljenih, da
nastanejo zaradi drugega jasnega vzroka, kot so disekcija, vaskulitis ali spazem možganskih žil.
Tako ostane približno ena četrtina IMK nepojasnjenih, potem, ko smo:
1. s preiskavami izključili vse možne vzroke,
2. opravili nepopolno diagnostiko,
3. s preiskavami ugotovili dva ali več možnih vzrokov (5).
Nepojasnjene IMK imenujemo tudi kriptogene kapi (6). Za približno polovico od teh se je v
uveljavil izraz ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source) (7). Zaradi napredka v
slikovnih preiskavah se je v zadnjih letih odstotek nepojasnjenih IMK zmanjšal. Vzrok za
16
nepojasnjeno IMK je pogosto trombembolični. Tromb lahko izvira iz srca, iz ven preko
paradoksnih embolizmov, iz aterosklerotičnih plakov aortnega loka, iz plakov vratnih ali
možganskih arterij. Nejasne oz. kriptogene kapi so opredeljene kot nelakunarne, brez
pomembne arterijske zožitve ustrezne arterije in brez kardioemboličnega vzroka za ishemijo
(6). Ker embolija nastopi zaradi tromboze, so antikoagulanti v preprečevanju ponovne
ishemične kapi bolj učinkoviti, kot so antitrombotična zdravila (7). Trenutno poteka dvojno
slepa randomizirana, multicentrična raziskava, pri kateri se primerjajo antikoagulantna in
antiagregacijska zdravila v preprečevanju ponovne IMK pri bolnikih, ki so utrpeli kap
nepojasnjenega vzroka (Randomized Evaluation in Secondary stroke Prevention Comparing
the Thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus ASA in Embolic Stroke of Undetermined
Source, RE-SPECT ESUS) (8).
Na osnovi TOAST razdelitve (5) se za preprečevanje IMK uporabljajo antiagregacijska ali
antikoagulantna zdravila. Antikoagulantna zdravila uporabljamo pri kardioembolični IMK, pri
vseh ostalih vrstah IMK pa antiagregacijska zdravila. Meta-analiza več raziskav narejena leta
2002 je odkrila relativno zmanjšanje tveganja za IMK za 25% pri uporabi antiagregacijskih
zdravil (9).
Pri obravnavi IMK še vedno ni na voljo splošno uporabnega, hitrega in občutljivega
laboratorijskega testa, zato obravnava in ocenjevanje bolnika z IMK temelji na anamnestičnih
podatkih, klinični sliki ter slikovnih preiskavah.
Anamneza je pogosto nezanesljiva in pri bolnikih z govornimi motnjami tudi nemogoča. Tudi
klinična ocena ni vedno zanesljiva, saj bolnika vsaj na začetku IMK pregleda dežurni zdravnik,
ki pa ni nujno nevrolog. Preiskava CT možganov je občutljiva slikovna metoda predvsem za
hemoragično MK, pri bolnikih z IMK pa je v prvih urah po dogodku lahko še brez vidnih
ishemičnih sprememb, kar je sicer eden od pogojev za trombolitično zdravljenje. CT pogosto
ne razkriva manjših ishemičnih sprememb, ki pa lahko povzročijo težko klinično sliko, npr. pri
IMK v možganskem deblu. Preiskava MR možganov je bistveno bolj občutljiva slikovna
preiskava, vendar ni vedno dosegljiva, je časovno zamudnejša od CT preiskave, poleg tega
nekateri bolniki niso ustrezni kandidati za to preiskavo, ker so nemirni ali imajo
kontraindikacije za MR (npr. kovinske vsadke, srčni spodbujevalnik ali globoko možgansko
stimulacijo).
Nevrološka prizadetost pri IMK je pogosto bolj odraz anatomske lokalizacije kot pa velikosti
možganske okvare. Samo na osnovi CT-ja, predvsem na začetku bolezni, težko ločimo
simptome možganske ishemije od bolezni, ki se kažejo podobno kot IMK, npr. parcialni
epileptični napadi, sinkopa, komplicirana migrena, presnovni ter vnetni vzroki nevrološke
prizadetosti (Tabela 1) (10).
17
Tabela 1. Značilnosti najpogostejših posnemovalcev IMK
Posnemovalec Značilnost
Epileptični napad
Govorne motnje, oslabelost okončin, motnje zavesti,
pogrižen jezik, krči, inkontinenca za vodo ali blato
Hipoglikemija Govorne motnje, oslabelost okončin, zmedenost,
potenje, bledica, tremor
Metabolične encefalopatije
(hiperglikemija,
hiponatriemija, hepatalna
encefalopatija)
Motnje zavesti, oslabelost okončin, tremor, motnje
orientacije, pozornosti, spomina
Psihogene in psihiatrične
motnje
Konverzivno vedenje, pogosto pridružene
psihiatrične diagnoze, bizarna klinična slika
Migrena Scintilacijski skotomi, fono- in fotofobija,
odrevenelost, oslabelost okončin, govorne motnje
Težko ločimo tudi med prehodnim ishemičnim dogodkom (angl. transient ischemic attack, TIA)
in IMK, predvsem pri blažjih simptomih ter v prvih urah po ishemičnem dogodku (10).
Z določanjem biokemijskih označevalcev v serumu, ki kažejo na poškodbo možganskega tkiva,
bi lahko potrdili IMK ter izključili TIA, podobno kot pri drugih urgentnih stanjih (11). Poznani
so specifični in občutljivi označevalci pri srčni ishemiji (troponin, CKMB), pri globoki venski
trombozi in pljučni emboliji (D-dimer), ter pri srčnem popuščanju (natriuretični peptidi).
Težave pri določanju biokemijskih označevalcev (BKO) pri IMK so zaradi različne populacije
celic v osrednjem živčevju (OŽ), njihove različne tolerance na ishemijo, zaradi različne
razporeditve celic, zaradi kompleksnosti ishemične kaskade in prisotnosti krvno-možganske
pregrade (KMP), ki preprečuje hitro sproščanje označevalcev okvarjenih nevronov v kri. Šele
ko je KMP prekinjena, se lahko posamezni označevalci sprostijo v kri.
Čeprav so z raziskavami ugotovili, da so posamezni BKO povezani z IMK, se doslej še noben
označevalec sam po sebi ni izkazal za klinično uporabnega (11, 12).
1.2. BIOKEMIJSKI OZNAČEVALCI
Poznani so številni biokemijski označevalci, ki jih lahko določamo pri bolnikih s srčnimi in
možgansko žilnimi obolenji. Nekateri označevalci imajo lahko diagnostični, drugi prognostični
pomen. Takšni označevalci so npr. von Willebrandov faktor, natriuretični peptid, D-dimer,
homocistein, protein S – 100, fibrinogen. BKO lahko govorijo v prid kardioembolično pogojeni
IMK, napovedujejo zgodnje klinično poslabšanje, maligni možganski edem, hemoragično
transformacijo po trombolizi. BKO bi lahko podpirali klinično diagnozo IMK, z njimi bi lahko
tudi usmerjali zdravljenje in napovedali klinični izhod. Uporaben BKO v klinični praksi bi se
moral določati iz periferne krvi, preiskava bi morala biti hitra, cenovno dostopna, specifična in
občutljiva kot je troponin pri ugotavljanju srčnega infarkta. Številne beljakovine, ki so povezane
z IMK, so v klinični praksi neuporabne. IMK je zelo heterogena bolezen, povezana je s
prizadetostjo možganskega tkiva, endotelija, z vnetjem, z agregacijo trombocitov in trombozo
(11, 12).
18
Pri IMK bi lahko določali označevalce okvare možganskih celic, kot so protein S – 100,
nevronsko specifična enolaza (NSE), mielinski bazični protein (MBP) in glialni nitkasti kisli
protein (GFAP). Možganski BKO niso specifični za IMK, ker lahko tudi druge bolezni
povzročijo okvaro možganskega tkiva, poleg tega KMP upočasnjuje izločanje teh označevalcev
v sistemsko cirkulacijo, zato ne korelirajo s prizadetostjo pri kapi (11, 12). Zaradi
patofiziološkega mehanizma pri akutni IMK, so povišane tudi beljakovine, ki so sicer prisotne
pri trombozi, kot so fibrinogen, D – dimer, von Willebrandov faktor, homocistein. Tudi
aktivacija in agregacija trombocitov sta pomembna dejavnika pri razvoju ateroskleroze in
tromboze, kar ima glavno vlogo v patofiziologiji IMK (13, 14).
1.2.1. Von Willebrandov faktor
Von Willebrandov faktor (VWF) je plazemski glikoprotein, ki omogoča lepljenje trombocitov
na poškodovano žilno steno (15). VWF ima pomembno vlogo pri adheziji in agregaciji
trombocitov in s tem tudi pri nastanku tromba.
Večina VWF se sprošča iz endotelijskih celic pod vplivom različnih sprožilcev, zato povišan
nivo VWF kaže na endotelijsko disfunkcijo (15). Poškodba endotelija pri aterosklerozi poveča
sproščanje VWF, kar lahko vodi v nenaden nastanek tromba v arteriji (16). Tudi visoke strižne
sile, ki so prisotne v področju aterosklerotičnega plaka, povečajo tveganje za nastanek tromba.
VWF je glavni dejavnik kopičenja in aktivacije trombocitov v področju stenotične arterije, kar
lahko vodi do akutne trombotične zapore (17).
VWF ima tako dvojno vlogo, sodeluje pri normalni hemostazi kot tudi pri patološkem procesu
nastanka tromboze v arterijah (15).
S številnimi raziskavami so ugotovili povezavo med plazemskim nivojem VWF in
tromboemboličnimi kardiovaskularnimi dogodki. VWF napoveduje srčne dogodke, vključno s
smrtjo. VWF poraste v poteku akutnega koronarnega sindroma in je tudi neodvisni napovednik
za neugoden klinični izhod pri teh bolnikih. Povezava med VWF in koronarno srčno boleznijo
je znana (18, 19), manj je znanega o kliničnem pomenu VWF pri akutni ishemični možganski
kapi. Z Rotterdamsko raziskavo so ugotovili, da povišane vrednosti VWF, povečajo tveganje
za možgansko kap (20). Povišan VWF je tudi neodvisni dejavnik tveganja za smrtnost po kapi
(21). Z nekaterimi raziskavami so ugotovili, da se nivoji VWF razlikujejo pri različnih
etioloških podskupinah kapi (22, 23), druge tega niso potrdile (24).
Zaradi pomembne vloge pri trombozi predstavlja VWF novo tarčo v zdravljenju in
preprečevanju ishemične možganske kapi (25). VWF ima vezavna mesta za faktor VIII, za
trombocitni glikoprotein 1b (GP1b), GP2b/3a, heparin in kolagen. Nekateri od teh so odvisni
od strižnih sil, ki povzročijo konformacijske spremembe na VWF (25, 26).
Z raziskavami so ugotovili, da se z blokado vezave trombocitnega receptorja GP1b na VWF,
lahko prepreči nastanek tromba, s čimer se zmanjša tveganje za nastanek akutne IMK (26, 27,
28).
1.2.2. D-dimer
D-dimer (DD) je najmanjši razgradni produkt, ki nastane po delovanju plazmina na prečno
vezani fibrin. Pri žilni poškodbi nastane fibrinsko – trombocitni strdek na mestu poškodbe v
žilni steni, kar prepreči izgubo krvi in obnovi žilno integriteto (14). Fibrin, ki nastane na žilni
steni premreži in stabilizira faktor XIIIa. Tako nastane stabilen premreženi fibrin. Fibrinska
vlakna učvrstijo tromb, da se krvavitev zaustavi. Sočasno s koagulacijo se aktivira fibrinolitični
sistem. Iz endotelijskih celic se sprošča tkivni aktivator plazminogena, ki aktivira plazminogen
v plazmin, ta pa razgrajuje fibrin v končne, topne razgradne produkte DD. Zvišana fibrinogen
in fibrin sta neposreden dokaz zvišane aktivnosti fibrinolize (29).
19
DD odraža znotrajžilni nivo fibrinskega obrata (30). Zvišana koncentracija DD je znak, da je
prišlo do nastajanja fibrina in do sekundarne fibrinolize, kar pa je prisotno pri številnih
bolezenskih stanjih, kot so arterijska in venska tromboza, diseminirana intravaskularna
koagulacija, malignomi, možganska kap, srčni infarkt, infekcije, ledvična odpoved, krvavitve,
jetrne bolezni. DD je lahko povišan tudi pri nekaterih fizioloških stanjih, kot so nosečnost, pri
kajenju, po porodu in operaciji (31).
V zadnjih letih je bilo opravljenih več raziskav s katerimi so ugotavljali, ali je določanje DD
uporabno tudi pri bolnikih z IMK. S številnimi raziskavami so ugotovili povišan nivo DD
predvsem v akutni fazi IMK (32, 33).
DD je bil zvišan do 6 mesecev po preboleli IMK (34). DD je bil pomembno zvišan pri bolnikih
s kardioembolično IMK (35, 36, 37) ter pri tistih bolnikih, ki so prejeli trombolitično zdravljenje
(38), kar kaže na dejstvo, da fibrinolitična zdravila povišajo nivo DD. Prav tako so bili nivoji
DD pomembno višji v skupini bolnikov z IMK, pri katerih je prišlo do kliničnega poslabšanja
in neugodnega kliničnega izhoda (39, 40).
Določanje nivoja DD ima številne prednosti, ker je relativno stabilen, ima dolgo razpolovno
dobo, poleg tega je določanje DD poceni in se lahko opravi v standardno opremljenih
laboratorijih (41).
1.2.3. Fibrinogen
Fibrinogen (FG) ima pomembno vlogo pri agregaciji trombocitov in pri nastanku tromba (14).
Med akutno fazo IMK pride do porasta vnetnih proteinov, med katerimi je tudi FG. Poveča se
tvorba jetrnega FG ter pride do aktivacije kaskade koagulacije (42). Malo raziskav je
proučevalo povezavo med FG in IMK. Poraja se vprašanje, ali je FG dejavnik tveganja za IMK,
ali je porast njegovega nivoja posledica, ne pa vzrok kapi.
Z nekaterimi prospektivnimi raziskavami so ugotovili, da imajo bolniki z višjimi nivoji
plazemskega FG povečano tveganje za IMK v primerjavi s tistimi z nižjimi nivoji (43, 44). V
drugi raziskavi pa niso ugotovili pomembne razlike v nivojih FG med bolniki z IMK in med
kontrolno skupino (45). Turaj s sodelavci so ugotavljali, da so nivoji FG najvišji pri IMK zaradi
ateroskleroze velikih žil (46), vendar v nekaterih drugih raziskavah niso našli pomembne
razlike v nivojih FG med različnimi podtipi IMK (36, 47).
Z raziskavami so ugotovili, da ima FG tudi prognostično vrednost. Povišane vrednosti FG pri
IMK so bile napovedniki slabe prognoze (48). Zaradi pomembne vloge pri nastanku tromba
predstavlja FG tarčo zdravljenja akutne IMK (49). V raziskavi STAT (The Stroke Treatment
with Ancrod Trial) so ugotavljali učinkovitost zdravila Ancrod, ki znižuje FG pri akutni IMK
(50). Ugotovili so, da je bil v akutni fazi klinični izhod boljši v zdravljeni skupini, napram
placebu, vendar je bilo več krvavitev. Po treh mesecih ni bilo razlike v kliničnem izhodu med
skupinama, zato zdravilo ni bilo odobreno za zdravljenje akutne IMK (50).
1.2.4. Homocistein
Homocistein (HC) je aminokislina, ki je povezana z aterosklerozo. Hiperhomocisteinemija
najpogosteje nastane zaradi pomanjkanja vitaminov B skupine (B-6 in B-12), zaradi
pomanjkanja folne kisline, pri nekaterih genetskih motnjah, pri jemanju določenih zdravil in pri
ledvičnih boleznih (51). Povišana vrednost HC pospešuje aterosklerozo, tako da povečuje
oksidativni stres ter povzroči endotelijsko disfunkcijo (51). Številne raziskave so pokazale
povezavo med HC in pojavnostjo IMK (52). Visoka vrednost HC predstavlja dejavnik tveganja
za IMK. Meta-analiza več raziskav je pokazala, da je povezava med HC ter boleznimi ožilja
vzročna (52). Na podlagi tega bi znižanje koncentracije HC za 3 µmole/L (kar je mogoče doseči
20
s povečanjem vnosa folne kisline) zmanjšalo tveganje za ishemične bolezni srca za 16%,
globoke venske tromboze za 25% in možganske kapi za 24% (52). Visok plazemski nivo HC
je tudi neodvisen dejavnik tveganja za slabo prognozo po preboleli IMK ter napovednik
slabšega kliničnega izhoda (53). Z nekaterimi raziskavami so ugotovili povezavo med
povišanim nivojem HC in slabim kliničnim izhodom (53, 54), druge raziskave tega niso
potrdile (55, 56).
1.2.5. NT-proBNP
NT-proBNP možganski natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide) je kazalec srčnega
popuščanja (57). BNP je srčni hormon, ki ima protifibrotično vlogo v srcu in nastane iz
prohormona pro-BNP, pri tem pa se sprosti tudi enaka količina NT-proBNP (N-terminal peptid)
(57). Če pride do povečane napetosti v steni srčne mišice, se BNP začne izločati iz miocitov
(57, 58). BNP je povišan pri srčnem popuščanju. Če je BNP >500 pg/ml ali NT-proBNP >2000
pg/ml, je srčno popuščanje zelo verjetno (59).
Tudi pri atrijski fibrilaciji (AF) so lahko povišane vrednosti BNP/NT-proBNP (60). To je
posledica aritmije, ki vpliva na srčno funkcijo (61). Po konverziji AF v sinusni ritem vrednosti
natriuretičnih peptidov upadejo (62). Povišane vrednosti natriuretičnih peptidov so prisotne tudi
pri IMK (63). Zaradi povezave med BNP in AF sta povišana BNP in NT-proBNP predvsem pri
kardioembolični kapi (64).
NT-proBNP in BNP sta prisotna v krvi v ekvimolarnih vrednostih, vendar je NT-proBNP bolj
primeren za laboratorijske teste kot BNP, ker ima daljšo razpolovno dobo. Njegova plazemska
koncentracija je stabilnejša kot koncentracija BNP, zato je NT-proBNP občutljivejši kazalec
srčne okvare. Določanje NT-proBNP je enostavno, specifično in ima veliko občutljivost (65).
1.3. AGREGACIJA TROMBOCITOV
Trombociti imajo glavno vlogo pri nastanku IMK (13). Pri poškodbi žile se trombociti prilepijo
na žilno steno, različni agonisti kot so adenozin difosfat (ADP), trombin, epinefrin in
tromboksan A2 (TXA2) ojačajo sam proces in privabijo še več trombocitov, da pride do
nastanka tromba. Trombociti izločajo številne substrate kot so ADP, serotonin, fibrinogen,
VWF, fibronektin, tromboksan. Naslednja pomembna stopnja je agregacija, to je povezovanje
posameznih trombocitov (13, 14).
Malo je poznanih raziskav, ki proučujejo agregacijo trombocitov med akutno IMK, v primerjavi
z raziskavami pri srčnem infarktu (66). Povišana agregacija trombocitov je povezana z večjim
tveganjem za ponovni žilni dogodek (66, 67) in z obsežnostjo IMK (68, 69). V
kardiovaskularnih raziskavah je bila pospešena agregacija pri akutnem koronarnem sindromu
povezana s slabšim odzivom na antitrombotično zdravljenje (66, 67). V akutni fazi možganske
kapi je agregacija trombocitov pospešena (70). Visoka agregacija trombocitov še po 3 mesecih
je bila napovednik povečanega tveganja za ponovno IMK ali TIA (70). Za preprečevanje IMK
je zato najpomembnejše antiagregacijsko zdravljenje, ki zavira aktivacijo in agregacijo
trombocitov (71, 72). Meta-analiza več raziskav iz leta 2002 je pokazala relativno zmanjšanje
tveganja za IMK pri uporabi antiagregacijskih zdravil za 25% (9). Najpogosteje uporabljeno
antiagregacijsko zdravilo je aspirin, ki zavira ciklooksigenazo – 1 (COX -1) trombocitov in s
tem njihovo sposobnost za sintezo TXA2, ki je močan agonist za aktivacijo trombocitov (13).
Čeprav je aspirin učinkovit v preprečevanju IMK (9), še vedno veliko bolnikov doživi IMK
kljub jemanju antitrombotične terapije. Slabša odzivnost na aspirin je pogostejša pri bolnikih,
ki imajo sladkorno bolezen (73, 74, 75), s prekomerno telesno težo (76), pri kadilcih (75), pri
bolnikih, ki jemljejo zaviralce protonske črpalke (77). Bolniki z AF imajo 7-krat večje tveganje
za neodzivnost na aspirin. AF vodi do povečane aktivacije trombocitov (78), kar se odraža z
21
visoko stopnjo aspirinske neodzivnosti. Neodzivnost na aspirin je bila povezana z večjo
kratkoročno in dolgoročno umrljivostjo po IMK (79).
Merjenje agregacije trombocitov je ključnega pomena za razumevanje učinkovitosti zdravljenja
z aspirinom. Z merjenjem agregacije trombocitov bi lahko še pred nastankom možganske kapi
odkrili bolnike, ki so neodzivni na zdravljenje z aspirinom (80). Obstajajo številni testi za
merjenje antiagregacijskega učinka aspirina, kot je ugotavljanje prisotnosti metabolita
tromboksana v urinu (11-dehidro-tromboksan B2) in merjenje od tromboksana odvisne
trombocitne funkcije, npr. optična agregometrija. Testi za merjenje trombocitne funkcije pa
niso dovolj standardizirani in je prisotna precejšnja variabilnost med testi in laboratoriji (81).
Mnenja glede potrebe po merjenju agregacije trombocitov za ugotavljanje aspirinske
neodzivnosti so sicer deljena. Ker na agregacijo vplivajo številni dejavniki, ne samo aspirin,
samo laboratorijsko merjenje učinka aspirina ne daje klinično pomembne informacije o
morebitnem tveganju za ponovni žilni dogodek (82).
