Hämochromatose

und andere Fe-Überladungszustände

mit Fallpräsentationen

Univ. Prof. Dr. Markus Univ. Prof. Dr. Markus Univ. Prof. Dr. Markus Univ. Prof. Dr. Markus PeckPeckPeckPeck----RadosavljevicRadosavljevicRadosavljevicRadosavljevic

Klinik Innere Medizin III

Abteilung Gastroenterologie & Hepatologie

Medizinische Universität & AKH Wien

Normale Eisen-HomöostasePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383

Der Eisen-ZyklusFleming, NEJM 2012; 366: 348

Hepcidin reguliert die Fe-HomöostaseAASLD CPGs, Hepatology 2011; 54: 328

Regulation hepatische Hepcidin-ExpressionFleming, NEJM 2012; 366: 348

Anamnese

� 24 J. ♂ Patient� 04 / 1986: plötzlich Auftreten von Polyurie, Polydipsie und Müdigkeit

� Patient geht in ein Ambulatorium der WGKK und wird von diesem wegen eines frisch manifestierten IDDM an das KH Lainz zur BZ-Einstellung überwiesen.

� Frühere Krankheiten• 1967 Phimosen-OP• 1968 AE• 1970 Tonsillektomie

Verlauf (1)

� 09 / 1986: Dyspnoe NYHA IV, Pat. wird über Notarzt an der Rudolfsstiftung aufgenommen, dort werden folgende Diagnosen erhoben:

� -IDDM

� -Kardiomyopathie mit Dyspnoe NYHA IV post Myokarditis (?)

� -Ejektionsfraktion 17%

� -Kardiomegalie

� -geringe Hepatomegalie

� -keine Alkoholanamnese

Verlauf (2)

� Der Patient wird wegen der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz ans AKH überwiesen und unter der Verdachtsdiagnose einer postmyokarditischen Kardiomyopathie für die HerztransplantationHerztransplantationHerztransplantationHerztransplantation gelistet:

� 09 / 1986 HTX

� 5 Tage nach HTX wird ein AAI-PM implantiert

� Nach der HTX primär komplikationsloser Verlauf

Verlauf (3)

� 07 / 1992 stationär im AKH (Endokrinologie) zur FIT-Schulung (funktionelle Insulintherapie)

� 04 / 1993 kardiale Dekompensation →Herzbiopsie: keine Abstoßung

Histologie - Herzbiopsie

Hämosiderineinlagerungen

Was könnte das Hämosiderin bedeuten?

� Hämosiderose (sekundär)• Folge von Polytransfusion bei Herztransplantation

� Hämochromatose (primär)• auch schon als Ursache der Herzinsuffizienz?

Was würden sie weiter tun?

� Labordiagnostik• Fe• Transferrin, Transferrin-Sättigung• Ferritin

� Genetische Untersuchung• HFE-Genmutationen (Cys282Tyr, His63Asp)

� Leberbiopsie• Histologie• Quantitative Fe-Bestimmung im Biopsat

Hyperferritinemia

HH phenotype

(TfS > 45 – x 2)

treat & check if:

inflammatory condition

(hepato-)cellular injury

Malignancy or hematological

condition

HFE

TfS

HFE

hemochromatosis

C282Y

homozygosity

other HFE

genotypes

Box 1

MRI

T2*

No HH phenotype

(TS < 45)

Phlebotomy

Diet

Hepatic & Extrahepatic

Disease staging

Family screening

C282Y/H63D

compound hetero

���� + RF from Box 1

Laborbefunde 04/1993

� Serumchemie• AP 266 U/L

• GOT 25 U/L (normal bis 23)

• GPT 25 U/L (normal bis 23)

• γGT 53 U/L

• Bilirubin 0,85 mg/dL

• Fe im Serum 229 µg/dL

• Transferring 194 mg/dL

• Transferrin-Sättigung 84%

• Ferritin 3350 µg/dL

Le Lan, C. et al. Blood 2005;105:4527-4531

Wann ist Fe toxisch?

wenn die Transferrin-Sättigung > 75%

Histologie - Leber

Hämosiderineinlagerungen

Leberbiopsie + Genetik

� Histologie:Histologie:Histologie:Histologie:

portoportale Fibrose, ausgeprägte Parenchym- und Gallengangssiderose (Grad 4) - wie bei Hämochromatose