1.4. KLINIČNA OCENA NEVROLOŠKE PRIZADETOSTI PRI
MOŽGANSKI KAPI
Pri akutni možganski kapi je potrebna takojšnja ocena nevrološke prizadetosti, zaradi
nadaljnega ustreznega zdravljenja in rehabilitacije. Klinično stopnjo nevrološke prizadetosti
najpogosteje ocenjujemo z NIHSS lestvico (National Institutes of Neurological Disorders and
Stroke Scale) (83). Ocena po NIHSS je merilo za velikost možganske okvare in ima napovedno
vrednost (84).
Ocenjevanje bolnika po tej lestvici je standardizirano, primerljivo in ponovljivo. Z oceno
dobimo podatke o velikosti možganske kapi, kar nam je v pomoč pri odločitvi glede nadaljnega
zdravljenja. Ocenitev stopnje nevrološke prizadetosti se lahko ponovi po določeni vrsti
zdravljenja, npr. po trombolizi in trombektomiji, da objektivno izmerimo izboljšanje ter
učinkovitost zdravljenja. Tudi tekom bolnišnične obravnave se lahko bolnika ponovno oceni,
predvsem pri nenadnih spremembah nevrološkega stanja, kar nam pomaga pri odločitvi glede
nadaljnega ukrepanja.
NIHSS lestvico so največkrat uporabljali za merjenje učinkovitosti trombolitičnega zdravljenja
(83). V primeru zdravljenja s trombolizo bolnika najprej ocenimo neposredno pred
zdravljenjem, takoj po prejeti trombolizi, naslednji dan ter en teden po zdravljenju. Zdravljenje
je uspešnejše pri nižjih vrednostih NIHSS. S pomočjo NIHSS ocene se odločamo o tem, kateri
bolnik je ustrezen kandidat za trombolizo, kadar je ocena 4 ali manj, ali kadar je 25 ali več, se
običajno za trombolizo ne odločamo. Pod 4 je verjetnost spontanega izboljšanja brez trombolize
velika, nad 25 pa je verjetnost za rekanalizacijo s trombolizo zelo majhna, povečano pa je
tveganje za hemoragično transformacijo (85).
Po NIHSS oceni ima bolnik lahko 0 – 42 točk, višja kot je ocena, težja je nevrološka prizadetost
(Tabela 2). Ocenjujemo: stanje zavesti, parezo pogleda, vidno polje, okvaro obraznega živca,
motorično funkcijo zgornjih okončin, motorično funkcijo spodnjih okončin, ataksijo,
senzibilitetne motnje, govorne motnje – afazijo, govorne motnje – dizartrijo, motnje pozornosti
(83).
Težja IMK ustreza oceni NIHSS≥17, pri zmerni IMK je ocena NIHSS od 8 do 16, pri blagi
možganski kapi je NIHSS<8. Glede na to, katera stran možganov je prizadeta, se ocena po
NIHSS nekoliko razlikuje. Pri približno 98% bolnikov je govorno dominantna leva hemisfera,
zato je v povprečju za 5 točk več ocenjena prizadetost leve hemisfere (86). Z NIHSS lestvico
se ocenjuje govor v 4 različnih kategorijah in sicer govor kot afazija in dizartrija, sledenje
ukazom ter odgovarjanje na vprašanja. Že samo govorne motnje brez druge nevrološke
prizadetosti, lahko dajo dovolj visoko oceno, da bolnika zdravimo s trombolizo.
22
Začetna ocena po NIHSS je dober napovednik kliničnega izhoda po možganski kapi (84). Če
je začetna ocena več kot 16 točk, ima bolnik slabo prognozo, večja je verjetnost smrtnega izzida,
ali težje nevrološke prizadetosti, ocena pod 6 pa napoveduje dober klinični izhod (87). Za
dodatno točko na NIHSS lestvici, se verjetnost dobrega izhoda zmanjša za 17% (87). Ocena po
NIHSS je dober napovednik, katero arterijsko povirje je prizadeto in kje je mesto zapore. Višji
seštevek na lestvici pomeni manjšo verjetnost rekanalizacije s trombolizo (88). Seštevek več
kot 12 točk pomeni zaporo večje možganske arterije in manjšo verjetnost rekanalizacije po
trombolizi (88).
23
Tabela 2. Lestvica NIHSS za oceno nevrološke prizadetosti pri možganski kapi
LESTVICA NIHSS
1.a Stanje zavesti
0 - Buden
1 - Somnolenten
2 - Soporozen
3 - Komatozen
4. Okvara obraznega živca
0 - Ni prisotna
1 - Blaga asimetrija pri smejanju
2 - Pareza sp. polovice obraza
3 - Popolna ohromelost
7. Ataksija okončin
0 - Ni prisotna
1 - Prisotna v eni okončini
2 - Prisotna v dveh ali več
okončinah
* - Ni možno testirati
1.b Stanje zavesti - vprašanja
0 - Dva pravilna odgovora
1 - En pravilen odgovor
2 - Ni pravilnega odgovora
5. Motorika desne zg. okončine
0 - Ne poveša v prvih 10s
1 - Poveša v prvih 10s
2 - Postopoma spusti na posteljo
3 - Se ne upira težnosti
4 - Gibi niso možni
* - Ni možno testirati
8. Senzibiliteta
0 - Ni prizadeta
1 - Delni izpad
2 - Popolni izpad
1.c Stanje zavesti - ukazi
0 - Pravilno izvede obe nalogi
1 - Pravilno izvede eno nalogo
2 - Ne izvede pravilno nobene
naloge
5. Motorika leve zg. okončine
0 - Ne poveša v prvih 10s
1 - Poveša v prvih 10s
2 - Postopoma spusti na posteljo
3 - Se ne upira težnosti
4 - Gibi niso možni
* - Ni možno testirati
9. Afazija
0 - Afazija ni prisotna
1 - Blaga do zmerna afazija
2 - Huda afazija
3 - Globalna afazija
2. Pogled/Bulbomotorika
0 - Ni pareze
1 - Delna pareza
2 - Popolna pareza
6. Motorika desne sp. okončine
0 - Ne poveša v prvih 5s
1 - Poveša v prvih 5s
2 - Postopoma spusti na posteljo
3 - Se ne upira težnosti
4 - Gibi niso možni
* - Ni možno testirati
10. Dizartrija
0 - Normalen govor
1 - Nekatere besede nerazumljive
2 - Govor skoraj povsem
nerazumljiv
* - Ni možno testirati
3. Vidno polje
0 - Ni okrnjeno
1 - Delna hemianopsija
2 - Popolna hemianopsija
3 - Popolna slepota
6. Motorika leve sp. okončine
0 - Ne poveša v prvih 5s
1 - Poveša v prvih 5s
2 - Postopoma spusti na posteljo
3 - Se ne upira težnosti
4 - Gibi niso možni
* - Ni možno testirati
11. Neglekt/Motnja pozornosti
0 - Ni prisoten
1 - Delen; za vidne ali tipne
dražljaje
2 - Popoln; za več kot eno
področje
24
1.5. OCENA KLINIČNEGA IZHODA PO MOŽGANSKI KAPI
V raziskavah se za oceno kliničnega izhoda bolnikov po možganski kapi pogosto uporablja
modificirana Rankinova lestvica (MRL), ki ocenjuje bolnikovo neodvisnost v vsakodnevnih
aktivnostih. Prednost MRL pred drugimi lestvicami je v tem, da je kratka, enostavna,
standardizirana, tudi zanesljivost ocenjevanja, ki so jo primerjali med posameznimi ocenjevalci,
je bila dobra (89). Po preboleli IMK ocenimo klinični izhod bolnika ob odpustu. Ocena je lahko
0 – 6 točk. Ocene ≤2 pomenijo dober klinični izhod, bolnik je neodvisen in ne potrebuje pomoči.
Višje ocene pomenijo slabši klinični izhod, bolnik je odvisen od pomoči. Pri oceni 6 pomeni,
da je umrl (Tabela 3).
Tabela 3. Modificirana Rankinova lestvica (MRL) za oceno kliničnega izhoda po IMK
Ocena Opis
0 Brez nevroloških simptomov ali znakov
1 Bolnik ima manjše nevrološke izpade, lahko opravlja vse dnevne aktivnosti
2 Ne more opravljati vseh prejšnjih aktivnosti, vendar lahko skrbi sam zase
3 Zmerna prizadetost - bolnik potrebuje pomoč, vendar še lahko hodi
4 Srednje huda prizadetost - ne zmore hoje brez pomoči
5 Huda prizadetost – bolnik je vezan na posteljo, je inkontinenten in potrebuje stalno nego
in pozornost
6 Bolnik je umrl
25
1.6. NAMEN DELA
Ker je še veliko odprtih vprašanj glede kliničnega pomena BKO in agregacije trombocitov pri
akutni IMK, želimo ugotoviti, ali so nivoji BKO in agregacija trombocitov povezani z arterijsko
hipertenzijo in sladkorno boleznijo ter z jemanjem statinov in aspirina, s podvrsto IMK, s težo
kapi ter s kliničnim izhodom po možganski kapi.
1. Ugotoviti želimo zgodnjo diagnostično vrednost biokemijskih označevalcev (von
Willebrandov faktor, fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) pri IMK, predvsem za
razlikovanje posameznih podvrst IMK.
2. V raziskavi želimo ugotoviti, kateri biokemijski označevalci (von Willebrandov faktor,
fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) so potencialni napovedniki prognoze pri akutni
IMK.
3. Ugotoviti želimo, če ima v akutni fazi IMK agregacija trombocitov diagnostično in
prognostično vrednost.
1.7. HIPOTEZE DELA
1. BKO imajo diagnostični pomen pri IMK, predvsem za razlikovanje posameznih podvrst
IMK.
2. BKO so povezani s stopnjo prizadetosti pri IMK in imajo napovedno vrednost glede
kliničnega izhoda.
3. Agregacija trombocitov ima diagnostično vrednost za razlikovanje posameznih vrst IMK ter
tudi prognostično vrednost glede kliničnega izhoda po IMK.
26
2. BOLNIKI IN METODE
2.1. BOLNIKI
V prospektivno raziskavo je bilo vključenih 108 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo
(AIMK), ki so bili sprejeti na Oddelek za nevrološke bolezni Univerzitetnega Kliničnega Centra
Maribor, v obdobju od 1. januarja 2013 do 30. 6. 2015.
60 bolnikov (55,6 %) je bilo moških. Povprečna starost bolnikov je bila 72 let, razpon od 27 do
99 let.
Vključitveni kriteriji so bili akutna ishemična možganska kap ter odvzem krvi znotraj 24 ur po
nastanku simptomov možganske kapi. Izključitveni kriteriji so bili hemoragična možganska
kap, starost manj kot 18 let, znana motnja koagulacije ali bolezen trombocitov, znano jetrno,
ledvično, maligno ali infekcijsko obolenje, nezmožnost opraviti laboratorijske preiskave znotraj
24ih ur po nastanku AIMK, predhodno jemanje antikoagulacijskih zdravil.
Ob sprejemu smo od bolnikov ali svojcev pridobili podatke o jemanju zdravil ter dejavnikih
tveganja.
Iz anamneze in heteroanamneze smo dobili podatke o sedanji bolezni in dosedanjih boleznih
(arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap), o jemanju zdravil ter
razvadah (kajenje).
Arterijska hipertenzija je bila opredeljena pri bolniku, če je pred sprejemom jemal
antihipertenzivna zdravila in sladkorna bolezen, če je bolnik pred sprejemom jemal peroralne
antidiabetike ali pa je bil zdravljen z inzulinom.
2.2. METODE
Nevrološko stanje smo pri bolnikih ob sprejemu in odpustu ocenili z lestvicami NIHSS (83) in
ob odpustu z MRL (89). Ob sprejemu smo s pomočjo NIHSS lestvice ocenili: stanje zavesti,
parezo pogleda, vidno polje, okvaro obraznega živca, motorično funkcijo zgornjih okončin,
motorično funkcijo spodnjih okončin, ataksijo, senzibilitetne motnje, govorne motnje – afazijo,
govorne motnje – dizartrijo, motnje pozornosti. Ob odpustu smo bolnikovo neodvisnost ocenili
s pomočjo MRL (89) z ocenami od 0 (brez nevroloških znakov ali simptomov) do 6 (smrt).
Bolnikom smo opravili laboratorijske preiskave krvi, CT možganov, EKG, 24-urni Holter
monitoring, možgansko-žilne preiskave (UZ vratnega ožilja in/ali CTA možganskega in
vratnega ožilja).
AIMK je bila opredeljena kot nenadno nastali žariščni nevrološki deficit žilnega vzroka v
trajanju več kot 24 ur, brez znakov za krvavitev na slikovnih preiskavah (1). Glede na vzrok
AIMK smo bolnike razvrstili v dve skupini, s kardioembolično kapjo in v skupino z
nekardioembolično kapjo. Podrobneje smo po prilagojenih TOAST kriterijih (5) bolnike
razdelili v štiri sledeče skupine: kardioembolična kap (K), kap zaradi ateroskleroze velikih žil
(A), lakunarna kap oz. bolezen malih žil (L), kap nejasnega vzroka (N). Kap nejasnega vzroka
oz. kriptogena kap je bila opredeljena kot AIMK, pri kateri kljub obširni diagnostiki nismo našli
vzroka (6).
27
2.3. LABORATORIJSKE PREISKAVE KRVI
Laboratorijske preiskave so bile opravljene ob sprejemu na oddelek v prvih 24 urah po nastopu
nevroloških simptomov in znakov AIMK. Opravljene so bile osnovne laboratorijske preiskave
krvi, dodatno smo določili še VWF:Ag in aktivnost VWF-ja, D-dimer, fibrinogen, NT-pro-BNP,
homocistein, in agregacijo trombocitov. Bolnikom smo sicer določali tudi cistatin C, protein S
– 100 ter troponin, vendar zaradi tehničnih vzrokov (pomanjkanje izvidov pri nekaterih
bolnikih), rezultatov nismo vključili v nalogo.
2.3.1. Določanje VWF
Nivo VWF:Ag je bil določen s standardno metodo in kalibriran napram referenčni plazmi.
Venska kri je bila odvzeta v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L),
vzorec je bilo potrebno centrifugirati pri 4000 obratih/min, 15 minut pri 4°C, da smo pridobili
plazmo za testiranje z analizatorjem BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec
Siemens) in reagentom (proizvajalec Siemens), ki je vseboval lateks (suspenzija majhnih
polistirenskih delcev prevlečenih z zajčjimi protitelesi proti humanemu VWF) ter raztopino z
glicinom za dilucijo lateks reagenta. Uporabili smo imunoturbidimetrično metodo. Princip testa
je vezava VWF na njegov receptor glikoprotein 1b (GP1b). GP1b je glavni VWF receptor na
trombocitih. Polistirenski delci so prevlečeni s protitelesi proti GP1b. Dodani rekombinantni
GP1b se veže tako na protitelo kot na VWF iz vzorca. Vezava povzroči aglutinacijo delcev, kar
zazna analizator. Sprememba v aglutinaciji je proporcionalna koncentraciji VWF antigena v
plazmi izraženi v % od normale. S pomočjo standardnih plazem (Standard Human Plasma
proizvajalca Siemens) z znano koncentracijo VWF:Ag in izmerjenih časov smo dobili
umeritveno krivuljo oz. kalibracijo za določeni lot reagenta. Referenčna vrednost za VWF:Ag
je 50 – 160 %.
Normalna prisotnost VWF:Ag ne pomeni vedno tudi normalne aktivnosti VWF, ki jo
imenujemo ristocetinski kofaktor (VWF:RCO). Za določanje VWF:RCO je bila odvzeta venska
kri, in sicer v epruvete, ki so vsebovale natrijev citrat (0,11 mol/L). Vzorec je bilo potrebno
centrifugirati pri 4000 obratih/min, 15 minut pri 4°C, da smo pridobili plazmo za testiranje z
analizatorjem BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec Siemens) in reagentom BC
von Willebrandov reagent (proizvajalec Siemens), ki vsebuje trombocite, ristocetin in EDTA.
Uporabili smo aglutinacijsko – turbidimetrično metodo, pri kateri stopnjo aglutinacije
analizator zazna kot spremembo v optični gostoti. VWF (ristocetinski kofaktor) v vzorcu
plazme povzroči aglutinacijo stabiliziranih trombocitov (prisotnih v von Willebrandovem
reagentu) v prisotnosti dodanega ristocetina. Rezultat je aglutinacija trombocitov in zmanjšana
motnost reakcijske suspenzije. Aparat meri spremembo v absorbciji in avtomatsko določi
aktivnost ristocetinskega kofaktorja v odstotkih. S pomočjo standardnih plazem (Standard
Human Plasma proizvajalca Siemens) z znano koncentracijo VWF in izmerjenih časov smo
dobili umeritveno krivuljo oz. kalibracijo za določeni lot reagenta. Referenčna vrednost za
VWF:RCO je 50 – 150 %.
2.3.2. Določanje D-dimerja
Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L), nato
je bilo potrebno centrifugirati pri 4000 obratih/min 10 minut pri 4°C, da smo pridobili plazmo
za testiranje z analizatorjem BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec Siemens).
28
Uporabili smo reagent, ki je vseboval: solno raztopino z detergentom in polimernimi
karbohidrati, polistirenske delce, prevlečene z monoklonalnimi mišjimi protitelesi, solno
raztopino s proteini, ter solno raztopino z detergentom (proizvajalec Siemens). Uporabili smo
imunoturbidimetrično metodo za kvantitativno določitev prečno vezanih fibrinskih razgradnih
produktov (D-Dimer) v humani plazmi, kot porast v turbidimetriji. Princip testa je, da
polistirenski delci, ki so prevlečeni z monoklonskimi protitelesi proti DD, v prisotnosti DD-ja,
agregirajo. S pomočjo standardnih plazem (Innovance D-dimer kalibrator proizvajalca
Siemens) z znano koncentracijo DD in izmerjenih časov dobimo umerjeno krivuljo oz.
kalibracijo za določeni lot reagenta. Referenčna vrednost znaša < 500 g/L.
2.3.3. Določanje fibrinogena
Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L), nato
je bilo potrebno centrifugirati pri 4000 obratih/min 10 minut pri 4°C, da smo pridobili plazmo
za testiranje. Uporabili smo analizator BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec
Siemens) ter reagent Multifibren U, ki vsebuje goveji trombin (50 IU/ml); (proizvajalec
Siemens). Uporabljena je bila metoda s koagulometrično- fotometričnim optičnim sistemom,
ki zazna ob nastanku strdka spremembo v svetlobni prepustnosti žarka. Vzorec je presvetljen s
svetlobnim žarkom, ki se prekine, ko nastane strdek. Princip testa je modificirana metoda po
Claussu. Citratna plazma se razredči, da je koncentracija fibrinogena 1,0 – 1,5 g/L. Nato sledi
koagulacija z dodatkom sorazmerno velike koncentracije trombina. Čas strjevanja je
sorazmeren koncentraciji fibrinogena v plazmi. S pomočjo standardnih plazem (Fibrinogen
Calibrator Kit – kalibratorji proizvajalca Siemens) z znano koncentracijo fibrinogena in
izmerjenih časov dobimo umeritveno krivuljo oz. kalibracijo za določen lot reagenta.
Referenčna vrednost znaša 2,2 -4,2 g/L.
2.3.4. Določanje homocisteina
Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto brez antikoagulanta z gelom, centrifugirali smo ga 10 minut
pri 3500 obratih/min ter določili vrednost homocisteina v serumu. Uporabili smo enostopenjski
imunokemični test (CMIA-chemiluminescent magnetic microparticle immunoassay, Abbott
ArchitectHomocistein-CMIA Abbott). Oksidirana oblika dimera homocisteina se reducira s
pomočjo ditiotreitola (DTT) v reagentu in se nato pretvori v S-adenozil homocistein (SAH) pod
vplivom rekombinantnega encima S-adenozil homocistein hidrolaze (rSAHH) ob prisotnosti
adenozina. SAH nato tekmuje z S-adenozil cisteinom označenim z akridinijem za vezavo na
monoklonalna protitelesa, ki so vezana na mikro-delce. Sledi spiranje in ločevanje delcev s
pomočjo magneta, dodata se vodikov peroksid in natrijev hidroksid za sprožitev
kemiluminescence akridinija. Kemiluminescenco merimo v relativnih enotah (RLU), količina
homocisteina je obratno sorazmerna izmerjeni kemiluminescenci (več kot je prisotnega
homocisteina, manj SAH-a se veže na monoklonalna protitelesa, manjša je kemiluminescenca).
Referenčna vrednost laboratorija znaša: 5-15 µmol/L.
2.3.5. Določanje NT-pro-BNP
Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto brez antikoagulanta z gelom, centrifugirali smo ga 10 minut
pri 3500 obratih/min ter določili vrednost NT-proBNP v serumu. Za določanje NT-proBNP
uporabimo enostopenjski imunokemični test z LOCI tehnologijo (luminescent oxygen
channeling immunoassay), proizvajalca Siemens Vista, Nemčija. LOCI reagent vsebuje dva
29
sintetična nosilca ter biotiniliran fragment z monoklonalnimi protitelesi za epitop na N-
terminalnem delu proBNP-ja. Prvi nosilec (Sensibead) je obdan s streptavidinom in vsebuje
fotosenzitivno barvilo. Drugi nosilec (Chemibead) pa je obdan s sekundarnimi protitelesi proti
NT-proBNP-ju in vsebuje kemiluminescenčno barvilo. Vzorec se inkubira pri 37ºC z
Chemibead-om in biotiniliranimi protitelesi. Nastane kompleks Chemibead-NT-proBNP iz
vzorca-biotinilirano protitelo. K reakcijski zmesi se nato doda še Sensibead, ki se po inkubaciji
veže na biotin in tvori dvojni imunski kompleks. Osvetlitev kompleksa s svetlobo valovne
dolžine 680 nm povzroči sprostitev kisika iz Sensibead-a in njegovo difuzijo v Chemibead, kjer
stimulira nastanek kemiluminescenčne reakcije. Signal kemiluminescence merimo pri 612 nm
in je sorazmeren koncentraciji NT-proBNP v vzorcu. Referenčna vrednost laboratorija znaša:
do 20 pmol/L.
2.3.6. Določanje agregacije trombocitov
Vzorec krvi odvzamemo v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L), nakar
centrifugiramo pri 800 obratih/min 15 minut pri sobni temperaturi, da pridobimo plazmo
bogato s trombociti - PRP plazmo (Platelets Rich Plasma). Nato odpipetiramo zadostno količino
PRP plazme v plastično epruveto in pustimo toliko časa na sobni temperaturi, da pripravimo
PPP plazmo (Platelets Poor Plasma). Neposredno pred testiranjem ponovno zadostno količino
PRP plazme odpipetiramo v merilne kivete in inkubiramo v inkubacijskih kanalih na 37°C tri
minute. Preostali vzorček krvi centrifugiramo pri 4000 obratih/min 10 minut pri 4°C, da
pridobimo plazmo revno s trombociti – PPP plazmo (za umeritev kanalov za posameznega
pacienta). Uporabimo analizator Agregometer: BioData Platelet Aggregation Profiler; model
PAP-8E, s spektrofotometrično metodo, katere osnova je sprememba svetlobne prepustnosti v
časovni enoti. Princip testa je, da plazmi bogati s trombociti, ob stalnem mešanju dodamo
agonist (ADP - adenozin difosfat, kolagen, epinefrin, arahidonsko kislino ali ristocetin), ki
aktivira trombocite. Aktiviranje trombocitov povzroči vezavo fibrinogena na GP2b/3a in s tem
agregacijo. Agregacija poteka ob prisotnosti kalcija (Ca++), ki ga je dovolj v citratni krvi in
plazmi. Ko pride do agregacije trombocitov, se spremeni prepustnost svetlobe skozi plazmo s
trombociti. Aparat spremembo optične prepustnosti plazme beleži v odstotkih v obliki krivulje.
Pri optični agregometriji uporabimo reagente: ADP (adenosine-5'-diphosphate), kolagen,
epinefrin, arahidonsko kislino (Arachidonic Acid - AA), ter ristocetin (AggRecetin - Ristocetin
A Sulfate). Da dobimo umeritvena krivuljo, je potrebno vsak kanal pred testiranjem umeriti s
PPP plazmo določenega pacienta, ki smo jo pripravili po predhodno opisanem protokolu.
Referenčne vrednosti disagregacije in največje agregacije so prikazane v tabeli 4.
Tabela 4. Referenčne vrednosti disagregacije in največje agregacije trombocitov po metodi optične agregometrije
Kratica Pomen ADP
(%)
Kolagen
(%)
Epinefrin
(%)
Arahidonska
kislina (%)
Ristocetin
(%)
DA Disagregacija < 5% < 5% < 5% < 5% /
MA Maksimalna agregacija 63-89 % 61-99 % 54-101 % 65-90 % 68-106 %
30
2.4. STATISTIČNA ANALIZA
Kontinuirane numerične spremenljivke so prikazane kot srednje vrednosti s standardnim
odklonom. Kategorične spremenljivke so prikazane v odstotkih. Ugotavljali smo povezave med
nivoji BKO ter AT z naslednjimi demografskimi ter kliničnimi značilnostmi: bolnikova starost,
spol, klasifikacija po TOAST, ocena po NIHSS, MRL, jemanje aspirina oz. statina pred kapjo,
komorbidnost (arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen). P-vrednosti za primerjavo med
različnimi skupinami po TOAST smo dobili iz analize Kruskal-Wallis testa in iz χ2-testa.
Student t-test smo uporabili za ugotavljanje statističnih razlik pri parametrično porazdeljenem
vzorcu, pri neparametričnem vzorcu pa smo uporabili Mann-Whitney U test. Normalnost
porazdelitve vzorca smo analizirali s Kolmogorov-Smirnovim testom.
Zaradi razlik v starosti in spolu med skupinami TOAST smo izvedli multivariatno regresijsko
analizo, ki je vključila neodvisne spremenljivke: starost, spol, posamezne BKO ter AT z
uporabo posplošenega linearnega regresijskega modela in binominalno odvisno spremenljivko
(kardioembolična/nekardioembolična IMK). Podobna analiza je bila izvedena z uporabo
NIHSS (dihotomna razdelitev pri 8 na blažjo in težjo kap) ter MRL (dihotomna razdelitev pri
3 na dober in slab klinični izhod). Z multivariatno analizo smo odkrili neodvisne napovedne
dejavnike za diagnozo kardioembolične možganske kapi, za težo kapi in klinični izhod. Za
primerjavo diagnostičnih vrednosti posameznih BKO in AT za razlikovanje določenih podvrst
IMK smo uporabili AUROC (area under receiver operating characteristic curve) metodo.
AUROC metodo smo uporabili tudi za ugotavljanje pokazateljev teže kapi in kliničnega izhoda.
Za statistično značilno razliko smo določili vrednost P<0,05. Podatke smo statistično analizirali
s pomočjo programa SPSS 23 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, ZDA).
Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (odločba štev.
53/12/12).
31
3. REZULTATI
3.1. REZULTATI - SPLOŠNO: demografske in klinične značilnosti bolnikov ter
primerjava med skupinami glede na vrsto ishemične možganske kapi
V raziskavo je bilo vključenih 108 bolnikov, od tega 60 (55,6%) moških in 48 (44,4%) žensk.
Povprečna starost bolnikov je bila 71,8±13,5 let, razpon od 27 do 99 let. Sladkorno bolezen
(SB) je imelo 27 (25,0%) bolnikov, arterijsko hipertenzijo (AH) 85 (78,7%) bolnikov. Pred
nastopom IMK jih je 54 (50,0%) jemalo aspirin ter 28 (25,9%) statin. Povprečna NIHSS ocena
ob sprejemu je bila 9,3±6,1. Povprečna ocena po MRL za klinični izhod ob odpustu je bila
2,8±1,9. Značilnosti vključenih bolnikov so prikazane v Tabeli 5.
Kardioembolična kap smo ugotovili pri 29 (26,9%) bolnikih, nekardioembolično pri 79
(73,1%). Bolniki s kardioembolično kapjo so bili statistično pomembno starejši (P<0,001) v
primerjavi z bolniki z nekardioembolično kapjo. Kardioembolična kap je bila pogostejša pri
ženskah (P=0,030). NIHSS ocena je bila pri bolnikih s kardioembolično kapjo statistično
pomembno višja kot pri bolnikih z nekardioembolično kapjo (P=0,002), tudi klinični izhod,
ocenjen po MRL, je bil pri bolnikih s kardioembolično kapjo slabši, vendar ocena ni dosegala
statistično pomembne razlike (Tabela 5). Prav tako ni bilo statistično pomembne razlike med
kardioembolično in nekardioembolično kapjo glede na prisotnost SB, AH, jemanje aspirina in
statina.
32
Tabela 5. Značilnosti bolnikov ter plazemski nivoji laboratorijskih parametrov pri vseh bolnikih z IMK ter pri skupinah
bolnikov s kardioembolično ter nekardioembolično kapjo
Značilnost Vsi
bolniki z
IMK
N = 108
Bolniki s
kardioembolično
kapjo
N = 29 (26,9%)
Bolniki z
nekardioembolično
kapjo
N = 79 (73,1%)
P
Starost, povprečje v letih
(SD)
71,8
(13,5)
80,2 (10,7) 69,3 (13,1) <0,0011
Spol (m/ž) 60/48 11/18 49/30 0,0302
SB (da/ne) 27/81 8/21 19/60 0,8032
AH (da/ne) 85/23 26/3 59/20 0,1152
Aspirin (da/ne) 52/56 16/13 36/43 0,6982
Statin (da/ne) 28/80 7/22 21/58 1,0002
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
202,3
(85,5)
234,3 (96,4) 191,3 (79,1) 0,0303
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
187,2
(86,7)
217,3 (91,2) 175,7 (81,3) 0,0243
NIHSS, povprečje (SD) 9,3 (6,1) 12,1 (6,5) 8,2 (5,6) 0,0023
MRL, povprečje (SD) 2,8 (1,9) 3,3 (2,1) 2,6 (1,8) 0,0823
Trombociti (109/L),
povprečje (SD)
225,9
(75,4)
220,6 (95,9) 227,9 (66,9) 0,2103
Dnevi hospitalizacije,
povprečje (SD)
18,6
(11,5)
19,24 (13,0) 18,39 (10,9) 0,8163
SD: standardno odstopanje, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija, NIHSS:
National Institutes of Health Stroke Scale, MRL: modificirana Rankinova lestvica, 1Student t-
test, 2Fisher test, 3Neparametrični Mann Whitney U test
Bolnike smo dodatno po prilagojenih TOAST kriterijih razvrstili v štiri glavne skupine
(Tabela 6), bolniki s kardioembolično kapjo (N = 29 (26,9 %)), zaradi ateroskleroze velikih
arterij (N = 31 (28,7 %)), v skupino bolnikov z boleznijo malih žil (N = 28 (25,9 %)) in v
skupino kriptogene kapi oz. s kapjo nejasnega vzroka (N = 20 (18,5 %)).
33
Tabela 6. Razdelitev bolnikov po prilagojeni TOAST klasifikaciji
TOAST klasifikacija Število bolnikov (N) %
Kardioembolična kap 29 26,9
Ateroskleroza velikih arterij 31 28,7
Bolezen malih žil 28 25,9
Kriptogena kap 20 18,5
Skupaj 108 100
TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment
3.2. REZULTATI - VWF:Ag IN VWF:RCO
3.2.1. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo
Nivo VWF:Ag je bil pomembno višji v skupini s kardioembolično kapjo (234±96 %) v
primerjavi z nekardioembolično kapjo (191±79 %) (P=0,030). Tudi VWF:RCO je bila višja v
skupini s kardioembolično kapjo (217±91%) v primerjavi z nekardioembolično kapjo (175±81
%) (P=0,024) (Tabela 5).
3.2.2. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB in AH
Nivoja VWF:Ag in VWF:RCO sta bila statistično pomembno višja pri bolnikih s SB (Tabela
7), in pri bolnikih z AH (Tabela 8).
Tabela 7. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB
Sladkorna bolezen Da (N = 27) Ne (N = 81) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
231,2 (84,3) 193,1 (84,4) 0,0151
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
218,7 (80,2) 176,8 (85,4) 0,0101
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SB: sladkorna bolezen
34
Tabela 8. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost AH
Arterijska hipertenzija Da (N = 85 ) Ne (N = 23 ) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
213,3 (88,4) 160,1 (58,3) 0,0051
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
197,1 (89,7) 147,4 (58,2) 0,0111
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, AH: arterijska
hipertenzija
3.2.3. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina in statinov
Bolniki, ki so pred kapjo jemali aspirin, so imeli nižja nivoja VWF:Ag in VWF:RCO, vendar
je bilo oboje statistično nepomembno (Tabela 9).
Tabela 9. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina
Aspirin Da (N=54) Ne (N=54) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
199,1 (72,3) 203,6 (90,2) 0,7801
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
175,2 (77,5) 195,1 (92,5) 0,2721
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test
Nivo VWF:Ag je bil statistično nepomembno nižji pri bolnikih, ki so jemali statine, ne pa tudi
VWF:RCO, ki je bila statistično nepomembno višja (Tabela 10).
Tabela 10. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje statinov
Statini Da (N=28) Ne (N=80) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
199,4 (72,5) 203,7 (90,4) 0,8391
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
199,1 (80,4) 182,3 (88,1) 0,2631
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test
3.2.4. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri različnih podskupinah kapi
Ugotavljali smo razlike med nivoji VWF:Ag in VWF:RCO med posameznimi skupinami
akutne IMK (Tabela 11). Najprej smo primerjali dve skupini in sicer bolnike s kardioembolično
in nekardioembolično kapjo. Nivo VWF:Ag je bil statistično pomembno višji v skupini s
kardioembolično kapjo (234±96%) v primerjavi z nekardioembolično kapjo (191±79%)
(P=0,030). Tudi VWF:RCO je bila višja v skupini s kardioembolično kapjo (217±91%) v
primerjavi z nekardioembolično kapjo (175±81%) (P=0,024). Dodatno smo opravili bivariatno
35
analizo vseh štirih skupin po prilagojenih TOAST kriterijih. Nižji nivoji VWF so bili v skupini
z lakunarno kapjo, najnižji pa v skupini nejasne etiologije, pri kriptogeni kapi. Primerjava
nivojev VWF:Ag med kardioembolično in kriptogeno kapjo je pokazala statistično pomembne
razlike (P=0,022).
Tabela 11. Plazemski nivoji VWF:Ag, VWF:RCO ter ostalih laboratorijskih parametrov, pri različnih podvrstah akutne IMK,
razvrščenih po prilagojenih TOAST kriterijih
Značilnost K-IMK
N = 29
(26,9%)
A-IMK
N = 31
(28,7%)
L-IMK
N = 28
(25,9%)
N-IMK
N = 20 (18,5%)
P
Starost, povprečje v
letih (SD)
80,2 (10,7) 70 (12) 69 (11) 66 (18) 0,0011
Spol (m/ž) 11/18 19/12 21/7 9/11 0,2532
SB (da/ne) 8/21 7/24 7/21 5/15 0,8762
AH (da/ne) 26/3 23/8 23/5 13/7 0,0922
Aspirin (da/ne) 16/13 14/17 16/12 6/14 0,2232
Statin (da/ne) 7/22 7/24 10/18 4/16 0,8562
VWF:Ag (%),
povprečje (SD)
234,3 (96,4) 198,1 (83,5) 196,5 (73,2) 171,7 (80,2) 0,1051
VWF:RCO (%),
povprečje (SD)
217,3 (91,2) 183,7 (95,4) 175,3 (76,2) 163,8 (67,7) 0,1321
NIHSS, povprečje
(SD)
12,1 (6,5) 9,2 (5,7) 6,2 (3,6) 9,5 (7,1) 0,0031
MRL, povprečje (SD) 3,3 (2,1) 3,0 (1,8) 1,9 (1,8) 2,7 (1,7) 0,0361
Trombociti (109/L),
povprečje (SD)
220,6 (95,9) 239,8 (73,2) 215,0 (72,5) 227,8 (44,9) 0,3171
Dnevi hospitalizacije,
povprečje (SD)
19,2 (13,0) 21,1 (14,0) 16,4 (8,8) 16,9 (7,3) 0,7571
SD: standardno odstopanje, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija, NIHSS:
National Institutes of Health Stroke Scale, MRL: modificirana Rankinova lestvica, K-IMK:
kardioembolična ishemična možganska kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična možganska
kap, L-IMK: lakunarna ishemična možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap
nejasne etiologije, 1Hi kvadrat test, 2Kruskal-Wallis test
36
3.2.5. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ob sprejemu in klinični izhod ob
odpustu
Statistično pomembno višji nivoji VWF:Ag in VWF:RCO so bili pri bolnikih z višjo oceno po
NIHSS ob sprejemu (Tabela 12) in višjo oceno po MRL ob odpustu (Tabela 13, 14).
Tabela 12. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ocenjeno po NIHSS
Ocena po NIHSS NIHSS ≤ 7 (N=55) NIHSS ≥ 8 (N=53) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
181,1 (76,7) 225,3 (89,2) 0,0031
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
161,2 (68,6) 214,1 (94,4) 0,0021
SD: standardno odstopanje, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, 1Neparametrični Mann-Whitney U test
Tabela 13. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL
Ocena po MRL MRL ≤ 2 (N=53) MRL ≥ 3 (N=55) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
183,5 (85,7) 221,3 (82,4) 0,0051
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
169,1 (81,4) 203,7 (87,8) 0,0311
SD: standardno odstopanje, MRL: modificirana Rankinova lestvica, 1Neparametrični Mann-Whitney U test
Tabela 14. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL
Ocena po MRL MRL ≤ 4 (N=82) MRL ≥ 5 (N=26) P
VWF:Ag (%), povprečje
(SD)
191,1 (83,6) 236,5 (86,8) 0,0161
VWF:RCO (%), povprečje
(SD)
175,6 (83,2) 222,1 (87,3) 0,0151
SD: standardno odstopanje, MRL: modificirana Rankinova lestvica, 1Neparametrični Mann-Whitney U test
3.2.6. Multivariatna regresijska analiza napovednikov za kardioembolično IMK
Univariatna analiza je pokazala višje nivoje VWF:Ag pri K-IMK, vendar smo z dodatno
multivariatno regresijsko analizo ugotovili, da visoka raven VWF ni napovednik za K-IMK.
Edini pomemben dejavnik, ki je napovedoval K-IMK, je bila starost (B=0,077; SE=0,026;
P=0,003) (Tabela 15).
37
Tabela 15. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK
Spremenljivka Β SE P
Starost 0,077 0,026 0,003
Spol -0,768 0,497 0,122
AH 0,885 0,766 0,248
SB 0,179 0,581 0,758
VWF:Ag 0,001 0,003 0,852
Odvisna spremenljivka: K-IMK: kardioembolična ishemična možganska kap, B: ocenjen
regresijski koeficient, SE: standardna napaka, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska
hipertenzija
3.2.7. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za težo kapi ob
sprejemu
Multivariatna analiza je bila izvedena s pomočjo posplošenega linearnega regresijskega modela
za binominalno porazdelitev vzorca. V analizo smo vključili starost, spol, SB, AH in nivo
VWF:Ag, bolnike smo razdelili v dve skupini glede na NIHSS oceno na blažjo (NIHSS≤7) in
težjo kap (NIHSS≥8). Multivariatna analiza je pokazala, da je bil edini pomemben napovednik
za težo kapi VWF:Ag (B=0,006; SE=0,0028; P=0,045) (Tabela 16).
Tabela 16. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS
Spremenljivka B SE P
Starost 0,006 0,017 0,717
Spol -0,479 0,412 0,245
AH 0,214 0,536 0,689
SB -0,038 0,496 0,939
VWF:Ag 0,006 0,003 0,045
Odvisna spremenljivka: NIHSS-National Institutes of Health Stroke Scale, B: ocenjen
regresijski koeficient, SE: standardna napaka, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska
hipertenzija
38
3.2.8. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za klinični
izhod ob odpustu
Multivariatna analiza je bila opravljena tudi za klinični izhod po IMK, kot ga ocenjujemo z
MRL oceno (Tabela 17). Tisti z neugodnim izhodom (MRL≥3), so imeli bistveno višje nivoje
VWF:Ag ob sprejemu (B=0,006; SE=0,003; P=0,028), ostali testirani neodvisni dejavniki niso
bili napovedniki za klinični izhod.
Tabela 17. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL
Spremenljivka B SE P
Starost 0,008 0,017 0,645
Spol 0,155 0,415 0,709
AH -1,034 0,547 0,059
SB 0,322 0,494 0,515
VWF:Ag 0,006 0,003 0,028
Odvisna spremenljivka: MRL-modificirana Rankinova lestvica, B: ocenjen regresijski
koeficient, SE: standardna napaka, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija
39
3.3. REZULTATI: NT-PROBNP, D-DIMER, FIBRINOGEN, HOMOCISTEIN
3.3.1. Nivoji BKO glede na vrsto kapi
V tabeli 18 so prikazane posamezne vrednosti BKO glede na vrsto kapi. Razlike med skupinami
z različnimi vrstami kapi (Tabela 18) so dosegale nivo statistične pomembnosti pri vrednostih
za DD (P=0,01) in pri vrednostih NT-proBNP (P<0,001). Statistično pomembnih razlik v
vrednostih za FG in HC nismo uspeli dokazati.
Tabela 18. Vrednosti BKO glede na vrsto kapi
Vrsta kapi
Vsi
bolniki z IMK
(N=108)
K-IMK
(N=29)
A-IMK
(N=31)
L-IMK
(N=28)
N-IMK
(N=20)
P1
NT-
proBNP,
pmol/L,
povprečje
(SD)
209,6 (500,6) 530,6
(852,6)
126,2
(251,4)
68,7 (74,3) 71,1
(119,3)
< 0,001
DD, µg/L,
povprečje
(SD)
1377,6
(1528,5)
2133,2
(1398,8)
937,9
(950,8)
1060,3
(1389,3)
1377,6
(1528,5)
0,01
FG, g/L,
povprečje
(SD)
3,9 (1,1) 3,6 (0,8) 3,8 (1,17) 4,1 (1,4) 3,9 (1,1) SN
HC,
µmol/L,
povprečje
(SD)
17,0 (7,9) 17,9 (8,6) 16,1 (5,3) 18,6 (10,4) 14,9 (5,8) SN
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično
nepomembno, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide),
DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, K-IMK: kardioembolična ishemična
možganska kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična možganska kap, L-IMK: lakunarna
ishemična možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap nejasne etiologije
40
3.3.2. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB
V tabeli 19 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB.
Tabela 19. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB
SB VSI (N=108) DA (N=27) NE (N=81) P1
NT-proBNP,
pmol/L,
povprečje (SD)
209,6 (500,6) 166,9 (216,6) 223,9 (564,9) 0,01
DD, µg/L,
povprečje (SD)
1377,6 (1528,5) 1154,2 (960,1) 1452,0 (1674,2) SN
FG, g/L,
povprečje (SD)
3,9 (1,1) 3,9 (1,1) 3,8 (1,1) SN
HC, µmol/L,
povprečje (SD)
17,0 (7,9) 16,5 (5,4) 17,2 (8,6) SN
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično
nepomembno, SB: sladkorna bolezen, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain
natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
Razlike med skupinama glede na prisotnost SB (Tabela 19) so dosegale nivo statistične
pomembnosti le v vrednostih NT-proBNP. Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotavljali
pomembno nižje nivoje NT-proBNP (P=0,01).
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje DD,
nepomembno višje nivoje FG ter statistično nepomembno nižje nivoje HC v primerjavi z
bolniki, ki SB niso imeli.
41
3.3.3. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH
V tabeli 20 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH.
Tabela 20. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH
AH Vsi bolniki z IMK
(N=108)
DA (N=85) NE (N=23) P1
NT-proBNP,
pmol/L,
povprečje (SD)
209,6 (500,6) 245,0 (556,8) 78,8 (109,9) 0,01
DD, µg/L,
povprečje (SD)
1377,6 (1528,5) 1418,0 (1490,8) 1228,3 (1687,6) SN
FG, g/L,
povprečje (SD)
3,9 (1,1) 3,9 (1,2) 3,7 (0,6) SN
HC, µmol/L,
povprečje (SD)
17,0 (7,9) 17,5 (6,7) 15,4 (8,7) SN
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično
nepomembno, AH: arterijska hipertenzija, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-
brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
Razlike med skupinama glede na prisotnost AH dosegajo nivo statistične pomembnosti v
vrednostih NT-proBNP (P=0,01).
Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje DD, FG in HC
v primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH.