� FeFeFeFe2+2+2+2+ quantitativ quantitativ quantitativ quantitativ ---- Biopsie:Biopsie:Biopsie:Biopsie: 10 000 µg / g10 000 µg / g10 000 µg / g10 000 µg / g• Leber (normal: 300 - 1 400)

• (Hämochromatose: > 6 000)

� Genetische Analyse:Genetische Analyse:Genetische Analyse:Genetische Analyse:homozygot His63Asp-Mutation (Minor-Mutation)

Hyperferritinemia

HH phenotype

(TfS > 45 - x2)

treat & check if:

inflammatory condition

(Hepatoc-)cellular injury

Malignancy or hematological

condition

HFE

TfS

HFE

hemochromatosis

C282Y

homozygosity

Box 1

MRI

Liver Biopsy

Genetics

Metabolic

Syndrome?

yes

Mange Risk Factors &

Phlebotomy

pragmatic

no

Consequence? Interpretation?

Fleming, NEJM 2012; 366: 348

HJV=

Nachbefundung - Explantatherz

Hämosiderineinlagerungen

Therapie

� Aderlasstherapie ab 260593• Plan: initial wöchentlich bis Ferritin < 10

• Danach 1 x / Monat

� Aderlass wöchentlich bis 070396

� Danach alle 2 – 4 Wochen

Laborbefunde 12/1993

� Serumchemie• AP 356 U/L

• GOT 20 U/L (normal bis 18)

• GPT 18 U/L (normal bis 23)

• Fe im Serum 231 µg/dL

• Transferrin 201 mg/dL

• Transferrin-Sättigung 81%

• Ferritin 2162 µg/dL

• Hb 11.6 g/dL

• Kreatinin 1.51 mg/dL

Laborbefunde 01/1995

� Serumchemie• AP 230 U/L

• GOT 12 U/L (normal bis 18)

• GPT 10 U/L (normal bis 23)

• Fe im Serum 217 µg/dL

• Transferring 169 mg/dL

• Transferrin-Sättigung 91%

• Ferritin 926 µg/dL

• Hb 10.7 g/dL

• Kreatinin 1.25 mg/dL

Laborbefunde 01/1999

� Serumchemie• AP 185 U/L

• GOT 7 U/L (normal bis 23)

• GPT 5 U/L (normal bis 23)

• γGT 22 U/L

• Bilirubin 0,42 mg/dL

• Fe im Serum 236 µg/dL

• Transferrin 196 mg/dL

• Transferrin-Sättigung 85%

• Ferritin 79 µg/dL

� Verstorben am 150601• im 40. LJ

• 15 Jahre nach Herztransplantation

• Todesursache: vermutlich Graft-Vasculopathie

HFE-assoziierte HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383

Phänotypen-HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383

Alternativen zum Aderlass

� V. a. für Polytransfusions-Patienten / Patienten mit Erythrozytenbildungsstörungen

� Desferoxamin (Desferal®)• 500 mg Trockensteckampullen

• Dosierung je nach Ferritin-Spiegel: 20-60 mg/kg*Tag

� Desferasirox (Exjade®)• orale Therapie (125, 250, 500 mg Tbl.)

• einmal täglich

Transfusing Blood fromHemochromatosis-Patients: in vitro Data

De Buck et al., JHEP 2012; 57: 1126

Transfusing Blood: in vivo DataDe Buck et al., JHEP 2012; 57: 1126

Transfusing Hemochromatosis Blood –Key points to be addressed:

De Buck et al., JHEP 2012; 57: 1126

Zusammenfassung

� Die Hämochromatose ist die häufigste Erkrankheit in Österreich

� Meist handelt es sich um die klassische Typ-1 HFE Hämochromatose

� zur klinischen Manifestation sind zumeist genetische oder umweltbezogene Cofaktoren notwendig

� auch metabolische oder NAFLD-assoziierte Hyperferritinämien können Organschäden verursachen

� Die kausale Therapie dieser Erkrankungen stellt die regelmässigetherapeutische Phlebotomie (Aderlass ) dar (wöchentlich bis 14-tägig)

� Dieses Blut kann nach aktueller Meinung problemlos für Bluttransfusionen verwendet werden

� Studien über die Langzeiteffekte der Transfusion von Blut von Hämochromatose-Patienten, v. a. hinsichtlich infektiöser Komplikationen gibt es bisher nicht, wären aber sinnvoll.

Hereditäre Hämochromatose

Pietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383

Diagnose-HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383

Pathogenese HFE-HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383

Regulation der Eisen-HomöostaseVaulont et al., JCI 2005; 115: 2079