3.3.4. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje aspirina pred kapjo
V tabeli 21 so prikazane demografske značilnosti bolnikov, pridružene bolezni, ocena
prizadetosti, nivoji posameznih BKO, podskupine kapi glede na jemanje aspirina pred IMK.
42
Tabela 21. Demografski podatki, pridružene bolezni, ocena prizadetosti, nivoji posameznih BKO, podskupine kapi glede na
jemanje aspirina
Značilnost
Vsi bolniki z
IMK
N=108
Na aspirinu
N=54
Brez aspirina
N=54
t (C pri
binarnih
podatkih)
P1
Starost, leta,
povprečje (SD) 71,8 (13,5) 75,6 (10,4) 68,0 (15,2) 0,305 0,003
Ženski spol, N (%) 48 (44,4) 23 (42,6) 25 (46,3) C=0,04 0,70
SB, N (%) 27 (25) 16 (29,6) 11 (20,4) C=0,11 0,27
AH, N (%) 85 (78,7) 48 (88,9) 37 (68,5) C=0,20 0,01
Statini, N (%) 28 (25,9) 25 (46,3) 3 (5,6) C=0,42 <0,001
NIHSS, ocena,
povprečje (SD) 9,28 (6,1) 8,9 (6,0) 9,7 (6,2) -0,72 0,47
MRL, ocena,
povprečje (SD) 2,78 (1,9) 2,6 (1,8) 2,9 (2,1) -0,79 0,43
NT-proBNP, pmol/L,
povprečje (SD) 209,6 (500,6) 291,5 (677,2) 127,8 (183,4) 1,71 0,09
DD, µg/L, povprečje
(SD)
1377,6
(1528,5)
1708,7
(1881,0)
1046,5
(977,4) 2,29 0,02
FG, g/L, povprečje
(SD) 3,9 (1,1) 3,8 (0,9) 4,0 (1,3) -0,88 0,38
HC, povprečje (SD),
µmol/L 17,0 (7,9) 18,5 (8,7) 15,5 (6,8) 1,99 0,05
Trombociti, 109/L,
povprečje (SD) 225,9 (75,4) 231,6 (67,3) 220,4 (83,0) -0,77 0,44
Število dni
hospitalizacije, (SD) 18,6 (11,5) 17,6 (11,4) 19,7 (11,7) C=-0,96 0,34
K-IMK, N (%) 29 (26,9) 16 (29,6) 13 (24,1) C=0,06 0,51
A-IMK, N (%) 31 (28,7) 16 (29,6) 15 (27,8) C=0,02 0,83
L-IMK, N (%) 28 (25,9) 16 (29,6) 12 (22,2) C=0,08 0,38
N-IMK, N (%) 20 (18,5) 6 (11,1) 14 (25,9) C=0,18 0,05
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SB: sladkorna bolezen,
AH: arterijska hipertenzija, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, MRL:
modificirana Rankinova lestvica, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain
natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, K-IMK: kardioembolična
ishemična možganska kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična možganska kap, L-IMK:
lakunarna ishemična možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap nejasne etiologije
43
Bolniki, ki so pred kapjo jemali aspirin, so bili starejši (P=0,003), pogosteje so imeli AH
(P=0,01), pogosteje so jemali statine (P<0,001), imeli so statistično pomembno višje vrednosti
DD v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,02). Bolniki na aspirinu so imeli višje
nivoje HC (P=0,05). Aspirin so pogosteje jemali bolniki s kardioembolično in lakunarno kapjo,
najredkeje pa bolniki z nejasno kapjo.
3.3.5. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov pred kapjo
V tabeli 22 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov.
Tabela 22. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov
Jemanje statina Vsi bolniki z IMK
(N=108)
DA (N=28) NE (N=80) P1
NT-proBNP,
pmol/L,
povprečje (SD)
209,6 (500,6) 129,0 (174,1) 237,9 (570,9) SN
DD, µg/L,
povprečje (SD)
1377,6 (1528,5) 1237,9 (1065,9) 1426,5 (1663,4) SN
FG, g/L,
povprečje (SD)
3,9 (1,1) 4,2 (1,5) 3,8 (0,9) SN
HC, µmol/L,
povprečje (SD)
17,0 (7,9) 17,5 (8,6) 16,9 (7,7) SN
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično
nepomembno, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide),
DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
Razlike med skupinama glede na jemanje statina niso dosegale statistične pomembnosti pri
nobeni vrednosti. Bolniki, ki so jemali statine, so imeli statistično nepomembno nižje vrednosti
NT-proBNP in DD ter statistično nepomembno višje vrednosti FG in HC.
44
3.3.6. Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi
V tabeli 23 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na težo kapi, ocenjeno po NIHSS.
Tabela 23. Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi
Teža kapi Vsi bolniki z IMK
(N=108)
Blažja (N=55)
NIHSS≤7
Težja (N=53)
NIHSS≥8
P1
NT-proBNP,
pmol/L,
povprečje (SD)
209,6 (500,6) 97,1 (150,9) 326,4 (681,7) 0,02
DD, µg/L,
povprečje (SD)
1377,6 (1528,5) 1205,4 (1568,2) 1556,3 (1479,9) SN
FG, g/L,
povprečje (SD)
3,9 (1,1) 3,7 (0,9) 4,0 (1,3) SN
HC, µmol/L,
povprečje (SD)
17,0 (7,9) 16,4 (7,6) 17,7 (8,3) SN
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično
nepomembno, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, NT-proBNP: možganski
natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC:
homocistein
Razlike med skupinama glede na težo kapi (Tabela 23) so dosegale nivo statistične
pomembnosti le v vrednostih NT-proBNP. Pri težjih kapeh (NIHSS≥8) smo ugotavljali
pomembno višje nivoje NT-proBNP (P=0,02).
Pri bolnikih s težjo kapjo so bili nivoji DD, FG in HC statistično nepomembno višji.
3.3.7. Nivoji posameznih BKO glede na klinični izhod
V tabeli 24 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na klinični izhod ocenjen po MRL.
Bolnike smo razdelili v tri skupine glede na stopnjo prizadetosti po MRL V skupino 1 smo
vključili bolnike z ocenami od 0 do 2, v skupino 2 bolnike z ocenami od 3 do 5 in v skupino 3
bolnike z oceno 6.
45
Tabela 24. Nivoji posameznih BKO glede na izhod po MRL (skupine 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6 oz. smrt)
Izhod glede na
MRL
Vsi bolniki z
IMK (N=108)
MRL-1 (N=53) MRL-2 (N=43) MRL-3 (N=12) P1
NT-proBNP,
pmol/L,
povprečje (SD)
209,6 (500,6) 111,5 (171,3) 216,8 (592,9) 617,6 (853,4) 0,01
DD,µg/L,
povprečje (SD)
1377,6 (1528,5) 1134,3 (1398,4) 1372,3 (1561,5) 2471,1 (1607,2) 0,02
FG,g/L,
povprečje (SD)
3,9 (1,1) 3,7 (0,9) 3,9 (1,0) 4,5 (1,7) 0,04
HC,µmol/L,
povprečje (SD)
17,0 (7,9) 16,5 (7,8) 18,0 (8,2) 15,8 (7,1) 0,54
SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, MRL: modificirana
Rankinova lestvica MRL:1 (1, 2); 2 (3-5), 3 (6 oz.smrt), NT-proBNP: možganski natriuretični
peptid (BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
Razlike med skupinami glede na klinični izhod (Tabela 24) so dosegale nivo statistične
pomembnosti pri vrednostih NT-proBNP (P<0,01), DD (F (P=0,02) in v vrednostih FG
(P=0,04). Razlik v vrednostih HC nismo uspeli dokazati (P=0,54).
3.3.8. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za K-IMK
Opravili smo multivariatno regresijsko analizo neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK,
kot odvisno spremenljivko, ob upoštevanju starosti in spola kot neodvisnih spremenljivk
(Tabela 25). Ugotovili smo, da je samo NT-proBNP diagnostični napovednik za K-IMK, vsi
ostali BKO niso bili statistično pomembno povezani s K-IMK.
Tabela 25: Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK
Spremenljivka B SE P
NT-proBNP, pmol/L 0,004 0,0013 0,003
DD, µg/L 0,0001 0,0002 0,112
FG, g/L 0,560 0,3262 0,086
HC, µmol/L 0,004 0,0299 0,883
Odvisna spremenljivka: K-IMK-kardioembolična ishemična kap, B: ocenjen regresijski
koeficient, SE: standardna napaka, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain
natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
46
3.3.9. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za težo kapi
Opravili smo multivariatno regresijsko analizo neodvisnih spremenljivk, povezanih z odvisno
spremenljivko NIHSS, in z dihotomno razdelitvijo na blažje (NIHSS≤7) in težje kapi
(NIHSS≥8); ob upoštevanju starosti in spola kot neodvisnih spremenljivk (Tabela 26).
Ugotovili smo, da je samo NT-proBNP prognostični napovednik za težo kapi, vsi ostali BKO
niso bili statistično pomembno povezani z NIHSS.
Tabela 26. Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS
Spremenljivka B SE P
NT-proBNP, pmol/L -0,003 0,0012 0,042
DD, µg/L -7,650 0,0001 0,590
FG, g/L -0,256 0,1877 0,172
HC, µmol/L -0,015 0,0264 0,563
Odvisna spremenljivka: NIHSS-National Institutes of Health Stroke Scale, B: ocenjen
regresijski koeficient, SE: standardna napaka, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
3.3.10. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO za klinični izhod ob odpustu
Opravili smo multivariatno regresijsko analizo neodvisnih spremenljivk, povezanih z odvisno
spremenljivko MRL, in z dihotomno razdelitvijo na dober (MRL≤2) in slab izhod (MRL≥3);
ob upoštevanju starosti in spola kot neodvisnih spremenljivk (Tabela 27). Ugotovili smo, da
testirani BKO niso bili statistično pomembno povezani z MRL.
Tabela 27. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL
Spremenljivka B SE P
NT-proBNP, pmol/L -0,002 0,0011 0,105
DD, µg/L 0,0001 0,0002 0,196
FG, g/L -0,332 0,1987 0,095
HC, µmol/L -0,012 0,0258 0,639
Odvisna spremenljivka: MRL-modificirana Rankinova lestvica, B: ocenjen regresijski
koeficient, SE: standardna napaka, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain
natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein
47
3.4. REZULTATI: AGREGACIJA TROMBOCITOV
3.4.1. Nivoji agregacije trombocitov glede na vrsto kapi
V tabeli 28 so prikazani nivoji agregacije trombocitov glede na vrsto kapi, razdeljeno na
kardioembolično in nekardioembolično kap.
Tabela 28. Nivoji AT glede na vrsto kapi, razdelitev na K-IMK ter ostalo
Vrsta kapi Vsi bolniki z
IMK (N=108)
Kardioembolična
IMK (N=29)
Nekardioembolična
IMK (N=79)
P1
AK, %,
povprečje (SD) 44,6 (36,1) 47,6 (32,8) 43,4 (37,4) SN
ADP, %,
povprečje (SD) 77,7 (22,2) 75,6 (19,5) 78,5 (23,2) SN
Kolagen, %,
povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,8 (25,4) 66,7 (27,1) SN
Epinefrin, %,
povprečje (SD) 51,8 (31,9) 55,8 (27,9) 50,4 (33,3) SN
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, IMK: ishemična
možganska kap
Statistično pomembnih razlik v AT med skupinami z različnimi vrstami kapi (Tabela 28) nismo
ugotovili. Nivo AT za AK je bil statistično nepomembno višji v skupini s kardioembolično kapjo
(47,6%) v primerjavi z ostalimi vrstami kapi (43,4%).
3.4.2. Nivoji agregacije trombocitov pri TOAST podskupinah kapi
V tabeli 29 so prikazani nivoji agregacije trombocitov glede na podvrsto kapi.
48
Tabela 29. Nivoji AT glede na podvrsto kapi po TOAST kriterijih
Podvrsta kapi
Vsi bolniki z
IMK
(N=108)
K-IMK
(N=29)
A-IMK
(N=31)
L-IMK
(N=28)
N-IMK
(N=20)
P1
AK, %,
povprečje
(SD)
44,6 (36,1) 47,6 (32,8) 42,9 (39,5) 38,0 (33,2) 51,8 (39,6) SN
ADP, %,
povprečje
(SD)
77,7 (22,2) 75,6 (19,5) 79,0 (21,9) 79,4 (25,5) 76,5 (23,0) SN
Kolagen, %,
povprečje
(SD)
66,5 (26,5) 65,8 (25,4) 64,9 (266,6) 65,0 (30,4) 72,0 (23,2) SN
Epinefrin, %,
povprečje
(SD)
51,8 (31,9) 55,8 (27,9) 49,8 (33,9) 54,3 (29,8) 45,8 (38,0) SN
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, K-IMK:
kardioembolična ishemična možganska kap (IMK), A-IMK: aterosklerotična IMK, L-IMK:
lakunarna IMK, N-IMK: nejasna IMK
Statistično pomembnih razlik v agregaciji trombocitov med različnimi podskupinami kapi
nismo ugotovili (Tabela 29).
3.4.3. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost SB
V tabeli 30 so prikazani nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost SB.
Tabela 30. Nivoji AT glede na prisotnost SB
SB Vsi bolniki z
IMK (N=108)
DA (N=27) NE (N=81) P1
AK, %,
povprečje (SD) 44,6 (36,1) 39,7 (32,79) 46,2 (37,19) SN
ADP, %,
povprečje (SD) 77,7 (22,2) 76,9 (19,72) 78,0 (23,11) SN
Kolagen, %,
povprečje (SD) 66,5 (26,5) 61,5 (26,56) 68,1 (26,45) SN
Epinefrin, %,
povprečje (SD) 51,8 (31,9) 47,2 (27,95) 53,4 (33,16) SN
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, SB: sladkorna bolezen,
IMK: ishemična možganska kap
49
Razlik med nivoji AT glede na prisotnost SB (Tabela 30) nismo uspeli dokazati.
3.4.4. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost AH
V tabeli 31 so prikazane povprečne vrednosti AT glede na prisotnost AH.
Tabela 31. Nivoji AT glede na prisotnost AH
AH Vsi bolniki z
IMK (N=108)
DA (N=85) NE (N=23) P1
AK, %,
povprečje (SD) 44,6 (36,1) 40,9 (35,1) 58,1 (37,1) 0,04
ADP, %,
povprečje (SD) 77,7 (22,2) 76,3 (22,2) 83,0 (21,9) SN
Kolagen, %,
povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,0 (27,1) 72,09 (23,9) SN
Epinefrin, %,
povprečje (SD) 51,8 (31,9) 46,3 (31,7) 61,2 (31,8) SN
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, AH: arterijska
hipertenzija, IMK: ishemična možganska kap
Razlike med skupinama glede na prisotnost arterijske hipertenzije (Tabela 31) so dosegale nivo
statistične pomembnosti le v vrednostih AT za AK (P=0,04).
3.4.5. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje aspirina
V tabeli 32 so prikazani nivoji AT glede na jemanje aspirina.
Tabela 32. Nivoji AT glede na jemanje aspirina
Jemanje aspirina
Vsi bolniki
z IMK
N=108
Na aspirinu
N=54
Brez aspirina
N=54
P1
AK, %, povprečje (SD) 44,6 (36,1) 19,2 (21,2) 69,9 (29,6) <0,001
ADP, %, povprečje (SD) 77,7 (22,2) 73,8 (21,4) 81,6 (22,5) 0,070
Kolagen, %, povprečje (SD) 66,5 (26,5) 55,3 (26,5) 77,7 (21,5) <0,001
Epinefrin, %, povprečje
(SD) 51,8 (31,9) 36,4 (23,9) 67,3 (31,6) <0,001
Trombociti, 109/L,
povprečje (SD) 225,9 (75,4) 231,6 (67,3) 220,4 (83,0) 0,440
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, IMK: ishemična možganska kap
50
Razlike med skupinama glede na jemanje aspirina (Tabela 32) so dosegale nivo statistične
pomembnosti v vrednostih agregacije za AK (P<0,001), za kolagen (P<0,001) ter za epinefrin
(P<0,001). Jemanje aspirina pred IMK je imelo pomemben učinek na znižanje AT z vsemi
različnimi agonisti (Tabela 32), razen za ADP (P=0,070), ugotovili smo tudi statistično
nepomemben učinek na povečanje števila trombocitov.
3.4.6. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje statina
V tabeli 33 so prikazani nivoji AT glede na jemanje statinov.
Tabela 33. Povprečne vrednosti AT glede na jemanje statinov
Jemanje statina Vsi bolniki z
IMK (N=108)
DA (N=28) NE (N=80) P1
AK, %,
povprečje (SD) 44,6 (36,1) 28,1 (27,5) 50,3 (37,1) 0,01
ADP, %,
povprečje (SD) 77,7 (22,2) 76,2 (20,1) 78,2 (23,0) SN
Kolagen, %,
povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,2 (22,5) 66,9 (27,9) SN
Epinefrin, %,
povprečje (SD) 51,8 (31,9) 46,5 (27,3) 53,7 (33,3) SN
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, IMK: ishemična
možganska kap
Razlike med skupinama glede jemanja statina (Tabela 33) so dosegale nivo statistične
pomembnosti le v vrednostih AK (P=0,01).
3.4.7. Nivoji agregacije trombocitov glede na težo kapi
Bolnike smo glede na težo kapi ocenjeno po NIHSS razdelili v dve skupini.V skupino z
ocenami od 0 do vključno 7, kar je bilo opredeljeno kot blažja kap (N=55) ter v skupino z
ocenami nad 7 po NIHSS kot težja kap (N=53). V tabeli 34 so prikazani nivoji AT glede na
težo kapi.
51
Tabela 34. Nivoji AT glede na težo kapi, ocenjeno po NIHSS
Teža kapi Vsi bolniki z
IMK (N=108)
Blažja (N=55) Težja (N=53) P1
AK, %,
povprečje (SD) 44,6 (36,1) 35,5 (33,92) 54,0 (36,19) <0,01
ADP, %,
povprečje (SD) 77,7 (22,2) 74,4 (24,4) 81,2 (19,3) SN
Kolagen, %,
povprečje (SD) 66,5 (26,5) 63,9 (26,4) 69,2 (26,6) SN
Epinefrin, %,
povprečje (SD) 51,8 (31,9) 46,2 (30,9) 57,6 (32,2) 0,06
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, NIHSS: National
Institutes of Health Stroke Scale, IMK: ishemična možganska kap
Razlike med skupinama v nivojih agregacije glede na težo kapi (Tabela 34) so dosegale nivo
statistične pomembnosti le v vrednostih AK (P<0,01).
3.4.8. Nivoji agregacije trombocitov glede na klinični izhod
V tabeli 35 so prikazani nivoji AT glede na izhod po MRL. Bolnike smo razdelili v tri skupine
glede na stopnjo prizadetosti po MRL. V skupino 1 smo vključili bolnike z ocenami od 0 do 2,
v skupino 2 bolnike z ocenami od 3 do 5 in v skupino 3 bolnike z oceno 6.
Tabela 35. Nivoji AT glede na izhod po MRL, skupine: 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6 oz. smrt)
Izhod glede na
MRL
Vsi bolniki z
IMK (N=108)
MRL-1
(N=53)
MRL-2
(N=43)
MRL-3
(N=12)
P1
AK, %,
povprečje (SD) 44,6 (36,1) 38,2 (35,0) 46,9 (33,8) 64,6 (42,9) 0,06
ADP, %,
povprečje (SD) 77,7 (22,2) 75,8 (23,4) 77,8 (18,4) 86,1 (28,8) SN
Kolagen, %,
povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,4 (27,3) 64,6 (23,6) 77,8 (32,1) SN
Epinefrin, %,
povprečje (SD) 51,8 (31,9) 50,1 (30,7) 49,3 (31,0) 68,6 (38,0) SN
SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, MRL: modificirana
Rankinova lestvica, skupine glede na vrednosti:MRL-1 (1, 2); MRL-2 (3-5), MRL-3 (6
oz.smrt), IMK: ishemična možganska kap
Med skupinami glede na klinični izhod (Tabela 35) nismo uspeli dokazati statistično
pomembnih razlik v merjenih parametrih.
52
3.4.9. Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s težo kapi
ob sprejemu in kliničnim izidom ob odpustu
Multivariatna analiza je bila izvedena s pomočjo posplošenega linearnega regresijskega
modela. Kot neodvisne spremenljivke smo vključili starost, spol, SB, AH, jemanje aspirina in
statina, kot odvisna spremenljivka je bil opredeljena resnost kapi (ocena NIHSS, razdelitev v
dve skupini, z razmejitvijo pri oceni 8) (Tabela 36). Z multivariatno analizo smo ugotovili, da
nobena spremenljivka ni dosegla statistično pomembnih značilnosti napovednika resnosti kapi,
mejno pomembno značilnost je dosegla le AT pri AK (B=0,017; SE=0,0088; P=0,051).
Multivariatna analiza je bila opravljena tudi za izhod kapi, kot ga ocenjujemo po MRL (Tabela
36). Z multivariatno analizo smo ugotovili, da nobena spremenljivka ni dosegla statistično
pomembnih značilnosti napovednika izhoda po IMK.
Tabela 36. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS, dihotomno razdeljenih pri oceni 8; in MRL,
dihotomno razdeljenih pri oceni 3
NIHSS MRL
Spremenljivka B SE P B SE P
Starost 0,023 0,017 0,172 0,025 0,016 0,130
Spol -0,523 0,425 0,219 0,109 0,413 0,792
AH 0,751 0,577 0,193 -0,694 0,546 0,204
SB 0,159 0,504 0,752 0,572 0,487 0,240
Aspirin 0,157 0,688 0,819 -0,183 0,655 0,780
Statin -0,459 0,537 0,393 -0,222 0,519 0,669
AT-AK 0,017 0,008 0,051 0,008 0,008 0,351
Odvisni spremenljivki: NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale in MRL:
modificirana Rankinova lestvica; B: ocenjen regresijski koeficient, SE: standardna napaka,
SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija, AT-AK: agregacija trombocitov za
arahidonsko kislino
3.4.10. Povprečne vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina
Ocena po NIHSS ob sprejemu je bila statistično neznačilno nižja v vseh skupinah bolnikov, ki
so bili na aspirinu, razen pri bolnikih z L-IMK (Tabela 37).
Ocena po MRL ob odpustu je bila statistično neznačilno nižja pri bolnikih, ki so bili pred
kapjo na aspirinu in so utrpeli K-IMK, A-IMK, ali N-IMK in statistično neznačilno višja pri
bolnikih z L-IMK v primerjavi z bolniki, ki pred kapjo niso bili na aspirinu (Tabela 37).
53
Tabela 37. Srednje vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina
K-IMK
(N=29)
A-IMK (N=31) L-IMK (N=28) N-IMK (N=20)
NIH
SS
Asp, Me
(Q1-Q3)
8,0 (6,0-20,8) 5,5 (5,0-12,0) 5,5 (3,2-8,8) 6,5 (4,5-14,8)
nAsp, Me
(Q1-Q3)
14,0 (7,5-17,0) 9,0 (5,0-13,0) 5,0 (3,2-8,2) 7,5 (4,0-13,5)
P1 0,700 0,290 0,710 0,930
MR
L
Asp, Me
(Q1-Q3)
2,0 (1,0-4,8) 2,5 (2,0-4,0) 2,0 (1,0-4,0) 2,5 (2,0-3,8)
nAsp, Me
(Q1-Q3)
5,0 (2,5-6,0) 3,0 (2,0-5,0) 1,0 (0,0-3,0) 2,5 (1,0-4,2)
P1 0,090 0,360 0,220 0,580 1 Neparametrični Mann-Whitney U test za dva neodvisna vzorca, K-IMK: kardioembolična
ishemična kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična kap, L-IMK: lakunarna ishemična
možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap nejasne etiologije, Asp: bolniki na
aspirinu, nAsp: bolniki niso bili na aspirinu, NIHSS: National Institutes of Health Stroke
Scale, MRL: modificirana Rankinova lestvica, Me: mediana, Q1-Q3: interkvartilni razmik
3.4.11. Nivoji agregacije trombocitov glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina
V tabeli 38 so prikazani nivoji AT glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina pred možgansko
kapjo. Jemanje aspirina pred IMK in znižanje AT ni statistično pomembno vplivalo na NIHSS
in MRL (Tabela 38).
Tabela 38. Nivoji AT glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina
NIHSS<8 NIHSS≥8 P1 MRL<3 MRL≥3 P1
Asp, Me
(Q1-Q3)
9,0 (5,0-
18,0)
17,0 (8,0-
33,0)
0,060 11,0 (5,0-
21,25)
9,0 (7,25-
23,5)
0,670
nAsp, Me
(Q1-Q3)
72,5 (35,75-
87,75)
76,0 (63,75-
89,25)
0,310 78,0 (38,0-
90,0)
74,0 (63,0-
87,0)
0,890
1Neparametrični Mann-Whitney U test za dva neodvisna vzorca, Asp: aspirin pred IMK,
nAsp: brez aspirina pred IMK, NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale, MRL:
modificirana Rankinova lestvica, Me: mediana, Q1-Q3: interkvartilni razmik
54
3.5. ROC KRIVULJE (RECEIVER OPERATOR CURVES) IN AUC (AREA
UNDER CURVE) ZA POSAMEZNE VRSTE IMK
3.5.1. ROC krivulje in AUC za kardioembolično IMK
Slika 1 prikazuje ROC krivulje pokazateljev za kardioembolično IMK. Ko smo primerjali
diagnostične vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov pri kardioembolični IMK, smo
ugotovili, da ima NT-pro-BNP najboljšo diagnostično vrednost (AUC=0,849) (Sliki 1, 2; Tabela
39), dobro diagnostično vrednost ima tudi DD (AUC=0,788) (Sliki 1, 3; Tabela 39).
Slika 1. ROC krivulje za kardioembolično IMK
55
Slika 2. ROC krivulja za NT-proBNP pri kardioembolični IMK
56
Slika 3. ROC krivulja za DD pri kardioembolični IMK
V tabeli 39 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za kardioembolično IMK.
57
Tabela 39. Površina pod krivuljo za kardioembolično IMK
Testna
spremenljivka
Površina pod krivuljo SE 95% CI P
starost 0,771 0,050 0,672-0,869 < 0,0001
VWF:Ag 0,634 0,067 0,503-0,765 0,037
VWF:RCO 0,652 0,065 0,525-0,779 0,018
NT-proBNP 0,849 0,045 0,762-0,937 < 0,0001
DD 0,788 0,050 0,690-0,886 < 0,0001
FG 0,433 0,064 0,307-0,559 0,297
HC 0,535 0,068 0,403-0,668 0,584
AT-ADP 0,461 0,062 0,339-0,582 0,541
AT-kolagen 0,486 0,063 0,363-0,610 0,831
AT-epinefrin 0,553 0,060 0,437-0,670 0,407
AT-AK 0,544 0,058 0,430-0,659 0,493
SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,
VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:
agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina
3.5.2. ROC krivulje in AUC za aterosklerotično IMK
Slika 4 prikazuje ROC krivulje za aterosklerotično IMK. Ko smo primerjali diagnostične
vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov za aterosklerotično IMK, smo ugotovili, da
nima nobeden od testiranih laboratorijskih parametrov dobre diagnostične vrednosti za A-IMK
(Slika 4, Tabela 40).
58
Slika 4. ROC krivulje za aterosklerotično IMK
V tabeli 40 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo diagnostičnih pokazateljev za
aterosklerotično IMK.
59
Tabela 40. Površina pod krivuljo za aterosklerotično IMK
Testna spremenljivka Površina po krivuljo SE 95% CI P
starost 0,432 0,059 0,316-0,548 0,290
VWF:Ag 0,449 0,064 0,324-0,574 0,429
VWF:RCO 0,427 0,062 0,305-0,549 0,258
NT-proBNP 0,372 0,059 0,258-0,487 0,047
DD 0,388 0,058 0,273-0,503 0,082
FG 0,451 0,062 0,330-0,572 0,444
HC 0,506 0,059 0,390-0,622 0,922
AT-ADP 0,513 0,064 0,387-0,639 0,842
AT-kolagen 0,478 0,064 0,353-0,602 0,727
AT-epinefrin 0,468 0,067 0,337-0,599 0,621
AT-AK 0,468 0,068 0,335-0,601 0,621
SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,
VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:
agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina
3.5.3. ROC krivulje in AUC za lakunarno IMK
Slika 5 prikazuje ROC krivulje za lakunarno IMK. Ko smo primerjali diagnostične vrednosti
posameznih laboratorijskih parametrov pri lakunarni IMK, smo ugotovili, da nima nobeden od
testiranih laboratorijskih parametrov dobre diagnostične vrednosti za to vrsto IMK (Slika 5,
Tabela 41).
60
Slika 5. ROC krivulje za lakunarno IMK
V tabeli 41 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za lakunarno IMK.
Tabela 41. Površina pod krivuljo za lakunarno IMK
Testna spremenljivka Površina pod krivuljo SE 95% CI P
starost 0,384 0,061 0,265-0,504 0,073
VWF:Ag 0,479 0,061 0,360-0,598 0,744
VWF:RCO 0,460 0,063 0,336-0,583 0,531
NT-proBNP 0,373 0,058 0,259-0,487 0,048
DD 0,416 0,063 0,293-0,539 0,192
FG 0,535 0,065 0,407-0,664 0,582
HC 0,523 0,065 0,395-0,652 0,716
AT-ADP 0,546 0,066 0,417-0,675 0,474
AT-kolagen 0,485 0,068 0,351-0,618 0,810
AT-epinefrin 0,552 0,061 0,432-0,671 0,061
AT-AK 0,441 0,063 0,317-0,565 0,360
SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,
VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:
agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina
61
3.5.4. ROC krivulje in AUC za nejasno IMK
Slika 6 prikazuje ROC krivulje za nejasno (kriptogeno) IMK. Ko smo primerjali diagnostične
vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov za nejasno IMK, smo ugotovili, da nima
nobeden od testiranih laboratorijskih parametrov dobre diagnostične vrednosti za to vrsto IMK
(Slika 6, Tabela 42).
Slika 6. ROC krivulje za nejasno (kriptogeno) IMK
62
V tabeli 42 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za nejasno IMK.
Tabela 42. Površina pod krivuljo za nejasno IMK
Testna
spremenljivka
Površina pod krivuljo SE 95% CI P
starost 0,381 0,080 0,225-0,537 0,114
VWF:Ag 0,414 0,070 0,277-0,551 0,256
VWF:RCO 0,446 0,070 0,309-0,584 0,477
NT-proBNP 0,370 0,067 0,239-0,501 0,085
DD 0,374 0,076 0,226-0,523 0,095
FG 0,611 0,072 0,469-0,752 0,141
HC 0,411 0,079 0,257-0,565 0,238
AT-ADP 0,473 0,078 0,321-0,626 0,722
AT-kolagen 0,571 0,071 0,431-0,710 0,348
AT-epinefrin 0,400 0,089 0,226-0,574 0,184
AT-AK 0,564 0,084 0,399-0,729 0,397
SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,
VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:
agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina
63
3.6. ROC KRIVULJE IN AUC ZA NIHSS
Slika 7 prikazuje ROC krivulje različnih BKO in AT kot pokazateljev teže kapi, kar smo ocenili
z NIHSS in dihotomno razdelili bolnike na skupino s težjo (NIHSS≥8) in lažjo kapjo
(NIHSS<8). Ko smo primerjali prognostične vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov
za težjo kap, smo ugotovili, da so višji nivoji VWF:Ag, VWF:RCO, NT-proBNP, AT-AK ter
DD povezani s težjo kapjo. Vsi ostali BKO in AT nimajo pomembne povezave s težo kapi,
ocenjeno z NIHSS (Slika 7, Tabela 43).
Slika 7. ROC krivulje pokazateljev za NIHSS
64
V tabeli 43 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za NIHSS.
Tabela 43. Površina pod krivuljo za NIHSS
Testna
spremenljivka
Površina pod krivuljo SE 95% CI P
starost 0,637 0,056 0,528-0,746 0,017
VWF:Ag 0,673 0,053 0,568-0,777 0,003
VWF:RCO 0,681 0,053 0,578-0,784 0,002
NT-proBNP 0,665 0,054 0,559-0,770 0,004
DD 0,647 0,055 0,539-0,755 0,010
FG 0,579 0,057 0,467-0,691 0,169
HC 0,557 0,057 0,445-0,669 0,320
AT-ADP 0,582 0,057 0,470-0,694 0,153
AT-kolagen 0,552 0,057 0,440-0,665 0,363
AT-epinefrin 0,588 0,057 0,477-0,699 0,125
AT-AK 0,622 0,056 0,513-0,731 0,034
SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,
VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:
agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina
65
3.7. ROC KRIVULJE IN AUC ZA MRL
Slika 8 prikazuje ROC krivulje različnih BKO in AT za napovedovanje kliničnega izhoda po
IMK, kar smo ocenili z MRL in dihotomno razdelili bolnike na skupino s slabim izhodom
(MRL≥3) in dobrim izhodom (MRL<3). Ko smo primerjali prognostične vrednosti posameznih
laboratorijskih parametrov kot napovednika kliničnega izhoda, smo ugotovili, da so višji nivoji
VWF:Ag, VWF:RCO, DD ter FG napovedniki slabšega kliničnega izhoda. Vsi ostali BKO in
AT nimajo pomembnega vpliva na klinični izhod po IMK, ocenjen z MRL (Slika 8, Tabela 44).
Slika 8. ROC krivulje za MRL
66
V tabeli 44 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za MRL.
Tabela 44. Površina pod krivuljo za MRL
Testna
spremenljivka
Površina pod krivuljo SE 95% CI P
starost 0,584 0,057 0,472-0,696 0,144
VWF:Ag 0,647 0,055 0,540-0,754 0,011
VWF:RCO 0,613 0,056 0,503-0,724 0,048
NT-proBNP 0,587 0,057 0,476-0,698 0,130
DD 0,620 0,056 0,511-0,730 0,036
FG 0,651 0,055 0,543-0,759 0,009
HC 0,576 0,057 0,465-0,688 0,185
AT-ADP 0,536 0,058 0,423-0,649 0,529
AT-kolagen 0,513 0,058 0,400-0,626 0,820
AT-epinefrin 0,513 0,058 0,399-0,626 0,828
AT-AK 0,581 0,057 0,469-0,693 0,159
SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,
VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid
(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:
agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina
67
4. RAZPRAVA
4.1. RAZPRAVA: VWF
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili višje vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO v primerjavi
z bolniki, ki SB niso imeli. Visok nivo VWF pri SB je posledica endotelijske disfunkcije ali pa
visokih nivojev inzulina (16). Povišane nivoje VWF so ugotovili tudi pri bolnikih s SB, ki so
utrpeli srčni infarkt (90). Povečana raven VWF pri SB je eden glavnih dejavnikov tveganja za
razvoj mikro-žilnih zapletov. Visoki nivoji VWF pri SB so napovedniki napredovanja bolezni
srca in ožilja (91).
Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo prav tako ugotovili statistično pomembno višje vrednosti
VWF:Ag in VWF:RCO v primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. V drugih raziskavah so pri
bolnikih z AH ugotovili, statistično pomembno višje nivoje VWF in tudi žilnega endotelijskega
rastnega faktorja v plazmi v primerjavi s kontrolno skupino. Tako je pri bolnikih z AH zaradi
endotelijske poškodbe pospešen proces trombogeneze, hkrati pa tudi tveganje za razvoj srčnega
infarkta ali možganske kapi (92, 93).
V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, statistično nepomembno
nižje vrednosti VWF:Ag ter statistično nepomembno višje VWF:RCO. Z metaanalizo več
raziskav so ugotovili, da je znižanje nivoja VWF povezano z odmerkom statina. Nizki odmerki
statina so bili povezani z nepomembnim znižanjem ravni VWF:Ag, pomembnejši učinek so
ugotovili pri visokih odmerkih statina (94). V naši raziskavi so bolniki jemali nizke odmerke
statinov, kar je bil najverjetneje vzrok, da nismo ugotovili statistično pomembnega znižanja
nivoja VWF:Ag, VWF:RCO pa je bila celo višja kot pri tistih, ki niso jemali statinov.
Pri naših bolnikih tudi jemanje aspirina ni pomembno vplivalo na nivo VWF. Bolniki, ki so
jemali aspirin pred kapjo, so imeli statistično nepomembno nižje vrednosti VWF. Nivo VWF
je sicer povečan v akutni fazi ishemične kapi zaradi endotelijske disfunkcije in nastanka
krvnega strdka, kar lahko zmanjša učinkovitost aspirina. V raziskavi Arslan s sodelavci (95) so
ugotovili, da so povišane ravni VWF v akutni fazi kapi povezane z aspirinsko rezistenco.
V prospektivni raziskavi ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) so ugotovili, da so
imeli bolniki s kardioembolično kapjo višje ravni VWF v primerjavi z bolniki, ki so imeli
lakunarno kap (16). Tudi v naši raziskavi smo ugotovili višje vrednosti VWF pri
kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi vrstami IMK. V zvezi z akutno fazo, obstaja
študija, v kateri so primerjali ravni VWF med TOAST podtipi in prišli do zaključka, da so imeli
bolniki s kardioembolično kapjo višje nivoje VWF v primerjavi z drugimi podtipi kapi, čeprav
je bila ta razlika statistično nepomembna (96). V primerljivi švedski raziskavi so ugotovili, da
so nivoji VWF v akutni fazi tako pri kardioemboličnih kot pri aterosklerotičnih kapeh bistveno
višji kot pri lakunarnih podskupinah kapi (22). Visok nivo VWF je pri kardioemboličnih in
aterosklerotičnih kapeh najverjetneje odraz velikosti kapi in obsežnosti trombotičnega
dogodka. Poleg tega je prav pri teh vrstah kapi prisoten najizrazitejši akutni odziv, hkrati imajo
tudi najvišjo stopnjo endotelijske poškodbe, še posebej pri aterosklerotični kapi (22). V naši
raziskavi so imeli bolniki s kriptogeno kapjo najnižje vrednosti VWF, kar je bilo pričakovano,
saj so imeli ti bolniki tudi najmanj dejavnikov tveganja za akutno IMK.
Bolniki z višjimi vrednostmi VWF so imeli težjo obliko IMK in slabši klinični izhod. V
68
raziskavi Samai s sodelavci so ugotovili, da povišan hkratni nivo koagulacijskega faktorja FVIII
in VWF napoveduje večjo verjetnost bolnišničnih zapletov, nevrološkega poslabšanja in slabši
funkcionalni klinični izhod pri bolnikih z akutno IMK (97). To je tudi skladno s predhodno
raziskavo pri bolnikih z akutno ishemično in hemoragično možgansko kapjo, ki je pokazala, da
so bile visoke ravni VWF, povezane s slabim kliničnim izhodom, ocenjenim po MRL (98). V
naši raziskavi smo z multivariatno analizo potrdili, da je bil VWF:Ag edini pomemben
napovednik za težo kapi ter neugoden izhod. VWF bi tako lahko služil kot prognostični
napovednik kliničnega izhoda pri bolnikih z AIMK.
4.2. RAZPRAVA: D-DIMER
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje DD v
primerjavi z bolniki, ki SB niso imeli. V nasprotju z našimi rezultati so v raziskavi Nwose s
sodelavci (99) ugotovili, da so pri napredovali SB prisotni višji nivoji DD, najverjetneje
posledica razvoja zapletov na velikih žilah. DD bi lahko bil celo označevalec stopnje
aterosklerotične prizadetosti pri SB. Nizke vrednosti DD so bile prisotne pri asimptomatski SB,
višje vrednosti DD pa pri simptomatski SB, ki se je klinično odražala kot bolezen velikih žil
(99).
Pri naših bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje DD v
primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH.V raziskavi Coban s sodelavci (100) so ugotovili, da so
bile višje vrednosti DD povezane z AH. Tudi v raziskavi Lip s sodelavci (101) so poročali, da
je DD povišan pri bolnikih z AH. Nekateri so ugotovili, da je bil nivo DD povezan s stopnjo
okvare tarčnih organov pri hipertenzivnih bolnikih (102). Pri bolnikih z AH je zaradi
endotelijske poškodbe pospešen proces trombogeneze, hkrati pa tudi povečano tveganje za
razvoj srčnega infarkta ali možganske kapi (92, 93).
V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, minimalno nižje
vrednosti DD, kar pa je bilo statistično nepomembno. Metaanaliza randomiziranih kliničnih
raziskav je pokazala, da statini znižujejo nivo DD, vendar le v primeru, da traja zdravljenje več
kot 12 tednov (103). Nivo DD znižujejo le lipofilni statini (atorvastatin in simvastatin), medtem
ko hidrofilni statini (pravastatin in rosuvastatin) nimajo pomembnega vpliva na nivo DD (103).
Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, višje
vrednosti DD v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali. Slednje smo pripisali dejstvu, da
so imeli bolniki na aspirinu že predhodno več bolezni in tudi pogosteje kardioembolično kap.
Nivo DD je lahko povečan v akutni fazi ishemične kapi zaradi AF, pri kateri pa je aspirin
neučinkovit. V raziskavi Lip s sodelavci (104) so ugotovili, da varfarin znižuje DD, aspirin pa
na nivo DD nima vpliva. V raziskavi Lowe in Rumley (105) predlagajo, da bi bili bolniki z
visokimi nivoji DD primernejši za antikoagulantna, in ne antiagregacijska zdravila, tudi tisti z
ne-kardioembolično IMK.
Ugotovili smo, da so višje vrednosti DD prisotne pri kardioembolični kapi, v primerjavi z
ostalimi vrstami ishemične možganske kapi. Slednje je skladno z drugo raziskavo (37), kjer so
ugotovili, da so nivoji DD povišani pri akutni IMK. Višji nivoji DD pa so bili predvsem
povezani s kardioembolično podskupino IMK, zato je nivo DD lahko pokazatelj za diagnozo
srčno pogojene IMK (37). DD je bil povezan s kardioembolično kapjo tudi v drugih raziskavah
(35, 106, 107). Izsledki raziskav kažejo na dejstvo, da lahko DD v akutni fazi IMK služi za
69
ugotavljanje kardioembolične kapi. Povišan DD kaže na nastajanje tromba v levem atriju, kar
je ključno za nastanek srčnih embolizmov. Nastanek tromba v srčnih votlinah je v večini
primerov povzročen z upočasnjenim pretokom krvi, kar vodi do nastanka fibrinsko bogatega
tromba, ki je zelo podoben venskemu trombu (108). DD je označevalec sistemske
hiperkoagulabilnosti in kaže na nastajanje tromba znotraj možganskih žil (39). Trombi, ki
nastanejo v hiperkoagulabilnem stanju so bolj odporni na endogeni fibrinolitični sistem (109).
Bolniki z lakunarnimi IMK so imeli nižje nivoje DD, v nekaterih raziskavah celo znotraj
referenčnih območij, kar govori za možnost ne-trombotičnega mehanizma, ki je odgovoren za
zaporo majhnih žil (35). Raziskovalci menijo, da je mehanizem, ki je odgovoren za zaporo
majhnih žil, drugačen, kot pri ostalih podskupinah kapi. V raziskavi Fisher in Francis (110)
navajajo, da so pri bolnikih z boleznijo malih žil trombi premajhni, da bi povzročili povišanje
nivojev DD. Drugi možen vzrok za bolezen malih žil je netrombotični, lipohialinozni,
degenerativni proces žilne stene, ki nastane zaradi AH ali SB. Tradicionalno stališče je, da
bolezen malih žil nastane zaradi lipidno hialinskih sprememb perforantnih arterij zaradi AH in
SB. V zadnjih letih nekateri raziskovalci menijo, da nastane bolezen malih žil delno zaradi
aterosklerotično-trombotične zapore perforantnih arterij, vendar pa je sekundarna fibrinoliza
pri tej skupini izražena v manjši meri kot pri bolnikih z boleznijo velikih arterij. Zato je bil tudi
nivo DD najvišji pri kardioembolični IMK in najnižji pri IMK zaradi bolezni malih žil (36).
Rezultati raziskave Ageno s sodelavci (35) podpirajo klinično uporabo testiranja DD v
urgentnih centrih za diagnostiko podtipa IMK. V omenjeni raziskavi predlagajo, da bi lahko bili
nivoji nad 2,0 μg/mL pokazatelji kardioemboličnega izvora IMK, in nivoji pod 0,54 μg/mL
zanesljivi za diagnozo lakunarne IMK (35).
V raziskavi Zi s sodelavci (37) so ugotovili statistično pomembno višje nivoje DD pri bolnikih
s težjimi oblikami kapi, kar so ocenili klinično z NIHSS lestvico ter s CT/MR izmerili velikost
kapi. Tudi mi smo ugotovili višje nivoje DD pri težjih oblikah IMK z NIHSS oceno ≥8. V drugi
raziskavi (111) so ugotovili, da je bil DD povezan s težjo kapjo ob sprejemu in s slabim izhodom
ob odpustu. Tudi mi smo ugotovili, da je DD povezan s slabim kliničnim izhodom, ki smo ga
ocenili z MRL. Bolniki z ocenami po MRL nad 3, so imeli višje nivoje DD kot bolniki, ki so
imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje DD smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli. V drugih
raziskavah so ugotovili pomembno višje nivoje DD v skupini bolnikov z IMK, pri katerih je
prišlo do kliničnega poslabšanja in neugodnega kliničnega izhoda (39, 40).
4.3. RAZPRAVA: FIBRINOGEN
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG v primerjavi
z bolniki, ki SB niso imeli. V nasprotju z našimi rezultati so v drugi raziskavi (112) ugotovili,
da so imeli bolniki s SB statistično pomembno višje nivoje FG, kar so pripisali dejstvu, da je
pri SB prisotno hipofibrinolitično stanje s posledično višjimi nivoji FG in povečanim tveganjem
za srčno-žilni zaplet.
Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG v
primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. Coban s sodelavci (100) so v raziskavi ugotovili
statistično pomembno višje nivoje FG pri bolnikih z AH. V raziskavi Lip s sodelavci (101) so
ugotovili, da so povišani nivoji FG povezani s hipertrofijo levega prekata pri bolnikih z AH.
Sechi s sodelavci (102) so ugotovili, da je bil nivo FG povezan s stopnjo okvare tarčnih organov
70
zaradi AH.
V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, minimalno višje
vrednosti FG, kar pa je bilo statistično nepomembno. Adams s sodelavci so v raziskavi (113)
ugotovili za 2% višje nivoje FG pri bolnikih, ki so jemali statine, v primerjavi z bolniki brez
statinov. V omenjeni raziskavi so imeli bolniki zdravljeni s statini nižje nivoje DD (za 9%),
nižje vrednosti CRP-ja (za 21%), nižji faktor VIII (za 3%), zato so menili, da bi lahko statini
posledično zniževali tveganje za vensko trombozo (113). Metaanaliza, ki je vključila 22
kliničnih raziskav in 2762 bolnikov, je pokazala, da fibrati v primerjavi s statini bistveno bolj
znižujejo nivo FG, še posebej bezafibrat in fenofibrat. Učinek je bil večji v skupini bolnikov,
kjer je zdravljenje trajalo več kot 12 tednov (114).
Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, statistično
nepomembno nižje nivoje FG v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar je bilo
pričakovano, saj aspirin ne znižuje FG, ker nima fibrinolitičnega učinka (49, 50). Za zniževanje
FG so v raziskavah uporabljali fibrinolitik Ancrod, ki bi lahko predstavljal novo zdravilo pri
akutni IMK, če ne bi povzročal pogostih krvavitev (50).
Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje FG pri lakunarni kapi, v primerjavi z
ostalimi podvrstami ishemične možganske kapi. V raziskavi Turaj s sodelavci so ugotovili, da
so nivoji FG najvišji pri IMK zaradi ateroskleroze velikih žil (46), vendar v nekaterih drugih
raziskavah niso našli pomembne razlike v nivojih FG med različnimi podtipi IMK (36, 47).
Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje FG pri težjih kapeh (ocena po NIHSS ≥ 8).
Tudi v nekaterih drugih raziskavah so ugotovili povišane nivoje FG pri bolnikih s težjimi
oblikami kapi (115), kar je bilo povezano s slabim kliničnim izhodom.
Tudi mi smo ugotovili, da je FG povezan s slabim kliničnim izhodom, ocenjenim po MRL.
Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL z višjimi ocenami, so imeli višje nivoje FG kot bolniki, ki
so imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje FG smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli. V raziskavi
Del Zoppo s sodelavci (48) so ugotovili, da ima FG prognostično vrednost. Povišana vrednost
FG pri IMK je bila kazalnik slabe prognoze (48).
4.4. RAZPRAVA: HOMOCISTEIN
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje HC v
primerjavi z bolniki, ki SB niso imeli. Tudi v raziskavi Wijekoona s sodelavci (116) so ugotovili
pri bolnikih s SB, ki niso imeli ledvične okvare, nižje vrednosti HC v primerjavi s kontrolno
skupino brez SB (116). Drugi raziskovalci so mnenja, da je nivo HC zvišan pri SB, kadar je
prisotna ateroskleroza ali ledvična okvara. Pri začetni SB so ugotovili nižje vrednosti HC, ker
je katabolizem HC pri SB pospešen, razen pri bolnikih, ki so že na inzulinu (117).
Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje HC v
primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. V drugi raziskavi so ugotovili, da je visok nivo HC
povezan z AH (118). Po zdravljenje s folno kislino, ki znižuje HC, se je posledično znižal tudi
krvni tlak (118). Mehanizmi, ki naj bi bili odgovorni za povišan HC pri AH, so endotelijska
disfunkcija, znižan je dušikov oksid, žile so manj prožne, pogosta je inzulinska odpornost (118,
119).
71
V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, minimalno višje
vrednosti HC, kar pa je bilo statistično nepomembno. Tudi v drugih raziskavah so ugotovili, da
statini nimajo pomembnega vpliva na nivo HC (120, 121).
Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje
HC v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar smo pripisali dejstvu, da so imeli bolniki
na aspirinu že predhodno več bolezni, pogosteje tudi aterosklerotično in kardioembolično kap.
Bolniki na aspirinu so bili starejši, imeli so višje nivoje DD, pogosteje je bila prisotna AH.
Bolniki na aspirinu so imeli tudi pogosteje predpisan statin (P<0,001). Poleg aspirina so lahko
vsi navedeni dejavniki vplivali na nivo HC. Raziskave kažejo, da aspirin ne znižuje HC,
znižanje je možno s folno kislino in vitaminoma B6 ter B12, ki sodelujejo kot kofaktorji pri
metabolizmu HC (122, 123).
Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje HC pri lakunarni kapi, v primerjavi z
ostalimi vrstami IMK. Nekatere druge raziskave (124, 125) so pokazale, da so nivoji HC
statistično značilno povišani pri lakunarni IMK. Tudi v raziskavi Eikelboom s sodelavci (126)
so poročali o statistično značilno povišanih nivojih HC tako pri aterosklerotični kot lakunarni
kapi v primerjavi s kardioembolično kapjo in kontrolno skupino (126). Po drugi strani nekateri
poročajo o povišanih nivojih HC pri kardioembolični kapi v primerjavi z ostalimi TOAST
podtipi (127), tako da so podatki o pomenu in nivojih HC pri različnih podtipih kapi še vedno
neskladni. Potrebne bodo dodatne velike prospektivne raziskave, da bo glede tega manj
nejasnosti.
Ugotovili smo, da so nivoji HC pri težjih kapeh nekoliko višji, vendar niso dosegali statistično
pomembne razlike. V raziskavi Wu s sodelavci (128) so ugotovili pri težjih kapeh, ocenjenih z
višjo oceno po NIHSS, statistično pomembno višje nivoje HC, prav tako je bil klinični izhod
pri teh bolnikih slabši, slabša je bila tudi prognoza (128).
V naši raziskavi je bil nivo HC nekoliko, statistično nepomembno, povišan v skupini, ki je imela
klinično slabši izhod (MRL≥3), ni pa bil višji v skupini bolnikov, ki so umrli. V raziskavi
Pniewski s sodelavci (129) so poročali, da nivoji HC višji od 15 µmol/L povečajo tveganje za
slab klinični izhod po IMK. Visok plazemski nivo HC je bil neodvisen dejavnik tveganja za
slabo prognozo po preboleli IMK ter napovednik za slab klinični izhod (53). V nekaterih
raziskavah so ugotovili povezavo med povišanim nivojem HC in slabim kliničnim izhodom
(53, 54), druge pa tega niso potrdile (55, 56).
4.5. RAZPRAVA: NT-PRO-BNP
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili nižje nivoje NT-proBNP v primerjavi z bolniki, ki
SB niso imeli. Izsledki raziskav kažejo, da sama SB ne vpliva na nivo BNP, tudi hiperglikemija
ne zviša BNP (130). SB nima vpliva na sintezo BNP v miocitih (130). Nekateri podatki kažejo,
da je nivo BNP znižan pri SB zaradi debelosti. Znano je, da se z debelostjo zniža BNP, ker je s
strani adipocitov povečan prevzem in očistek natriuretičnih peptidov, motena je tudi njihova
sinteza in sproščanje iz miocitov (131, 132). Zato je pričakovano, da dobimo pri diabetikih nižje
vrednosti BNP, predvsem pri tistih s prekomerno telesno težo (131, 132, 133).
Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP v
72
primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. V drugih raziskavah je bil BNP povišan pri bolnikih z
AH, predvsem pri tistih s hipertrofijo levega ventrikla, ki je bil vzrok za povečano sintezo in
izločanje BNP iz miocitov (134, 135).
V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, nižje vrednosti NT-
proBNP, kar pa ni bilo statistično pomembno. Metaanaliza randomiziranih kliničnih raziskav je
pokazala, da statini znižujejo nivo BNP pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Nivo BNP bolj
znižujejo lipofilni kot hidrofilni statini (136, 137, 138).
Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, statistično
nepomembno višje vrednosti NT-proBNP v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar
smo pripisali dejstvu, da so imeli bolniki na aspirinu že predhodno več bolezni, vključno z AH,
za katero je znano, da zvišuje nivo BNP. V raziskavi Meune s sodelavci so ugotovili, da aspirin
zvišuje nivo BNP pri srčnem popuščanju, za razliko od klopidogrela, najverjetneje zaradi
učinka na metabolizem prostaglandinov (139). Zaradi inhibicije prostaglandinov, pride do
slabšega učinka s strani angiotenzinskih zaviralcev (ACE inhibitorjev) (139, 140, 141).
Ugotovili smo višje vrednosti NT-proBNP pri kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi
vrstami ishemične možganske kapi. Slednje je skladno z rezultati metaanalize raziskav, ki je
vključila 2834 bolnikov in so ugotovili, da so nivoji NT-proBNP/BNP statistično značilno
povišani pri kardioembolični IMK (142), zato je visok nivo NT-proBNP/BNP zanesljiv
pokazatelj za diagnozo srčno pogojene IMK. NT-proBNP/BNP je bil povezan s
kardioembolično kapjo tudi v drugi metaanalizi raziskav, ki so jo opravili Yang s sodelavci
(143). NT-proBNP/BNP je pomemben označevalec kardioembolične IMK ter napovednik,
kateri bolniki bodo kandidati za antikoagulantno zdravljenje.
V naši raziskavi je bil nivo NT-proBNP najvišji pri kardioembolični IMK in najnižji pri IMK
zaradi bolezni malih žil.
Rezultati raziskave, so jo izpeljali Rodriguez-Yanez s sodelavci, podpirajo klinično uporabo
testiranja NT-proBNP/BNP ob sprejemu za potrditev kardioembolične IMK (144). V omenjeni
raziskavi predlagajo, da bi lahko bili nivoji NT-proBNP nad 360 pg/mL zanesljivi pokazatelji
kardioemboličnega izvora IMK (144).
Ugotovili smo, da so nivoji NT-proBNP višji pri težjih kapeh z oceno po NIHSS ≥8. Tudi v
drugih raziskavah so ugotovili statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP/BNP pri bolnikih
s težjimi oblikami kapi, kar so ocenili klinično z NIHSS in/ali izmerili volumen kapi z MR
preiskavo (145, 146). Višji NT-proBNP je bil v omenjenih raziskavah povezan tudi s slabim
kliničnim izhodom ob odpustu (145, 146). Pri naših bolnikih z IMK smo ugotovili, da je NT-
proBNP povezan s slabim kliničnim izhodom, ki smo ga ocenili z MRL. Bolniki, ki so bili
ocenjeni po MRL z ocenami ≥ 3, so imeli višje nivoje NT-proBNP kot bolniki z ocenami od 0
do 2. Najvišje nivoje NT-proBNP smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli (MRL=6). Tudi v
drugih raziskavah so ugotovili pomembno višje nivoje NT-proBNP/BNP v skupini bolnikov z
IMK, pri katerih je prišlo do kliničnega poslabšanja in neugodnega kliničnega izhoda (145-
150).
73
4.6. RAZPRAVA: AGREGACIJA TROMBOCITOV
Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje AT v primerjavi
z bolniki brez SB, kar smo pripisali dejstvu, da so bili bolniki s SB pogosteje na aspirinu. Z
raziskavami so ugotovili, da je SB povezana s povečano reaktivnostjo trombocitov (74, 151).
Dejavniki, ki neposredno prispevajo k večji reaktivnosti trombocitov, vključujejo presnovne
motnje, kot so hiperglikemija (152), hiperlipidemija (153), pomankanje inzulina (154),
oksidativni stres (155), vnetje in endotelijska disfunkcija (156). Zaradi povečane reaktivnosti
trombocitov, je pri bolnikih s SB, potrebno antiagregacijsko zdravljenje ter ustrezen nadzor
hiperglikemije (74, 151).
Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili nižje nivoje AT za AK v primerjavi z bolniki, ki niso
imeli AH, kar je bila posledica dejstva, da so imeli bolniki z AH pogosteje predpisan aspirin.
Ugotovitve drugih raziskav kažejo na dejstvo, da je AH povezana z večjim tveganjem za
aterotrombotično bolezen (157, 158). Med dejavniki, ki prispevajo k temu, je povečana
aktivnost trombocitov. Možni mehanizmi, ki prispevajo k aktivaciji trombocitov pri AH,
vključujejo disfunkcijo endotelija, spremenjena je nevrohumoralna aktivnost, manj je
dušikovega oksida, dodatna trombocitna aktivacija pa nastane tudi zaradi povečanih strižnih sil
pri AH (157, 158).
Pri bolnikih, ki so jemali statine, smo ugotovili nižje vrednosti AT za AK, kar je bilo posledica
dejstva, da so bolniki na statinu statistično pogosteje jemali aspirin, kar je znižalo nivoje AT za
AK. V raziskavi Sikora s sodelavci (159) so ugotovili, da zdravljenje s statini, ne glede na vrsto
statinov, znižuje z ADP sproženo AT pri bolnikih s hiperlipidemijo, brez spremljajočih bolezni.
Vendar pa statini niso vplivali na AT, sproženo s strani drugih agonistov (AK, epinefrin in
kolagen).
V naši raziskavi smo pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, ugotovili nižjo AT v
primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali. Slednje je veljalo za različne agoniste: AK
(P<0,001), epinefrin (P<0,001), kolagen (P<0,001), le pri ADP ni bilo statistično pomembne
razlike (P=0,07). Aspirin ireverzibilno zavira COX-1 v trombocitih, in s tem prepreči pretvorbo
AK v prostaglandin in naprej v tromboksan, ki je močan agonist za aktivacijo trombocitov (13),
zato smo pričakovali pri bolnikih na aspirinu največji učinek na AT za AK. Delovanje aspirina
na ADP je v manjši meri izraženo, preko tromboksana, ki sprošča ADP. Direktno trombocitne
ADP receptorje P2Y12 zavirajo druga antiagregacijska zdravila: klopidogrel, prasugrel in
tikagrelor, ki se uporabljajo v klinčni praksi, predvsem pri srčnožilnih boleznih ter po
endovaskularnih posegih s stentiranjem (160, 161).
V raziskavi nismo ugotovili razlik med posameznimi podtipi IMK glede na jemanje aspirina,
razen pri kriptogeni IMK, kjer je bilo brez aspirina več bolnikov (P=0,05), pri vseh ostalih
podvrstah IMK je bilo na aspirinu statistično nepomembno več bolnikov. V raziskavi Jung s
sodelavci (162), v katero so vključili 1190 bolnikov, so ugotovili, statistično pomembne razlike
v podskupinah IMK glede na predhodno jemanje aspirina. Bolniki, ki so imeli lakunarno IMK
ali kardioembolično IMK so pogosteje jemali aspirin pred kapjo (za lakunarno kap (P<0,001)
in kardioembolično kap (P=0,05)), v primerjavi z aterosklerotično IMK (162).
Ugotovili smo tudi, da se nivoji AT povišajo pri težjih oblikah IMK z oceno po NIHSS ≥ 8.
Nivoji AT pri težjih kapeh (NIHSS ≥ 8) so bili statistično pomembno višji le za AK, za ostale
74
agoniste pa so bile vrednosti statistično nepomembno višje.
Ugotovili smo, da so imeli bolniki na aspirinu statistično nepomembno blažje kapi z nižjo
NIHSS oceno. Rezultati različnih raziskav nakazujejo na dejstvo, da povečana AT vpliva na
težo kapi. V raziskavi Kalra s sodelavci (163) so ugotovili pri bolnikih, ki so pred IMK jemali
aspirin, manj obsežne kapi, še posebej tisti, pri katerih je kap nastala zaradi ateroskleroze
velikih arterij (163). V naši raziskavi so bili bolniki na aspirinu starejši, imeli so več
kardiovaskularnih dejavnikov tveganja, pogosteje so jemali statine, kar celokupno lahko vse
vpliva na težo kapi in neugoden klinični izhod. Prav tako so imeli pogosteje kardioembolične
kapi, kar je tesno povezano s težjo obliko IMK (164). Z raziskavo, ki so jo izvedli Kim s
sodelavci (165), so ugotovili ugoden učinek antiagregacijske terapije na težo kapi pri bolnikih,
ki so utrpeli aterosklerotično IMK. Kot možen mehanizem za ugoden učinek antiagregacijske
terapije na težo kapi naj bi bila tvorba manjšega tromba in hitrejša rekanalizacija, saj 50%
tromba namreč sestavljajo trombociti (166). Tudi izsledki nekaterih drugih raziskav podpirajo
dejstvo, da jemanje aspirina pred IMK, zmanjša težo kapi (167, 168, 169). V raziskavi
Bembenek s sodelavci (170) so ugotovili, da so imeli bolniki z IMK, predhodno na aspirinu,
nižje NIHSS ocene ob sprejemu (P=0,008) in ob odpustu boljši izhod, manjša je bila tudi
znotrajbolnišnična umrljivost (170).
V raziskavi IST (International Stroke Trial), v katero je bilo vključenih 17.850 bolnikov, niso
ugotovili ugodnega učinka aspirina na težo kapi (171). Tudi v raziskavi Agayeva s sodelavci
(172) niso ugotovili ugodnega vpliva antiagregacijske terapije na težo kapi, tudi po prilagoditvi
dejavnikov, ki vplivajo na možgansko kap, kot so starost, srčnožilni dejavniki tveganja,
podvrste kapi ter interakcije zaradi drugih zdravil, ki so jih bolniki jemali. Prav tako niso
dokazali, da bi bolniki, ki so bili pred kapjo na antiagregacijski terapiji, imeli manjši volumen
akutne ishemične lezije (172). Slednje je bilo v nasprotju z rezultati raziskave Ovbiagele s
sodelavci (173), s katero so ugotovili, da imajo bolniki na antiagregacijski terapiji manjši
volumen ishemične lezije, kar so merili z DWI (angl. Diffusion Weighted Imaging) MR
preiskavo (173).
V raziskavi smo ugotovili, da je bila povišana AT povezana s slabšim kliničnim izhodom, ki
smo ga ocenili z MRL. Bolniki z MRL ocenami ≥ 3, so imeli višje nivoje AT kot bolniki z
nižjimi ocenami, kar pa ni dosegalo statistično pomembne razlike. Statistično nepomembno
višje nivoje AT smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli, pri AT za AK, epinefrin, kolagen, in
ADP.
Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili statistično neznačilno boljši klinični
izhod, ocenjen z MRL le pri bolnikih z K-IMK ter A-IMK. V raziskavi Park s sodelavci (168)
so ugotovili boljši klinični izhod pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin. V raziskavi
Karlikaya s sodelavci (174) so pri 2509 bolnikih z IMK primerjali zgodnjo umrljivost pri
bolnikih s predhodno uporabo aspirina v primerjavi z bolniki brez aspirina. Kar 20,1% bolnikov
brez aspirina je umrlo v prvih 3 tednih po kapi ter 11,5% bolnikov, ki so bili pred kapjo na
aspirinu, je umrlo v istem obdobju. Razlika v zgodnji umrljivosti med obema skupinama je bila
statistično pomembna (P=0,0008). Logistična regresijska analiza je pokazala, da je bila
neuporaba aspirina pomemben in neodvisni napovednik zgodnje umrljivosti zaradi IMK.
Dnevni nizki odmerki aspirina (100-300 mg) imajo zaščitni učinek na zmanjšanje tveganja za
zgodnjo smrt po kapi (174). Tudi v raziskavi Sanossian s sodelavci (175) so ugotovili boljši
klinični izhod pri bolnikih, ki so pred IMK jemali antiagregacijska zdravila (OR 2,105;
75
P=0,0073). V raziskavi Myint s sodelavci (176), v katero so vključili 250104 bolnikov s kapjo,
so ugotovili boljši klinični izhod pri tistih, ki so bili pred kapjo na antiagregacijskih zdravilih,
manjša je bila tudi znotrajbolnišnična umrljivost. Po drugi strani v raziskavi Zuliani s sodelavci
(177) niso ugotovili ugodnega učinka aspirina na kratkoročno umrljivost pri bolnikih, starejših
od 65 let. Povezava med jemanjem aspirina, težo kapi in kliničnim izhodom je zelo kompleksna.
Še vedno ni trdnega dokaza, da jemanje aspirina pred IMK zmanjšuje obsežnost kapi,
posledično težo kapi in klinični izhod. Pri interpretaciji rezultatov je potrebno upoštevati
podtipe kapi, pridružene bolezni in zdravila.
76
5. ZAKLJUČEK
Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da so visoki nivoji VWF napovedniki tako
teže možganske kapi kot tudi slabega kliničnega izhoda, ne pa podvrste IMK. VWF bi lahko
služil kot prognostični napovednik kliničnega izhoda pri IMK.
Nivoji DD, FG in HC niso bili povezani s podvrsto IMK, ne s težo možganske kapi in ne s
kliničnim izhodom, zato DD, FG in HC nimajo pomembne diagnostične vrednosti za določeno
vrsto IMK ali prognostične vrednosti za klinični izhod po IMK.
Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s kardioembolično IMK ter s težo možganske kapi,
ne pa tudi s slabim kliničnim izhodom, zato bi lahko NT-proBNP služil kot diagnostični
napovednik za kardioembolično ishemično kap.
Merjenje AT je koreliralo z jemanjem aspirina, kar pa ni imelo kliničnega pomena; kljub nizki
AT so bolniki utrpeli IMK. Nivoji AT niso bili napovedniki podvrste IMK, teže kapi ali slabega
kliničnega izhoda.
Z multivariatno regresijsko analizo s posplošenim linearnim modelom smo ugotovili, da so med
vsemi BKO in AT edini pomembni napovedniki:
1. kardioembolične IMK: NT-proBNP;
2. za težo kapi, ocenjeno z NIHSS: NT-proBNP in VWF:Ag;
3. za klinični izhod, ocenjen z MRL: VWF:Ag.
77
6. ODGOVORI NA ZASTAVLJEN NAMEN DELA
1. Ugotoviti želimo zgodnjo diagnostično vrednost biokemijskih označevalcev (von
Willebrandov faktor, fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) pri IMK, predvsem za
razlikovanje posameznih podvrst IMK.
Nivoji VWF, DD, FG in HC niso bili povezani s podvrsto IMK, zato VWF, DD, FG in HC
nimajo pomembne diagnostične vrednosti za določeno vrsto IMK.
Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s kardioembolično IMK, zato bi lahko NT-proBNP
služil kot diagnostični napovednik za kardioembolično ishemično kap.
Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da je med vsemi BKO edini pomemben
napovednik kardioembolične IMK: NT-proBNP.
2. V raziskavi želimo ugotoviti, kateri biokemijski označevalci (von Willebrandov faktor,
fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) so potencialni napovedniki prognoze pri
akutni IMK.
Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da so visoki nivoji VWF napovedniki tako
teže možganske kapi kot tudi slabega kliničnega izhoda. VWF bi lahko služil kot prognostični
napovednik kliničnega izhoda pri AIMK.
Nivoji DD, FG in HC niso bili povezani s s težo možganske kapi in ne s kliničnim izhodom,
zato DD, FG in HC nimajo pomembne prognostične vrednosti za klinični izhod po AIMK.
Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s težo možganske kapi, ne pa tudi s slabim
kliničnim izhodom.
Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da so med vsemi BKO edini pomembni
napovedniki za težo kapi, ocenjeno z NIHSS: NT-proBNP in VWF:Ag; in za klinični izhod,
ocenjen z MRL: VWF:Ag.
3. Ugotoviti želimo, če ima v akutni fazi IMK agregacija trombocitov diagnostično in
prognostično vrednost.
Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili da AT ni povezana z določenim podtipom
IMK, zato nima diagnostičnega pomena v akutni fazi IMK. Nivoji AT niso bili povezani s težo
kapi ali slabim kliničnim izhodom, zato AT nima prognostične vrednosti za napoved kliničnega
izhoda po IMK.
78
7. OMEJITVE RAZISKAVE
Omejitev raziskave predstavlja majhno število preiskovancev.
Na Oddelku za nevrološke bolezni Univerzitetnega kliničnega centra Maribor sicer vsako leto
sprejmemo okrog 650 bolnikov z ishemično možgansko kapjo, vendar smo v raziskavo vključili
samo tiste, ki so imeli akutno ishemično možgansko kap in nevrološko simptomatiko kapi, ki
je nastala znotraj 24-ih ur. Tudi laboratorijske preiskave smo opravili znotraj tega časovnega
obdobja. Želeli smo namreč ugotoviti, kateri biokemijski označevalci so najboljši napovedniki
akutne ishemične možganske kapi in bi bili torej diagnostični pokazatelji za določeno vrsto kapi
ter napovedniki teže kapi in slabega kliničnega izhoda in bi predstavljali prognostične kazalce.
Upoštevali smo veliko izključitvenih kriterijev, da na testirane laboratorijske parametre ne bi
sočasno vplivale akutne ali kronične bolezni. Tako smo izključili vse bolnike, ki so imeli znano
motnjo koagulacije ali bolezen trombocitov, znano jetrno, ledvično, maligno ali infekcijsko
obolenje, ali so jemali antikoagulantna zdravila. Veliko bolnikov je bilo izključenih, ker so že
prejeli trombolitično terapijo. Tromboliza namreč močno spremeni stanje koagulacijskih testov.
Trend v nevrologiji sicer je, da seveda čim več bolnikov dobi tovrstno zdravljenje. V raziskavo
pa teh bolnikov nismo mogli vključiti, ne samo zaradi vpliva trombolize na koagulacijske teste
temveč tudi zaradi vpliva na NIHSS in MRL. Želeli smo imeti čimbolj homogeno skupino.
Vključili smo tudi bolnike, ki smo jih lahko po prilagojenih TOAST kriterijih razvrstili v eno
od 4 skupin (kardioembolična, aterosklerotična, lakunarna in kriptogena kap). Bolnikov, ki so
imeli druge redke in jasno opredeljene vzroke za kap, nismo vključili.
79
8. LITERATURA
1. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, et al. An updated
definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the
American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44:2064–89.
2. TIA Working Group. Transient ischemic attack--proposal for a new definition. N Engl J Med
2002;347(21):1713-6.
3. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of
clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991;337:1521–6.
4. Pittock SJ, Meldrum D, Hardiman O, Thornton J, Brennan P, Moroney JT. The Oxfordshire
Community Stroke Project classification: correlation with imaging, associated complications,
and prediction of outcome in acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003;12(1):1-7.
5. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification
of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST.
Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24(1):35-41.
6. Saver JL. Clinical practice. Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2016;374(21):2065-74.
7. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, Easton JD, Granger CB, O'Donnell MJ, et al. Embolic
strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014; 13:
429–38.
8. Diener HC, Connolly S, Easton J, Smith J, Duff y C, Bruckmann M. Rationale, objectives
and design of a secondary stroke prevention study of dabigatran etexilate versus acetylsalicylic
acid in patients with embolic stroke of undetermined source (RE-SPECT-ESUS). Cerebrovasc
Dis 2014; 37: 261.
9. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of
antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk
patients. BMJ 2002;324(7329):71-86.
10. Nadarajan V, Perry RJ, Johnson J, Werring DJ. Transient ischaemic attacks: mimics and
chameleons. Pract Neurol 2014;14(1):23-31.
11. Whiteley W, Chong WL, Sengupta A, Sandercock P. Blood markers for the prognosis of
ischemic stroke: A systematic review. Stroke 2009;40:380–e389.
12. Jickling GC, Sharp FR. Blood biomarkers of ischemic stroke. Neurotherapeutics
2011;8:349–60.
13. del Zoppo GJ. The role of platelets in ischemic stroke. Neurology 1998;51(3 Suppl 3):S9-
14.
14. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;359(9):938-
49.
15. Ruggeri ZM. The role of von Willebrand factor in thrombus formation. Thromb Res
2007;120(Suppl.1):S5-9.
80
16. Conlan MG, Folsom AR, Finch A, Davis CE, Sorlie P, Marcucci G, et al. Associations
of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factors for atherosclerosis.
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Thromb Haemost 1993;70(3):380-5.
17. Reininger AJ, Heijnen HF, Schumann H, Specht HM, Schramm W, Ruggeri ZM.
Mechanism of platelet adhesion to von Willebrand factor and microparticle formation under
high shear stress. Blood 2006;107(9):3537-45.
18. Spiel AO, Gilbert JC, Jilma B. Von Willebrand Factor in Cardiovascular Disease. Focus on
Acute Coronary Syndromes. Circulation 2008; 117:1449-59.
19. Vischer UM. von Willebrand factor, endothelial dysphunction, and cardiovascular disease.
J Thromb Haemost 2006;4:1186-93.
20. Wieberdink RG, van Schie MC, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JC, de Maat MP, et al.
High von Willebrand factor levels increase the risk of stroke: the Rotterdam study.
Stroke 2010;41(10):2151-6.
21. Carter AM, Catto AJ, Mansfield MW, Bamford JM, Grant PJ. Predictive variables for
mortality after acute ischemic stroke. Stroke 2007;38:1873-80.
22. Hanson E, Jood K, Karlsson S, Nilsson S, Blomstrand C, Jern C. Plasma levels of von
Willebrand factor in the etiologic subtypes of ischemic stroke. J Thromb
Haemost 2011;9(2):275-81.
23. Sonneveld MA, van Dijk AC, van den Herik EG, van Loon JE, de Lau LM, van der Lugt
A, et al. Relationship of Von Willebrand Factor with carotid artery and aortic arch calcification
in ischemic stroke patients. Atherosclerosis 2013;230(2):210-5.
24. Kraft P, Drechsler C, Gunreben I, Nieswandt B, Stoll G, Heuschmann PU, et al. Von
Willebrand factor regulation in patients with acute and chronic cerebrovascular disease: a pilot,
case-control study. PLoS One 2014;9(6):e99851.
25. De Meyer SF, Stoll G, Wagner DD, Kleinschnitz C. von Willebrand factor: an emerging
target in stroke therapy. Stroke 2012;43(2):599-606.
26. Kleinschnitz C, Pozgajova M, Pham M, Bendszus M, Nieswandt B, Stoll G. Targeting
platelets in acute experimental stroke: impact of glycoprotein Ib, VI, and IIb/IIIa blockade on
infarct size, functional outcome, and intracranial bleeding. Circulation 2007;115(17):2323-30.
27. Le Behot A, Gauberti M, Martinez De Lizarrondo S, Montagne A, Lemarchand E, Repesse
Y, et al. GpIbα-VWF blockade restores vessel patency by dissolving platelet aggregates formed
under very high shear rate in mice. Blood 2014;123(21):3354-63.
28. Momi S, Tantucci M, Van Roy M, Ulrichts H, Ricci G, Gresele P. Reperfusion of cerebral
artery thrombosis by the GPIb-VWF blockade with the Nanobody ALX-0081 reduces brain
infarct size in guinea pigs. Blood 2013;121(25):5088-97.
29. Marder V, Francis C. Plasmin degradation of cross-linked fibrin. Ann N Y Acad
Sci 1983;408:397–406.
30. Lip G, Lowe G. Fibrin D-dimer: a useful clinical marker of thrombogenesis? Clin Sci
1995;89:205–14.
81
31. Haapaniemi E, Tatlisumak T. Is D-dimer helpful in evaluating stroke patients? A systematic
review. Acta Neurol Scand 2009;119(3):141-50.
32. Kataoka S, Hirose G, Hori A, Shirakawa T, Saigan T. Activation of thrombosis and
fibrinolysis following brain infarction. J Neurol Sci 2000;181:82–8.
33. Tombul T, Atbas C, Anlar O. Hemostatic markers and platelet aggregation factors as
predictive markers for type of stroke and neurological disability following cerebral infarction. J
Clin Neurosci 2005;12:429–34.
34. Reganon E, Vila V, Martinez-Sales V, Voya A, Lago A, Alonso P, Aznar J. Association
between inflammation and hemostatic markers in atherothrombotic stroke. Thromb Res
2003;112:217–21.
35. Ageno W, Finazzi S, Steidl L, Biotti MG, Mera V, Melzi D'Eril G, et al. Plasma measurement
of D-dimer levels for the early diagnosis of ischemic stroke subtypes. Arch Intern Med
2002;162:2589–93.
36. Liu LB, Li M, Zhuo WY, Zhang YS, Xu AD. The role of hs-CRP, D-dimer and fibrinogen
in differentiating etiological subtypes of ischemic stroke. PloS One 2015 :10(2):e0118301.
37. Zi WJ, Shuai J. Plasma D-dimer levels are associated with stroke subtypes and infarction
volume in patients with acute ischemic stroke. Plos One 2014:9(1):e86465.
38. Hsu PJ, Chen CH, Yeh SJ, Tsai LK, Tang SC, Jeng JS. High Plasma D-Dimer Indicates
Unfavorable Outcome of Acute Ischemic Stroke Patients Receiving Intravenous Thrombolysis.
Cerebrovasc Dis 2016;42(1-2):117-21.
39. Barber M, Langhorne P, Rumley A, Lowe G, Stott D. Hemostatic function and progressing
ischemic stroke. Stroke 2004;35:1421–5.
40. Yang XY, Gao S, Ding J, Chen Y, Zhou XS, Wang JE. Plasma D-dimer predicts short-term
poor outcome after acute ischemic stroke. PLoS One 2014 ;9(2):e89756.
41. Lowe G. Fibrin D-dimer and cardiovascular risk. Semin Vasc Med 2005;5:387–98.
42. Emsley HC, Smith CJ, Tyrrell PJ, Hopkins SJ. Inflammation in acute ischemic stroke and
its relevance to stroke critical care. Neurocrit Care 2008;9:125-38.
43. Eidelman RS, Hennekens CH. Fibrinogen: a predictor of stroke and marker of
atherosclerosis. EurHeart J 2003;24(6): 499–500.
44. Rothwell PM, Howard SC, Power DA, Gutnikov SA, Algra A, van Gijn J, et al.
Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients
with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke 2004;35(10):2300-5.
45. Giannopoulos S, Kosmidou M, Hatzitolios AI, Savopoulos CG, Ziakas A, Karamouzis M.
Measurements of endothelin-1, C-reactive protein and fibrinogen plasma levels in patients with
acute ischemic stroke. Neurol Res 2008;30(7):727–30.
46. Turaj W, Słowik A, Pułyk R, Adamski M, Szczudlik A. Comparison of plasma
concentrations of fibrinogen in patients with ischemic stroke due to large vessel disease and
small vessel disease. NeurolNeurochir Pol 2006;40(4):297–301.
82
47. Vibo R, Kõrv J, Roose M, Kampus P, Muda P, Zilmer K, et al. Acute phase proteins and
oxidised lowdensity lipoprotein in association with ischemic stroke subtype, severity and
outcome. Free Radic Res2007;41(3): 282–87.
48. del Zoppo GJ, Levy DE, Wasiewski WW, Pancioli AM, Demchuk AM, Trammel J, et al.
Hyperfibrinogenemia and functional outcome from acute ischemic stroke.
Stroke 2009;40(5):1687-91.
49. Hao Z, Liu M, Counsell C, Wardlaw JM, Lin S, Zhao X. Fibrinogen depleting agents for
acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2012;(3):CD000091.
50. Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T, Levin KA, Ng K, Futrell N, et al. Intravenous
ancrod for treatment of acute ischemic stroke: the STAT study: a randomized controlled trial.
Stroke Treatment with Ancrod Trial. JAMA 2000;283(18):2395–403.
51. Guthikonda S, Haynes WG. Homocysteine: role and implications in atherosclerosis. Curr
Atheroscler Rep 2006;8(2):100-6.
52. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on
causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325(7374):1202.
53. Zhong C, Lv L, Liu C, Zhao L, Zhou M, Sun W, et al. High homocysteine and blood
pressure related to poor outcome of acute ischemia stroke in Chinese population. PLoS
One 2014;9(9):e107498.
54. Wu X-Q, Ding J, Ge A-Y, Liu F-F, Wang X, Fan W. Acute phase homocysteine related to
severity and outcome of atherothrombotic stroke. European journal of internal medicine
2013;24: 362–7.
55. Kalita J, Kumar G, Bansal V, Misra UK. Relationship of homocysteine with other risk
factors and outcome of ischemic stroke. Clinical neurology and neurosurgery 2009;111:364-7.
56. Perini F, Galloni E, Bolgan I, Bader G, Ruffini R, Arzenton E et al. Elevated plasma
homocysteine in acute stroke was not associated with severity and outcome: stronger
association with small artery disease.Neurological Sciences 2005;26:310–8.
57. Tsuruda T, Boerigatter G, Huntley BK, Noser JA, Cataliotti A. BNP is produced in cardiac
fibroblasts and induces matrix metalloproteinases. Circ Res 2002;91:1127–34.
58. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular
disease. Lancet 2003;362:316–22.
59. Ray P, Delerme S, Jourdain P, Chenevier-Gobeaux C. Differential diagnosis of acute
dyspnea: the value of B natriuretic peptides in the emergency department. QJM 2008;
101(11):831-43.
60. Silvet H, Young-Xu Y, Walleigh D, Ravid S. Brain natriuretic peptide is elevated in
outpatients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2003;92(9):1124-7.
61. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of brain natriuretic
polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail 2000;6(2):92-6.
62. Vinch CS, Rashkin J, Logsetty G, Tighe DA, Hill JC, Meyer TE, et al. Brain natriuretic
peptide levels fall rapidly after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm.
83
Cardiology 2004;102(4):188-93.
63. Giannakoulas G, Hatzitolios A, Karvounis H, Koliakos G, Charitandi A, Dimitroulas T, et
al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels are elevated in patients with acute ischemic
stroke. Angiology 2005;56:723–30.
64. Fonseca AC, Matias JS, Pinho e Melo T, Falcão F, Canhão P, Ferro JM. N-terminal probrain
natriuretic peptide as a biomarker of cardioembolic stroke. Int J Stroke 2011;6:398–403.
65. Seino Y, Ogawa A, Yamashita T, Fukushima M, Ogata K, Fukumoto H, et al. Application
of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the
detection and evaluation of heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 295–300.
66. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al. Comparison
of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent
implantation. JAMA 2010;303(8):754-62.
67. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane
biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at
high risk for cardiovascular events. Circulation 2002;105(14):1650-5.
68. Schwammenthal Y, Tsabari R, Shenkman B, Schwartz R, Matetzky S, Lubetsky A et al.
Aspirin responsiveness in acute brain ischaemia: association with stroke severity and clinical
outcome. Cerebrovasc Dis 2008;25:355-61.
69. Coignion C, Poli M, Sagnier S, Freyburger G, Renou P, Debruxelles S, et al. Interest
of Antiplatelet Drug Testing after an Acute Ischemic Stroke. Eur Neurol 2015;74(3-4):135-9.
70. Fateh-Moghadam S, Htun P, Tomandl B, Sander D, Stellos K, Geisler T, et al.
Hyperresponsiveness of platelets in ischemic stroke. Thromb Haemost 2007;97(6):974-8.
71. Niu PP, Guo ZN, Jin H, Xing YQ, Yang Y. Antiplatelet regimens in the long-term
secondary prevention of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: an updated network
meta-analysis. BMJ Open 2016;6(3):e009013.
72. Lago A, Parkhutik V, Tembl JI, Vallés J, Santos MT, Moscardó A. Assessment of platelet
function in acute ischemic stroke patients previously treated with aspirin. J Stroke Cerebrovasc
Dis 2014;23(10):2794-9.
73. Fateh-Moghadam S, Plöckinger U, Cabeza N, Htun P, Reuter T, Ersel S, et al. Prevalence
of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 2005;42(2):99-103.
74. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramírez C, Sabaté M, Jimenez-Quevedo P,
et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on
combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes 2005;54(8):2430-5.
75. Abaci A, Caliskan M, Bayram F, Yilmaz Y, Cetin M, Unal A, et al. A new definition of
aspirin non-responsiveness by platelet function analyzer-100 and its predictors.
Platelets 2006;17(1):7-13.
76. Bordeaux BC, Qayyum R, Yanek LR, Vaidya D, Becker LC, Faraday N, et al. Effect of
obesity on platelet reactivity and response to low-dose aspirin. Prev Cardiol 2010;13(2):56-62.
77. Würtz M, Grove EL, Kristensen SD, Hvas AM. The antiplatelet effect of aspirin is reduced
84
by proton pump inhibitors in patients with coronary artery disease. Heart 2010;96(5):368-71.
78. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation:
Virchow's triad revisited. Lancet 2009;373(9658):155-66.
79. Ozben S, Ozben B, Tanrikulu AM, Ozer F, Ozben T. Aspirin resistance in patients with acute
ischemic stroke. J Neurol 2011 Nov;258(11):1979-86.
80. Alberts MJ. Platelet function testing for aspirin resistance is reasonable to do: yes! Stroke
2010;41(10):2400-1.
81. Lim ST, Coughlan CA, Murphy SJ, Fernandez-Cadenas I, Montaner J, Thijs V, et al. Platelet
function testing in transient ischaemic attack and ischaemic stroke: A comprehensive systematic
review of the literature. Platelets 2015;26(5):402-12.
82. Eikelboom JW, Emery J, Hankey GJ. The use of platelet function assays may help to
determine appropriate antiplatelet treatment options in a patient with recurrent stroke on baby
aspirin: against. Stroke 2010;41(10):2398-9.
83. The National Institutes of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. NEJM 1995;333:1581–7.
84. Frankel MR, Morgenstern LB, Kwiatkowski T, Lu M, Tilley BC, Broderick JP, et al.
"Predicting prognosis after stroke: a placebo group analysis from the National Institute of
Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Trial".Neurology 2000;55:952–9.
85. Mishra NK, Lyden P, Grotta JC, Lees KR. Thrombolysis Is Associated With Consistent
Functional Improvement Across Baseline Stroke Severity: A Comparison of Outcomes in
Patients From the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA). Stroke 2010;41(6):
2612–7.
86. Woo D, Broderick JP, Kothari RU, Lu M, Brott T, Lyden PD, et al. Does the National
Institutes of Health Stroke Scale favor left hemisphere strokes? Stroke 1999;30:2355–9.
87. Adams H, Davis P, Leira EC, Chang KC, Bendixen BH, Clarke WR, et al. Baseline NIH
Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke - A report of the Trial of Org 10172
in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology 1999;53(1):126–31.
88. Fischer U, Arnold M, Nedeltchev K, Brekenfeld C, Ballinari P, Remonda L, et al. NIHSS
score and arteriographic findings in acute ischemic stroke. Stroke 2005;36(10):2121-5.
89. Wilson JT, Hareendran A, Grant M, Baird T, Schulz UG, Muir KW, et al. Improving the
assessment of outcomes in stroke: use of a structured interview to assign grades on the modified
Rankin Scale. Stroke 2002;33(9):2243-6.
90. Zareba W, Pancio G, Moss AJ, Kalaria VG, Marder VJ, Weiss HJ, et al. Increased level of
von Willebrand factor is significantly and independently associated with diabetes in
postinfarction patients. THROMBO Investigators. Thromb Haemost 2001;86(3):791-9.
91. Saboor M, Moinuddin, Ajmal M, Ilyas S. Functional status of vascular endothelium
in diabetes mellitus. J Ayub Med Coll Abbottabad 2014;26(2):239-43.
85
92. Felmeden DC, Spencer CG, Belgore FM, Blann AD, Beevers DG, Lip GY. Endothelial
damage and angiogenesis in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factors
and risk factor management. Am J Hypertens 2003;16(1):11-20.
93. Felmeden DC, Spencer CG, Chung NA, Belgore FM, Blann AD, Beevers DG, et al.
Relation of thrombogenesis in systemic hypertension to angiogenesis and endothelial
damage/dysfunction (a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
[ASCOT]). Am J Cardiol 2003;92(4):400-5.
94. Sahebkar A, Serban C, Ursinus S, Mikhailidis DP, Undas A, Lip GY, et al. Lipid and Blood
Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. The impact of statin therapy on plasma
levels of von Willebrand factor antigen. Systematic review and meta-analysis of randomised
placebo-controlled trials. Thromb Haemost 2015;115(3).
95. Arslan Y, Yoldaş TK, Zorlu Y. Interaction between vWF levels and aspirin resistance in
ischemic stroke patients. Transl Stroke Res 2013;4(5):484-7.
96. Licata G, Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Corrao S, Di Sciacca R, Pinto A. Immuno-
inflammatory activation in acute cardio-embolic strokes in comparison with other subtypes of
ischaemic stroke. Thromb Haemost 2009;101(5):929-37.
97. Samai A, Monlezun D, Shaban A, George A, Dowell L, Kruse-Jarres R, et al. Von
Willebrand factor drives the association between elevated factor VIII and poor outcomes in
patients with ischemic stroke. Stroke 2014;45(9):2789-91.
98. Bath PM, Blann A, Smith N, Butterworth RJ. Von Willebrand factor, P-selectin and
fibrinogen levels in patients with acute ischaemic and haemorrhagic stroke, and their
relationship with stroke sub-type and functional outcome. Platelets 1998;9:155–9.
99. Nwose EU, Richards RS, Jelinek HF, Kerr PG. D-dimer identifies stages in the progression
of diabetes mellitus from family history of diabetes to cardiovascular complications.
Pathology 2007;39(2):252-7.
100. Coban E, Ozdoğan M, Akçit F. Levels of plasma fibrinogen and D-dimer in subjects with
white-coat hypertension. J Hum Hypertens 2004;18(4):291-2.
101. Lip GY, Blann AD, Jones AF, Lip PL, Beevers DG. Relation of endothelium,
thrombogenesis, and hemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular
hypertrophy. Am J Cardiol 1997;80(12):1566-71.
102. Sechi LA, Zingaro L, Catena C, Casaccio D, De Marchi S. Relationship of fibrinogen
levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension. Hypertension
2000;36(6): 978–85.
103. Sahebkar A, Serban C, Mikhailidis DP, Undas A, Lip GY, Muntner P, et al. Lipid and
Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Association between statin use
and plasma D-dimer levels. A systematic review and meta-analysis of randomised controlled
trials. Thromb Haemost 2015;114(3):546-57.
104. Lip GY, Lip PL, Zarifis J, Watson RD, Bareford D, Lowe GD, et al. Fibrin D-dimer and
beta-thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation.
Effects of introducing ultra-low-dose warfarin and aspirin. Circulation 1996;94(3):425-31.
86
105. Lowe GD, Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial
thrombotic events. Thromb Haemost 1999;82(2):667-72.
106. Hirano K, Takashima S, Dougu N, Taguchi Y, Nukui T, Konishi H, et al. Study of
hemostatic biomarkers in acute ischemic stroke by clinical subtype. J Stroke Cerebrovasc Dis
2012;21(5):404-10.
107. Isenegger J, Meier N, Lämmle B, Alberio L, Fischer U, Nedeltchev K, et al. D-
dimers predict stroke subtype when assessed early. Cerebrovasc Dis 2010;29(1):82-6.
108. Manning WJ, Weintraub RM, Waksmonski CA, Haering JM, Rooney PS, Maslow AD, et
al. Accuracy of transesophageal echocardiography for identifying left atrial thrombi. A
prospective, intraoperative study. Ann Intern Med 1995;123(11):817-22.
109. Urbach H, Hartmann A, Pohl C, Omran H, Wilhelm K, Flacke S, et al. Local intra-arterial
thrombolysis in the carotid territory: does recanalization depend on the thromboembolus type?
Neuroradiology 2002;44(8):695-9.
110. Fisher M, Francis R. Altered coagulation in cerebral ischemia: platelet, thrombin, and
plasmin activity. Arch Neurol 1990;(47):1075-9.
111. Berge E, Friis P, Sandset PM. Hemostatic activation in acute ischemic stroke. Thromb
Res 2001;101(2):13-21.
112. Coban E, Sari R, Ozdogan M, Akcit F. Levels of plasma fibrinogen and d-dimer in patients
with impaired fasting glucose. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113(1):35-7.
113. Adams NB, Lutsey PL, Folsom AR, Herrington DH, Sibley CT, Zakai NA, et al.
Statin therapy and levels of hemostatic factors in a healthy population: the Multi-Ethnic Study
of Atherosclerosis. J Thromb Haemost 2013;11(6):1078-84.
114. Sahebkar A, Serban MC, Mikhailidis DP, Toth PP, Muntner P, Ursoniu S, et al. Lipid and
Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Head-to-head comparison
of statins versus fibrates in reducing plasma fibrinogen concentrations: A systematic review
and meta-analysis. Pharmacol Res 2016;103:236-52.
115. Di Napoli M, Papa F. Should neurologists measure fibrinogen concentrations? J Neurol
Sci 2006;246:5–9.
116. Wijekoon EP, Brosnan ME, Brosnan JT. Homocysteine metabolism in diabetes. Biochem
Soc Trans 2007;35(Pt5):1175-9.
117. Schalinske KL. Interrelationship between diabetes and homocysteine metabolism:
hormonal regulation of cystathionine beta-synthase. Nutr Rev 2003;61(4):136-8.
118. van Guldener C, Nanayakkara PW, Stehouwer CD. Homocysteine and blood pressure.
Curr Hypertens Rep 2003;5(1):26-31.
119. Tayama J, Munakata M, Yoshinaga K, Toyota T. Higher plasma homocysteine concetration
is associated with more advanced systemic arterial stiffness and greater blood pressure response
to stress in hypertensive patients. Hypertens Res 2006;29(6):403-9.
87
120. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE, Clayton A, Robinson PJ, Tomiak RH et al.
A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the
Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Nutr
Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203.
121. Dierkes J, Luley C, Westphal S. Effect of lipid-lowering and anti-hypertensive drugs on
plasma homocysteine levels. Vasc Health Risk Manag 2007;3(1):99–108.
122. Cacciapuoti F. Lowering homocysteine levels may prevent cardiovascular impairments?
Possible therapeutic behaviors. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23(8):677-9.
123. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Ph.D., Steigen T, et
al. Homocysteine lowering for the prevention of cardiovascular events after acute myocardial
infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88.
124. Khan U, Crossley C, Kalra L, Rudd A, Wolfe CD, Collinson P, et al. Homocysteine and its
relationship to stroke subtypes in a UK black population: the south London ethnicity and stroke
study. Stroke 2008;39:2943–9.
125. Sasaki T, Watanabe M, Nagai Y, Hoshi T, Takasawa M, Nukata M, et al. Association of
plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar
infarction. Stroke 2002;33:1493–6.
126. Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS, Lofthouse E, Staples N, Baker RI. Association
between high homocyst(e)ine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not
other etiologic subtypes of ischemic stroke. Stroke 2000;31:1069–75.
127. Ashjazadeh N, Fathi M, Shariat A. Evaluation of Homocysteine Level as a Risk Factor
among Patients with Ischemic Stroke and Its Subtypes. Iran J Med Sci 2013;38(3):233–9.
128. Wu XQ, Ding J, Ge AY, Liu FF, Wang X, Fan W. Acute phase homocysteine related to
severity and outcome of atherothrombotic stroke. Eur J Intern Med 2013;24(4):362-7.
129. Pniewski Ja, Chodakowska-Zebrowska M, Wozniak R, Stêpieñ K, Stafiej A. Plasma
homocysteine level and the course of ischemic stroke. Acta neurobiologiae experimentalis
2002;63:127–30.
130. Fang ZY, Schull-Meade R, Leano R, Mottram PM, Prins JB, Marwick TH. Screening for
heart disease in diabetic subjects. Am Heart J 2005;149(2):349-54.
131. Wang TJ, Larson MG, Levy D. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels
Circulation 2004;109:594-600.
132. Mehra MR, Uber PA, Park MH. Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels
in heart failure J Am. Coll. Cardiol 2004;43:1590-5.
133. Madamanci C, Alhosaini H, Sumida A, Runge MS. Obesity and natriuretic peptides, BNP
and NT-proBNP: mechanisms and diagnostic implications for heart failure. Int J Cardiol
2014;176(3):611-7.
134. Takeda T, Kohno M. Brain natriuretic peptide in hypertension. Hypertens Res
88
1995;18(4):259-66.
135. Uusimaa P, Tokola H, Ylitalo A, Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Risteli J, et al. Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Plasma B-type natriuretic peptide reflects
left ventricular hypertrophy and diastolic function in hypertension. Int J Cardiol
2004;97(2):251-6.
136. Bonsu KO, Reidpath DD, Kadirvelu A. Effects of Statin Treatment on Inflammation and
Cardiac Function in Heart Failure: An Adjusted Indirect Comparison Meta-Analysis of
Randomized Trials. Cardiovasc Ther 2015;33(6):338-46.
137. Bonsu KO, Reidpath DD, Kadirvelu A. Lipophilic Statin Versus Rosuvastatin
(Hydrophilic) Treatment for Heart Failure: a Meta-Analysis and Adjusted Indirect Comparison
of Randomised Trials. Cardiovasc Drugs Ther 2016;30(2):177-88.
138. Bonsu KO, Owusu IK, Buabeng KO, Reidpath DD, Kadirvelu A. Review of novel
therapeutic targets for improving heart failure treatment based on experimental and clinical
studies.Ther Clin Risk Manag 2016;12:887-906.
139. Meune C, Wahbi K, Fulla Y, Cohen-Solal A, Duboc D, Mahé I, et al. Effects of aspirin and
clopidogrel on plasma brain natriuretic peptide in patients with heart failure receiving ACE
inhibitors. Eur J Heart Fail 2007;9(2):197-201.
140. Meune C, Mahé I, Mourad JJ, Cohen-Solal A, Levy B, Kevorkian JP, et al. Aspirin alters
arterial function in patients with chronic heart failure treated with ACE inhibitors: a dose-
mediated deleterious effect. Eur J Heart Fail 2003;5(3):271-9.
141. Jug B, Sebestjen M, Sabovic M, Keber I. Clopidogrel is associated with a lesser increase
in NT-proBNP when compared to aspirin in patients with ischemic heart failure. J Card Fail
2006;12:446e51.
142. Llombart V, Antolin-Fontes A, Bustamante A, Giralt D, Rost NS, Furie K, et al. B-type
natriuretic peptides help in cardioembolic stroke diagnosis: pooled data meta-analysis.
Stroke 2015;46(5):1187-95.
143. Yang HL, Lin YP, Long Y, Ma QL, Zhou C. Predicting cardioembolic stroke with the B-
type natriuretic peptide test: a systematic review and meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc
Dis 2014;23(7):1882-9.
144. Rodríguez-Yáñez M, Sobrino T, Blanco M, de la Ossa NP, Brea D, Rodríguez-González
R, et al. High serum levels of pro-brain natriuretic peptide (pro BNP) identify cardioembolic
origin in undetermined stroke. Dis Markers 2009;26(4):189-95.
145. Lee SJ, Lee DG, Lim DS, Hong S, Park JS. Difference in the prognostic significance of
N-terminal pro-B-type natriuretic peptide between cardioembolic and noncardioembolic
ischemic strokes. Dis Markers 2015;2015:597570.
146. Kim SH, Lee JY, Park SH, Jang HC, Lim EJ, Chang SJ, et al. Plasma B-type natriuretic
peptide level in patients with acute cerebral infarction according to infarction subtype and
infarction volume. Int J Med Sci 2013;10(1):103-9.
89
147. Chaudhuri JR, Sharma VK, Mridula KR, Balaraju B, Bandaru VC. Association of plasma
brain natriuretic peptide levels in acute ischemic stroke subtypes and outcome. J Stroke
Cerebrovasc Dis 2015;24(2):485-91.
148. Maruyama K, Shiga T, Iijima M, Moriya S, Mizuno S, Toi S, et al. Brain natriuretic
peptide in acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23(5):967-72.
149. Chen X, Zhan X, Chen M, Lei H, Wang Y, Wei D, et al. The prognostic value of combined
NT-pro-BNP levels and NIHSS scores in patients with acute ischemic stroke. Intern Med
2012;51(20):2887-92.
150. Shibazaki K, Kimura K, Okada Y, Iguchi Y, Uemura J, Terasawa Y, et al. Plasma brain
natriuretic peptide as an independent predictor of in-hospital mortality after acute ischemic
stroke. Intern Med 2009;48(18):1601-6.
151. Schneider DJ. Factors Contributing to Increased Platelet Reactivity in People With
Diabetes. Diabetes Care 2009;32(4):525–7.
152. Vaidyula VR, Boden G, Rao AK. Platelet and monocyte activation by hyperglycemia and
hyperinsulinemia in healthy subjects. Platelets 2006;17(8):577-85.
153. Pedreño J, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Badimón L, Masana L. Platelet function in patients
with familial hypertriglyceridemia: evidence that platelet reactivity is modulated by
apolipoprotein E content of very-low-density lipoprotein particles. Metabolism
2000;49(7):942-9.
154. Westerbacka J, Yki-Järvinen H, Turpeinen A, Rissanen A, Vehkavaara S, Syrjälä M, et al.
Inhibition of platelet-collagen interaction: an in vivo action of insulin abolished by insulin
resistance in obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(1):167-72.
155. Freedman JE. Oxidative stress and platelets. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2008;28(3):11-6.
156. Schäfer A, Bauersachs J. Endothelial dysfunction, impaired endogenous platelet inhibition
and platelet activation in diabetes and atherosclerosis. Curr Vasc Pharmacol 2008;6(1):52-60.
157. Gkaliagkousi E, Passacquale G, Douma S, Zamboulis C, Ferro A. Platelet activation in
essential hypertension: implications for antiplatelet treatment. Am J Hypertens 2010;23(3):229-
36.
158. Moss MB, Siquera MA, Mann GE, Brunini TM, Mendes-Ribeiro AC. Platelet aggregation
in arterial hypertension: is there a nitric oxide-urea connection? Clin Exp Pharmacol Physiol
2010;37(2):167-72.
159. Sikora J, Kostka B, Marczyk I, Krajewska U, Chałubiński M, Broncel M. Effect of statins
on platelet function in patients with hyperlipidemia. Arch Med Sci 2013;9(4):622-8.
160. Wijeyeratne YD, Heptinstall S. Anti-platelet therapy: ADP receptor antagonists. Br J Clin
Pharmacol 2011;72(4):647-57.
161. Warner TD, Nylander S, Whatling C. Anti-platelet therapy: cyclo-oxigenase inhibition and
the use of aspirinwith particular regard to dual anti-platelet therapy. Br J Clin Pharmacol
2011;72(4):619-33.
90
162. Jung JM, Cha J, Choi J, Eun MY, Seo WK, Oh K, et al. Prestroke Antiplatelet Agents in
First-Time Ischemic Stroke Are Related to Subtypes. Eur Neurol 2016;75(1-2):89-95.
163. Kalra L, Perez I, Smithard DG, Sulch D. Does previous use of aspirin affect outcome in
ischemic stroke? Am J Med 2000;108:205–9.
164. Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, et al. Risk factors,
outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German Stroke Data Bank. Stroke
2001;32:2559-66.
165. Kim WJ, Ko Y, Yang MH, Im SH, Park JH, Lee J, et al. Differential effect of previous
antiplatelet use on stroke severity according to stroke mechanism. Stroke 2010;41:1200-04.
166. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000;101:1206-18.
167. Jung JM, Choi J, Eun MY, Seo WK, Cho KH, Yu S, et al. Prestroke antiplatelet agents in
first-ever ischemic stroke: clinical effects. Neurology 2015;84(11):1080-9.
168. Park JM, Kang K, Cho YJ, Hong KS, Lee KB, Park TH, et al. CRCS-5 Investigators.
Comparative Effectiveness of Prestroke Aspirin on Stroke Severity and Outcome. Ann
Neurol 2016;79(4):560-8.
169. Nelson S, Cloonan L, Kanakis AS, Fitzpatrick KM, Shideler KI, Perilla AS, et al.
Antecedent Aspirin Use Is Associated with Less Severe Symptoms on Admission for Ischemic
Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016;S1052-3057(16)30151-3.
170. Bembenek JP, Niewada M, Karlinski M, Czlonkowska A. Effect of prestroke antiplatelets
use on first-ever ischaemic stroke severity and early outcome. Int J Clin Pract 2016;70(6):477-
81.
171. Ricci S, Lewis S, Sandercock P. IST Collaborative Group. Previous use of aspirin and
baseline stroke severity: an analysis of 17,850 patients in the International StrokeTrial.
Stroke 2006;37(7):1737-40.
172. Agayeva N, Topcuoglu MA, Arsava EM. The Interplay between Stroke Severity,
Antiplatelet Use, and Aspirin Resistance in Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis
2016;25(2):397-403.
173. Ovbiagele B, Buck BH, Liebeskind DS, Starkman S, Bang OY, Ali LK, et al. Prior
antiplatelet use and infarct volume in ischemic stroke. J Neurol Sci 2008;264:140-4.
174. Karlikaya G, Varlbas F, Demirkaya M, Orken C, Tireli H. Does prior aspirin use reduce
stroke mortality? Neurologist 2006;12(5):263-7.
175. Sanossian N, Saver JL, Rajajee V, Selco SL, Kim D, Razinia T, et al. Premorbid antiplatelet
use and ischemic stroke outcomes. Neurology 2006;66(3):319-23.
176. Myint PK, Hellkamp AS, Fonarow GC, Reeves MJ, Schwamm LH, Schulte PJ, et al. Prior
Antitrombotic Use Is Associated With Favorable Mortality and Functional Outcomes in Acute
Ischemic Stroke. Stroke 2016;47(8):2066-74.
177. Zuliani G, Galvani M, Bonetti F, Prandini S, Magon S, Gasperin B, et al. Prior antiplatelet
drug use and short-term mortality in older patients with acute ischemic stroke (AIS). Arch
91
Gerontol Geriatr 2012;54(1):214-7.
92
9. PRILOGE
9.1. PRILOGA 1. ČLANEK KOT DEL DOKTORSKE DISERTACIJE
MENIH, Marija, KRIŽMARIĆ, Miljenko, HOJS-FABJAN, Tanja. Clinical role of von
Willenbrand factor in acute ischemic stroke. Wiener Klinische Wochenschrift, ISSN 0043-
5325, 2017, vol. , no. , str. [1-6]. https://link.springer.com/article/10.1007/s00508-017-1200-4,
doi: 10.1007/s00508-017-1200-4. [COBISS.SI-ID 5970239], [JCR, SNIP]
93
94
95
96
97
98
99
9.2. PRILOGA 2. ŽIVLJENJEPIS
Osebni podatki
E-pošta: [email protected]
Datum in kraj rojstva: 01. 01. 1969, Slovenj Gradec
Državljanstvo: slovensko
Izobrazba, zaposlitev
1995 - 2017 zaposlena v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor
01. 10. 2006 vpisala doktorski študij na Medicinski fakulteti v Mariboru
24. 07. 2006 zagovor magistrske naloge z naslovom: Ultrasonografske značilnosti karotidnih
arterij in dejavniki tveganja za možgansko kap pri bolnikih pred operacijo na odprtem srcu
2002 - 2006 podiplomski magistrski študij na Medicinski fakulteti v Ljubljani
07. 02. 2003 opravila specialistični izpit iz nevrologije
1998 - 2003 specializacija iz nevrologije
29. 12. 1994 diplomirala na Medicinski fakulteti v Ljubljani
1988 - 1994 študij medicine na Medicinski fakulteti v Ljubljani
1984 - 1988 Srednja naravoslovno - matematična šola v Velenju
Članki in predavanja
Zbrani v podatkovni bazi Cobiss
100
9.3. PRILOGA 3. ZAHVALA
Mentorici prof. dr. Tanji Hojs-Fabjan, dr. med. se zahvaljujem za strokovno pomoč pri
načrtovanju in izvedbi doktorske naloge. Prav tako se zahvaljujem medicinskim sestram
Oddelka za nevrološke bolezni za odvzem krvi za laboratorijske preiskave. Za pomoč pri opisu
laboratorijskih metod se zahvaljujem Mariji Šega, specialistki medicinske biokemije ter
Evgeniji Modrič, specialistki medicinske biokemije. Pri statistični analizi podatkov sta mi
pomagala izr. prof. dr. Miljenko Križmarić, univ. dipl. inž. el. ter dr. Estera Žalik, univ. dipl.
psih. Obema se zahvaljujem za strokovno pomoč. Zahvaljujem se preiskovancem, ki so
sodelovali v raziskavi. Zahvala tudi družini, ki mi je stala ob strani.
101
9.4. PRILOGA 4. IZJAVA DOKTORSKEGA KADIDATA
UNIVERZA V MARIBORU
MEDICINSKA FAKULTETA
IZJAVA DOKTORSKEGA KANDIDATA
Podpisana Marija Menih, z vpisno številko 30803665,
izjavljam,
da je doktorska disertacija z naslovom Klinična uporabnost biokemijskih označevalcev in
testa agregacije trombocitov pri ishemični možganski kapi
- rezultat lastnega raziskovalnega dela,
- da predložena disertacija v celoti ali v delih ni bila predložena za pridobitev kakršnekoli
izobrazbe po študijskem programu druge fakultete ali univerze,
- da so rezultati korektno navedeni in
- da nisem kršila avtorskih pravic in intelektualne lastnine drugih.
Podpis doktorskega kandidata: