klinická onkologie · klinická onkologie 3/2004 roânÍk 17 15. ãervna 2004 âasopis âeskÉ...

k l i n i c k áonkologie3/2004 ROâNÍK 17

15. ãervna 2004

âASOPIS âESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTIA SLOVENSKEJ ONKOLOGICKEJ SPOLOâNOSTI

THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAKONCOLOGICAL SOCIETIES

VEDOUCÍ REDAKTOR: REJTHAR ALE·

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHOREDAKTORA: KOZA IVAN

V¯KONN¯ REDAKTOR: FAIT VUK

VYDÁVÁ

âESKÁ LÉKA¤SKÁ

SPOLEâNOST J. E. PURKYNù

IâO 444359

V NAKLADATELSTVÍ

ApS BRNO, spol. s r. o.

IâO 543535

REDAKCE:

MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno

Îlut˘ kopec ã. 7

656 53 Brno

Sekretáfi redakce:

ing. Zdenûk Bou‰a

Grafická a technická úprava:

Bohuslav Havlíãek

Tiskne Moravská typografie, a. s.

Brno, Moravské námûstí 13

IâO 15549763

Vychází 6krát roãnû

Roãní pfiedplatné 180 Kã

pro studenty LF 90 Kã

Expedici na základû roãní objednávky

vyfiizuje redakce

Ministerstvo kultury âR

MK âR 5158

ISSN 0862-495 X

INTERNET – vstupní adresa:

http://www.linkos.cz

INDEXED IN EXCERPTA MEDICA

REDAKTO¤I:

âOUPEK PETR

HÁJEK ROMAN

KOCÁK IVO

VALÍK DALIBOR

VORLÍâEK JI¤Í

ÎALOUDÍK JAN

REDAKâNÍ RADA:

ADAM ZDENùK, Brno

BABU·ÍKOVÁ OLGA, Bratislava

BEDNA¤ÍK OTAKAR, Praha

BE·KA FRANTI·EK, Ostrava

BILDER JOSEF, Brno

âOUPEK PETR, Brno

DRBAL JOSEF, Brno

ECKHARDT SANDOR, Budape‰È

FAIT VUK, Brno

HÁJEK ROMAN, Brno

JURGA LUDOVIT, Trnava

KALLAY JOZEF, Bratislava

KAU·ITZ JURAJ, Bratislava

KLASTERSK¯ JAN, Brusel

KLENER PAVEL, Praha

KOCÁK IVO, Brno

KOUTECK¯ JOSEF, Praha

KOVA¤ÍK JAN, Brno

KOZA IVAN, Bratislava

MAYER JI¤Í, Brno

MECHL ZDENùK, Brno

NùMEC JAROSLAV, Brno

ONDRU· DALIBOR, Bratislava

PAâOVSK¯ ZDENùK, Brno

PLE·KO IVAN, Bratislava

PETRUÎELKA LUBO·, Praha

REJTHAR ALE·, Brno

SPURN¯ VLADIMÍR, Brno

UJHÁZY VILIAM, Bratislava

VORLÍâEK JI¤Í, Brno

VYZULA ROSTISLAV, Brno

WAGNEROVÁ MÁRIA, Ko‰ice

ÎALOUDÍK JAN, Brno

OBSAH 3 / 2004

âlánek na v˘zvu – pfiehledKoláfi Z. Základní poznatky o molekulárních mechanismech v˘voje nûkter˘ch epitelov˘ch, solidních mesenchymov˘ch a neuroektodermov˘chnádorÛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Pfiehledâapov I., Wechsler J., Jedliãka V., Janíãek P., DoleÏel J., âoupková H., Pe‰tál A., Katolická J., Vlãek J., Spurn˘ V., âern˘ M., Jelínek O., Vlãek P., Postránecká V., Su‰keviã I. Korbiãka J.Souãasn˘ stav chirurgie plicních metastáz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

PÛvodní práceNenutil R., ·mardová J., Hanzelková Z, Pavlová ·., Rejtar A., Miller P., Vojtû‰ek B. Protein p53, stabilizovan˘ v nádorech mutací, je v˘raznû fosforylován na serinu 15 a serinu 392 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

Coufal, O., Svobodník, A., Îaloudík, J., ·efr, R., Fait, V., Du‰ek, L.,Dorociak, F.Faktory ovlivÀující vy‰etfiování mízních uzlin v resekátech karcinomÛ kolon a rekta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

KazuistikaKouba M., Volková Z., Maalouf J., Salaj P., Soukup P., Pohlreich D., âermák J., Cetkovsk˘ P.Odchylky v krevním obraze a poruchy hemostázy u pacientÛ se solidními tumory – pfiehled a popis pfiípadÛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

SdûleníDoleÏal T., Hakl M., Kozák J., Kr‰iak M., Lejãko J., Skála B., Sláma O., ·evãík P.,Vorlíãek J.Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .………106

DoleÏal T., Hakl M., Kozák J., Kr‰iak M., Lejãko J., Skála B., Sláma O., ·evãík P.,Vorlíãek J.Metodické pokyny pro farmakoterapii nádorové bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

InformaceSemináfi „Karcinom dûloÏního hrdla“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

Onkologické spoleãnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

CONTENTS

Invifecl article – reviewKoláfi Z. Basic data concerning molecular mechanisms of development of some epithelial, solid mesenchymal and neuroectodermal cancers . . . . 7

Reviewâapov I., Wechsler J., Jedliãka V., Janíãek P., DoleÏel J., âoupková H., Pe‰tál A., Katolická J., Vlãek J., Spurn˘ V., âern˘ M., Jelínek O., Vlãek P., Postránecká V., Su‰keviã I. Korbiãka J.Surgery of the Pulmonary Metastases – State of the Art . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

Original publicationsNenutil R., ·mardová J., Hanzelková Z., Pavlová ·, Rejtar A., Miller P., Vojtû‰ek B. Frequent phosphorylation of overexpressed mutant p53 protein at serine 15 and serine 392 residues in human cancers . . . . . . . . . . . . . . 91

Coufal, O., Svobodník, A., Îaloudík, J., ·efr, R., Fait, V., Du‰ek, L.,Dorociak, F.Factors Influencing the Examination of Lymph Nodes in Resection Specimens of Colon and Rectal Cancor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

Case ReportKouba M., Volková Z., Maalouf J., Salaj P., Soukup P., Pohlreich D., âermák J., Cetkovsk˘ P.Changes in peripheral blood smear and coagulation abnormalities in patiens with solid tumours – review and case reports . . . . . . . . . . . 101

CommunicationDoleÏal T., Hakl M., Kozák J., Kr‰iak M., Lejãko J., Skála B., Sláma O., ·evãík P.,Vorlíãek J.Methodical instructions for pharmacotherapy of acute and chronic non-malignant pain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

DoleÏal T., Hakl M., Kozák J., Kr‰iak M., Lejãko J., Skála B., Sláma O., ·evãík P.,Vorlíãek J.Methodical instructions for pharmacotherapy of malignant pain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

NotificationLesson „Cervical cancer“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

Oncological associations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 3/2004 77

ÚvodV˘razné pokroky, které byly v uplynul˘ch desetiletích dosa-Ïeny v oblasti molekulárních technologií, vedly k ustavenízvlá‰tní vûtve patologie a podle nûkter˘ch koncepcí samo-statného oboru, kter˘ se naz˘vá „molekulární patologie“. Ten-to obor se rovnûÏ zab˘vá studiem procesÛ souvisejících se vzni-kem a rozvojem chorob, a to na úrovni nukleov˘ch kyselina proteinÛ, respektive jin˘ch molekul, které jsou jimi regulo-vány. VyuÏívá pfiitom technik molekulární biologie a v˘sled-ky dává do kontextu s nálezy ostatních biomedicínsk˘ch obo-rÛ vãetnû patologie. Tento pohled umoÏÀuje nahlédnout aÏk sam˘m poãátkÛm vzniku nemoci, aÏ na jejich genovou úro-veÀ. Oãekává se, Ïe právû molekulární patologie bude schop-na vnést nové svûtlo na „staré nemoci“ a vysvûtlit pfiíãiny nûkte-r˘ch nemocí, kter˘m jsme doposud dobfie neporozumûli. Molekulární patologie je vûdní disciplína zab˘vající se studi-

em molekulárních mechanismÛ vzniku a progrese nenádoro-v˘ch i nádorov˘ch chorob a vyuÏívající metody molekulárníbiologie. V souãasnosti lze pouÏít rÛzné molekulárnû biologic-ké postupy k identifikaci sekvencí nukleov˘ch kyselin odpo-vûdn˘ch za vznik jak nádorov˘ch, tak i nenádorov˘ch one-mocnûní (napfi. cystické fibrózy, morbus Duchenne), k prenatálnía perinatální diagnostice vrozen˘ch chorob, k urãení genetickénáchylnosti apredispozice kchorobám typu aterosklerózy adia-betu, k pfiesné diagnostice a klasifikaci nádorov˘ch onemocnû-ní, stejnû jako k prognózování a monitorování terapie u pacien-tÛ s nádory, k diagnostice získan˘ch infekãních chorob,k testování lékové senzitivity a rezistence unádorov˘ch a infekã-ních chorob, k urãení pfiíbuznosti pfii transplantacích, k testová-ní otcovství a k úãelÛm forenzní medicíny. Novû se pod tentoobor fiadí i oblast zab˘vající se sledováním fyziologické i pato-logické proliferaãní kinetiky ve tkáních, vãetnû urãování pedis-pozice k programované bunûãné smrti - apoptóze.

JiÏ mnoho let je známo, Ïe vznik nádorÛ je provázen ãetn˘migenetick˘mi aberacemi a Ïe v kontextu tûchto poznatkÛ je moÏ-né nádory povaÏovat za geneticky podmínûné choroby. Rov-nûÏ bylo zji‰tûno, Ïe existuje genetická predispozice k v˘vojinádorÛ a Ïe vût‰ina nádorÛ má monoklonální pÛvod. V posled-ních letech pak na‰e poznatky byly roz‰ífieny na detailnûj‰ípoznání úlohy jednotliv˘ch specifick˘ch genÛ, zejména tzv.onkogenÛ a nádorov˘ch supresorÛ. Bûhem v˘voje tumorudochází k akumulaci genetick˘ch chyb a pravdûpodobnostjejich vzniku je pfiímo úmûrná proliferaãní aktivitû exponova-né tkánû. Proto bylo velk˘m pokrokem podrobné poznání regu-lace bunûãného cyklu, které ukázalo, Ïe mnohé z onkogenÛa nádorov˘ch supresorÛ pÛsobí pfiímo v jeho prÛbûhu. Procesnádorové transformace je zpravidla provázen mutacemi vedou-cími ke vzniku genomové nestability, coÏ je spojeno s defek-ty bunûãn˘ch genÛ odpovûdn˘ch za opravu chybného páro-vání a excisní opravu. Existují typické patologické jednotky,které jsou spojeny s poruchou opravy DNA a u kter˘ch je pro-to daleko vût‰í tendence k v˘voji zhoubn˘ch nádorÛ, neÏ vezb˘vající populaci. Kromû této skupiny defektÛ se mohouv˘voje nádorÛ úãastnit i poruchy genÛ odpovûdn˘ch za pro-dukci rÛzn˘ch proteolytick˘ch enzymÛ, které se úãastní pro-cesÛ umoÏÀujících ztrátu bunûãné adhezivity, invazivního rÛs-tu a metastazování. Dále bylo zji‰tûno, Ïe bûhem nádorovétransformace mÛÏe docházet rovnûÏ k epigenetick˘m zmûnám(zmûny, pfii kter˘ch je genetická informace ovlivnûna modifi-kacemi nukleotidÛ a terciální i kvarterní strukturou DNA), jakonapfiíklad ke zmûnám metylace DNA, ãi acetylace histonÛ, kezmûnám organizace jádra atd. V‰echny tyto procesy jsou pfii-tom velmi úzce závislé na genetické v˘bavû kaÏdého jednot-livce, u kterého nádor vznikl. Proto je nutné zdÛraznit, Ïe, takjako neexistují dva lidé se stejn˘m otiskem palce, neexistujírovnûÏ dva nádory, které by byly absolutnû shodné. Podstat-

ZÁKLADNÍ POZNATKY O MOLEKULÁRNÍCH MECHANISMECH V¯VOJENùKTER¯CH EPITELOV¯CH, SOLIDNÍCH MESENCHYMOV¯CHA NEUROEKTODERMOV¯CH NÁDORÒ

BASIC DATA CONCERNING MOLECULAR MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF SOME EPITHELIAL, SOLID MESENCHYMAL AND NEUROECTODERMAL CANCERS

KOLÁ¤ Z.

ÚSTAV PATOLOGIE A LABORATO¤ MOLEKULÁRNÍ PATOLOGIE LF UP A FN OLOMOUC

Souhrn: V práci je podán pfiehled souãasn˘ch poznatkÛ o molekulární patologii nûkter˘ch solidních nádorÛ. Zachycuje úro-veÀ poznání z roku 2003, tak jak byla presentována v publikaci „Molekulární patologie nádorÛ“ autorÛ Z. Koláfi a kolektiv,EPAVA, Olomouc 2003 (ISBN 80-86297-15-2). Vzhledem k boufilivému rozvoji v˘zkumu v této oblasti lze oãekávat dal‰ípfievratné objevy, které budou postupnû doplÀovat chybûjící data.

Klíãová slova: solidní nádory, molekulární patologie, patogenetické dráhy

Summary: In this work, the review of recent findings on molecular pathology of some solid tumours is presented. This articleprovides the level of knowledge from year 2003 in the form similar to this published in book „Molecular pathology of tumours“by Z. Koláfi and co-workers, EPAVA Publishing, Olomouc 2003 (ISBN 80-86297-15-2). With respect to rapidly developingresearch in this field a new fundamental discoveries supplementing an incomplete data are expected.

Key words: solid tumours, molecular pathology, pathogenetic pathways

ãlánek na v˘zvu – pfiehled

78 KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 3/2004

né je zejména to, Ïe se vyvíjí v rozdílném subjektu s jedineã-n˘m genotypem a navíc Ïijícím v rozdílném prostfiedí. Tatoskuteãnost je nesmírnû dÛleÏitá pro pochopení, proã terapienádorÛ, pfies nesporné pokroky, ponûkud pokulhává za teore-tick˘mi poznatky o pfiíãinách vzniku a v˘voje nádorÛ. Prav-dûpodobnû neexistuje jednotné terapeutické schéma a to anipro urãitou zdánlivû homogenní skupinu nádorÛ, které by moh-lo mít v˘znamn˘ úspûch. Budoucnost je jednoznaãnû v tzv.individualizované terapii, postavené „na míru“ kaÏdého jed-notlivého nádoru a pacienta. Bude to samozfiejmû vyÏadovatdokonalé poznání kaÏdého nádoru nejenom po stránce morfo-logické, ale i proteomické a genetické.

V˘voj karcinomÛ d˘chacího traktuKarcinom plic není homogenní jednotkou. Má fiadu histolo-gick˘ch typÛ, ale na základû klinické praxe se rozli‰ují pfiede-v‰ím dvû skupiny, malobunûãn˘ karcinom (znám˘ pod anglic-kou zkratkou SCLC – small-cell lung cancer) a nemalobunûãn˘karcinom (NSCLC – non-small-cell lung cancer), které, jak sezdá, mají separátní genetickou v˘vojovou dráhu. TermínNSCLC byl pfiijat WHO v roce 1977 a zahrnuje histologickétypy adenokarcinomu, spinocelulárního karcinomu a velkobu-nûãného karcinomu. Tato skupina pfiedstavuje vût‰inu (asi 75aÏ 80%) v‰ech karcinomÛ plic. Prognóza pacientÛ s NSCLC je‰patná, pûti-leté pfieÏití lze oãekávat jen asi u 15%. SCLC tvo-fií samostatnou skupinu karcinomÛ plic, která se li‰í nejen histo-logick˘m typem, ale i sv˘m biologic˘m chováním a vnímavostík chemoterapii a aktinoterapii. Tyto karcinomy tvofií zbytek, toje asi 20-25% v‰ech karcinomÛ plic a je u nich prokázáno, Ïena jejich vznik má jednoznaãn˘ vliv koufiení tabáku. Prognózaje je‰tû hor‰í neÏ u NSCLC, tento nádor má velmi agresívní kli-nick˘ prÛbûh se systémov˘m ‰ífiením, velmi ãasn˘m zakládá-ním metastáz a prÛmûrnou délkou pfieÏití 1,5 aÏ 4 mûsíce (pûtileté pfieÏití jen u 0,5% pacientÛ). Toto biologické chování jev zásadním rozporu se skuteãností, Ïe tento nádor je zpravidlavelmi sensitivní vÛãi záfiení i rÛzn˘m chemoterapeutikÛm.Mezi nejãastûj‰í cytogenetické zmûny nalézané u plicních kar-cinomÛ patfií delece krátkého raménka 3. chromosomu (3p14-p23), které postihují pfiibliÏnû 90% SCLC a 50% NSCLC.Delece této pomûrnû velké oblasti svûdãí pro ztrátu funkce víceneÏ jednoho supresorického genu. Dal‰í supresorické geny,jejichÏ delece pravdûpodobnû souvisí s v˘vojem plicních kar-cinomÛ, se nachází na dlouhém raménku 5. chromosomu, kdeje lokalizován napfiíklad gen APC. Relativnû ãasté jsou zejmé-na u NSCLC rovnûÏ delece a translokace na krátkém ramén-ku 9. chromosomu (9p21), kde se nachází gen pro inhibitorcyklin dependentní kinázy 4 (ICDK4), jehoÏ produkt je zná-m˘ jako p16INK4. Dominantními onkogeny, které se úãastnív˘voje plicních karcinomÛ, jsou také myc a ras. V 10-20% kar-cinomÛ plic, pfieváÏnû v SCLC, byla nalezena amplifikacenûkterého ze ãlenÛ rodiny myc (c-myc, N-myc nebo L-myc),která vede k nadmûrné expresi produktu Myc. Tyto nádorymají agresívnûj‰í chování a hor‰í prognózu, neÏ nádory beztéto amplifikace. V NSCLC je tato amlifikace vzácná, av‰akpokud se vyskytuje, mají tyto nádory vy‰‰í metastatick˘ poten-ciál. Zdá se tedy, Ïe amplifikace myc v nádorech plic je v prÛ-bûhu patogeneze relativnû pozdní událostí, která pfiispívák agresivnûj‰ímu biologickému chování a relapsu nádoru. âet-né studie prokázaly, Ïe mutace K-ras v kodonu 12, nebonadmûrná exprese jeho produktu p21ras jsou nepfiízniv˘mi pro-gnostick˘mi faktory pro pfieÏití pacientÛ s plicním karcino-mem. Tyto aberace jsou nalézány pfiedev‰ím u NSCLC, zatím-co u SCLC jsou vzácné. Zejména jsou postiÏeny karcinomy sespinocelulární diferenciací, zatímco adenokarcinomy a vel-kobunûãné karcinomy mají tuto expresi zpravidla nezmûnû-nou. Spinocelulární karcinomy jsou rovnûÏ signifikantnû ãas-tûji spojeny s amplifikací nebo nadmûrnou expresí c-erbB-2(HER2/neu) a pfiíbuzného receptoru pro epidermální rÛstov˘faktor (EGFR). Oba znaky jsou nepfiízniv˘mi prognostick˘mifaktory pro tyto pacienty. Mutace nebo delece genu pro pRb

u pacientÛ s vrozenou formou retinoblastomu zvy‰ují rizikovzniku plicního, pfiedev‰ím malobunûãného karcinomu opro-ti normální populaci 15x. Alterace tohoto genu byly zji‰tûnytémûfi u 100% SCLC a 50% NSCLC. V NSCLC byla naleze-na inverzní závislost mezi expresí p53 a Bcl-2. Nadmûrnáexprese mutovaného p53 se vyskytuje u NSCLC s vy‰‰ím gra-dingem a vy‰‰ím v˘skytem metastáz. S tím souvisí fakt, Ïe pfie-Ïití pacientÛ s NSCLC bylo signifikantnû lep‰í u pacientÛ s niÏ-‰í expresí p53 v nádorech. Genetická predispozice ke vznikukarcinomÛ plic, zejména v souvislosti s koufiením, mÛÏe sou-viset s polymorfismem genu CYP1A1, kter˘ patfií do rodinylidsk˘ch cytochromÛ p450. RovnûÏ se ukázalo, Ïe polymor-fismy dal‰ích ãlenÛ této genové rodiny (CYP2D6, CYP2E1)a genu pro glutation S transferázu (GSTM) mají v˘znam propredikci úãinku karcinogenÛ v epitelu d˘chacích cest.Podle v˘‰e uveden˘ch dat se zdá, Ïe v˘voj NSCLC se iniciu-je strátou heterozygosity (LOH) v oblasti krátk˘ch ramének3. a zejména 9. chromosomu a tato zmûna se objevuje jiÏ vestadiu hyperplasie bronchiálního epitelu. Následují bodovémutace nebo nadmûrná exprese ras, která je typická prostadium karcinoma in situ. Alterace myc se objevují aÏ u inva-zivních karcinomÛ. Podle nûkter˘ch autorÛ je nejãasnûj‰í alte-race LOH 9p, která stojí na poãátku v˘voje karcinomÛ d˘cha-cího traktu v‰ech primárních lokalizací od horních cestd˘chacích aÏ po plíce.

V˘voj karcinomÛ zaÏívacího traktuKarcinomy jícnuPfiedstavují závaÏn˘ problém zejména v zemích Blízkého a Dál-ného V˘chodu i v âínû. V jejich etiologii se pfiedpokládá úãastkoufiení, stejnû jako stravovacích zvyklostí souvisejících sobsa-hem nitrosaminÛ v potravû. Mezi v˘znamné prekancerózní lézepatfií tzv. BarrettÛv jícen (metaplastická pfiemûna vrstevnatéhodlaÏdicového epitelu jícnu na cylindrick˘ epitel stfievního typuvlivem dráÏdûní Ïaludeãním obsahem pfii refluxní chorobû), vekterém nastávají ãasem dysplastické zmûny progredující aÏv invazivní karcinom. Prognóza je obvykle ‰patná a ‰anci napfieÏití 5 let má ménû neÏ 20 % pacientÛ. Existují dva histolo-gické typy karcinomÛ jícnu: spinocelulární karcinom a adeno-karcinom. Hereditární predisponující znaky nebyly jedno-znaãnû potvrzeny. Byl v‰ak zji‰tûn v˘znam ãetn˘ch onkogenÛa nádorov˘ch supresorÛ, jejichÏ defekty provází v˘voj karci-nomÛ této lokalizace.Pfiednû byla ve více neÏ polovinû nádorÛ jícnu zji‰tûna ampli-fikace nebo nadmûrná exprese genu CCND1/PRAD1, kter˘kóduje regulaãní protein bunûãného cyklu, cyklin D1. Ampli-fikace tohoto genu byla nalezena v˘hradnû ve skupinû spino-celulárních karcinomÛ, zatímco u adenokarcinomÛ byla potvr-zena vyjímeãnû jen jeho nadmûrná exprese. Pravdûpodobnû tosouvisí s faktem, Ïe jednou z nejãastûj‰ích cytogenetick˘chzmûn nádorÛ jícnu je amplifikace ãásti 11. chromosomu 11q13,ve které se tento gen nachází. Dal‰í cytogenetickou zmûnoukarcinomÛ jícnu je ztráta heterozygosity (LOH) v oblasti 13.chromosomu (13q14). V této oblasti se nachází gen pro nádo-rov˘ supresor Rb, a proto byla analyzován vzájemn˘ vztah meziexpresí cyklinu D1 a pRb. Ukázalo se, Ïe v‰echny nádorynadmûrnû exprimující cyklin D1 mûly normální hladiny pRb,zatímco mezi nádory, které nemûly nadmûrnou expresi/ampli-fikaci cyklinu D1 byla 1/3 nádorÛ exprimujících nadmûrnémnoÏství pRb a 1/3 nádorÛ bez jakékoliv exprese Rb. Na zákla-dû této studie byly navrÏeny 3 modely, podle kter˘ch mÛÏe dojítk potlaãení inhibiãní úlohy pRb: (1) Nadmûrná exprese cykli-nu D1 mÛÏe pfiekonat normální expresi pRb, (2) ztráta expresepRb mÛÏe b˘t zpÛsobena pfiímo mutací genu Rb1, (3) mutacegenÛ jin˘ch neÏ pro cyklin D1 (CCND1/PRAD1) mohou zpÛ-sobit inhibici funkce pRb.Pravdûpodobnû nejlépe prostudovan˘m genem ve spojitostis karcinomy jícnu je gen p53. Ukázalo se, Ïe produkt tohotogenu se akumuluje v obou histologick˘ch typech karcinomÛtéto lokalizace s frekvencí kolísající podle rÛzn˘ch studií od


30 do 90%. Rozporuplné v˘sledky byly dosaÏeny s ohledemna prognostick˘ v˘znam této akumulace. Zatímco nûkteré stu-die poukázaly na moÏnost, Ïe u spinocelulárních karcinomÛ jetato nadmûrná exprese pozitivním faktorem a u adenokarci-nomÛ negativním faktorem pro pfieÏití, jiné studie to nepotvr-dily. Za prokázané lze pokládat jen v˘sledky svûdãící prov˘raznou redukci délky pfieÏití u pacientÛ, u kter˘ch byla aku-mulace p53 prokázána v metastázách do lymfatick˘ch uzlin.Zv˘‰ená exprese p53 byla rovnûÏ zji‰tûna v metaplastickémepitelu Barrettova jícnu, pfiiãemÏ frekvence se zvy‰ovala vdys-plasticky zmûnûném epitelu pfiímo úmûrnû se stupnûm dys-plasie. Mutace p53 byly nalezeny jak v karcinomech spinoce-lulárních, tak i glandulárních, stejnû jako v epitelu Barrettovajícnu. To v‰e potvrzuje v˘znam funkãního defektu p53 v ãas-n˘ch fázích karcinogeneze jícnu. Asi 1/3 pacientÛ s karcino-mem jícnu má navíc spoleãn˘ defekt p53 a Rb1, coÏ mÛÏe ten-denci k v˘voji nádorÛ je‰tû více potencovat.Se zv˘‰enou expresí cyklinu D v nádorech jícnu mÛÏe souvi-set nalezená zv˘‰ená exprese autokrinních rÛstov˘ch faktorÛEGF a TGFα. Okolo 30-70% karcinomÛ jícnu rovnûÏ expri-muje vysoké hladiny receptoru pro EGF (EGFR). V karcino-genezi se s velkou pravdûpodobností uplatÀuje rovnûÏ c-erbB-2 (HER2/neu), analog EGFR. Amplifikace genu pro tentoreceptor s aktivitou tyrosin kinázy byly zji‰tûna jen u spino-celulárních karcinomÛ jícnu. U pfiibliÏnû 50% pfiípadÛ karci-nomu jícnu byla rovnûÏ nalezena LOH 9p a následnû mutaceMTS1 genu. Dále byly u skupiny adenokarcinomÛ, ale ne u spi-nocelulárních karcinomÛ jícnu, zji‰tûny rÛzné replikaãní defek-ty související s nestabilitou mikrosatelitÛ .

Karcinomy ÏaludkuPfiestoÏe incidence karcinomÛ Ïaludku unás, stejnû jako ve vût-‰inû zemí Evropy a Severní Ameriky stále klesá, jsou tyto nádo-ry závaÏn˘m medicínsk˘m problémem. Vysoká incidence jestále v Japonsku a zemích Dálného V˘chodu. V poslední dobûse ukázalo, Ïe v etiologii velké ãásti karcinomÛ Ïaludku se prav-dûpodobnû uplatÀuje EB virus. Histologické typy karcinomÛÏaludku zahrnují pfieváÏnû rÛzné varianty adenokarcinomÛ.Jako velmi uÏiteãná se ukázala tzv. Laurenova klasifikace kar-cinomÛ Ïaludku, která dûlí nádory této lokalizace na dva typy,intestinální a difusní. Potvrdilo se, Ïe toto dûlení nejlépe odrá-Ïí rozdíly morfologické, klinické i prognostické. Intestinálnítyp karcinomÛ Ïaludku se vyvíjí postupnû z prekancerózníchstavÛ jako jsou chronická gastritida, intestinální metaplasiea rÛzné stupnû dysplasie, jeho prognóza je relativnû dobrá.Difusní typ karcinomÛ Ïaludku se v‰ak pravdûpodobnû vyvíjíde novo bez pfiedchozích preneoplastick˘ch zmûn a jeho pro-gnóza je v˘znamnû hor‰í neÏ u pfiedchozího typu. I kdyÏ u kar-cinomÛ Ïaludku nebyl popsán specifick˘ hereditární syndromjako napfi. u karcinomÛ tlustého stfieva, v nûkter˘ch rodináchbyl pozorován zv˘‰en˘ v˘skyt tohoto typu rakoviny, kter˘ sedûdil autosomálnû dominantním zpÛsobem. Bylo rovnûÏ pozo-rováno, Ïe u hereditárních syndromÛ karcinomÛ tlustého stfie-va, jako jsou mnohoãetná familiární polypózní adenomatóza(FAP) nebo LynchÛv syndrom 2, se rovnûÏ vyskytují ve zv˘-‰ené mífie karcinomy Ïaludku.Dvû rozdílné signální dráhy pro v˘voj ‰patnû diferencovan˘cha dobfie diferencovan˘ch karcinomÛ Ïaludku byly navrÏenyTaharou v roce 1995. ·patnû diferencované karcinomy, které jsou zpravidla totoÏ-né s difusním typem karcinomu dle Laurenovy klasifikace,vznikají pfiímo z normálních bunûk, bez preneoplastick˘cha premaligních mezistupÀÛ, jako jsou intestinální metaplasie,hyperplasie a adenom. Klíãovou úlohu pfii jejich v˘voji hrajevznik genetické nestability a defekty reparaãních mechanis-mÛ. Pro zahájení v˘voje vedoucího pfiímo ke vzniku ãasnéhokarcinomu v‰ak musí dojít k defektÛm p53 a alelické ztrátûc-MET (onkogen kódující transmembránovou tyrosin kinázus funkcí receptoru pro SF/HGF). Pro dal‰í v˘voj karcinomuvedoucí k lokálnímu rÛstu a vût‰í agresivitû jsou nutné dal‰í

zmûny spoãívající ve ztrátû heterozygosity krátkého raménka1. chromosomu (1p LOH), sníÏení aÏ vymizení exprese cad-herinu, nadmûrné expresi TGFβ a zmûnám jeho receptoru(TGFR) a rovnûÏ k chybné transkripci CD44. Schopnost meta-stazovat je pak pfiedurãena ztrátou heterozygosity dlouhéhoraménka 7. chromosomu (7q LOH), amplifikací genu c-METa KSAM (ãlen rodiny receptorÛ pro fibroblastick˘ rÛstov˘ fak-tor) a pravdûpodobnû téÏ sníÏením exprese nm23.Dobfie diferencované karcinomy, zpravidla konzistentní se sku-pinou intastinálního typu karcinomu dle Laurenovy klasifika-ce, prodûlávají bûhem v˘voje typická morfologická mezista-dia pfies intestinální metaplasii, adenom a rÛzné stupnûdysplasie. Na poãátku celého transformaãního postupu stojíopût vznik genetické nestability v metaplasticky zmûnûn˘chbuÀkách. Pro vznik adenomu jsou dÛleÏité mutace p53, K-rasa APC. V˘voj dysplastick˘ch zmûn, smûfiujících ke vznikuãasného karcinomu, je spojen se ztrátou heterozygosity dlou-hého raménka 5. chromosomu (5q LOH), kde se nachází genAPC a se ztrátou nemutovan˘ch alel p53. K tomu se pfiidru-Ïují zmûny typu nadmûrné exprese c-MET. V˘voj smûremk více agresivnûj‰ímu a progredujícímu karcinomu je do jistémíry podobn˘ jako u v˘‰e popisovaného ‰patnû diferencova-ného karcinomu (to znamená zmûny TGFR a CD44). Rozdí-ly spoãívají v tom, Ïe u této dráhy nenastává ztráta expresecadherinu, místo LOH krátkého raménka 1. chromosomu seobjevují LOH dlouhého raménka (1qLOH) a b˘vají ãasté dele-ce dlouhého raménka 18. chromosomu, které jsou místem genuDCC („deleted in colorectal cancer“) kódujícího protein homo-logní s adhezní molekulou pro neurální buÀky. RovnûÏ gene-tické zmûny predisponující v˘voj metastatického fenotypuÏaludeãního karcinomu jsou podobné zmûnám v obdobnémmístû v˘vojové dráhy ‰patnû diferencovaného karcinomu(7q LOH, redukce exprese nm23). Navíc k nim pfiistupujeamplifikace genu c-erbB-2 (HER2/neu).

Karcinomy tlustého stfieva a rektaJe jedním z nejãastûj‰ích typÛ rakoviny jehoÏ incidence jeobzvlá‰tû vysoká v na‰í republice, stejnû jako ve vût‰inû zemíEvropy a Severní Ameriky. Na rozdíl od ãetn˘ch karcinomÛjin˘ch lokalizací, nebyla u této diagnózy prokázána souvislosts koufiením. Histologické typy tohoto karcinomu zahrnují rÛz-né varianty adenokarcinomu. Prognosticky dÛleÏitûj‰í neÏhistologick˘ typ nádoru je staging onemocnûní (nejãastûji uÏí-vané je rozdûlení do stadií dle Dukese). Jsou popisovány dvûzákladní skupiny tohoto karcinomu, podle toho, zda se jednáo sporadick˘ nebo hereditární nádor. Hereditární karcinomytlustého stfieva a rekta v‰ak rovnûÏ netvofií homogenní skupi-nu. Kromû dobfie poznan˘ch jednotek jako jsou hereditárnínepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC), která tvofií asi5% v‰ech karcinomÛ tlustého stfieva a karcinomu pfii familiár-ní adenomatózní polypóze (FAP), tvofiící jen asi 1% v‰echkolorektálních karcinomÛ, existuje je‰tû pomûrnû rozsáhlá sku-pina karcinomÛ s familiárním v˘skytem (pfiibliÏnû 19% v‰echkarcinomÛ této oblasti), které nelze zafiadit do Ïádné z v˘‰euveden˘ch skupin. Sporadick˘ kolorektální karcinom tedypfiedstavuje asi 3/4 (75%) tûchto karcinomÛ. Práce zab˘vajícíse genetickou nestabilitou kolorektálních karcinomÛ do‰lyk závûru, Ïe karcinomy pfii FAP a také vût‰ina (85-90%) spo-radick˘ch karcinomÛ a familiárních karcinomÛ, které nesou-visí s HNPCC nebo FAP, vznikají v souvislosti s v˘vojem chro-mosomální nestability, zatímco v‰echny HNPCC a zbytek(10-15%) ostatních karcinomÛ vzniká v souvislosti s induko-vanou mikrosatelitní nestabilitou. Karcinomy jejichÏ vznika v˘voj souvisí s chromosomální nestabilitou se vyvíjí na pod-kladû postupn˘ch genetick˘ch zmûn v buÀkách kolorektálnísliznice a mají fiadu morfologicky definovan˘ch mezistupÀÛ.Tento model patogenetické dráhy, navrÏen˘ Vogelsteinem napoãátku 90. let minulého století, pfiesnû definuje mutace a dele-ce jednotliv˘ch onkogenÛ a nádorov˘ch supresorÛ. Podle nûjjsou pro zmûnu normálního epitelu v dysplastick˘ nezbytné


LOH 5q, mutace nebo dalece APC a amplifikace myc. Hypo-metylace DNA potom vede k v˘voji adenomÛ a mutace genuK-ras a delece DCC na 18q ke vzniku adenomu s tûÏkou dys-plasií. Teprve po LOH 17p a mutaci p53 v‰ak mÛÏe dojít kevzniku invazivního karcinomu a po deleci nm23 spolu s LOH8p k v˘voji metastatického fenotypu. Karcinomy jejichÏ vznika v˘voj souvisí s mikrosatelitní nestabilitou tvofií okolo 15%sporadick˘ch a do jin˘ch skupin nezafiaditeln˘ch nádorÛ, kte-ré vykazují mikrosatelitní nestabilitu oznaãovanou nûkdy jakoRER pozitivitu (replication error). Sporadické nádory s toutocharakteristikou mají fiadu vlastností podobn˘ch HNPCC. JsoutotiÏ ãasto diploidní nebo blízce diploidní, vyskytují se v pra-vé ãásti traãníku a mají lep‰í prognózu. Mezi dÛleÏité charak-teristiky patfií i to, Ïe se rozvíjí v prÛmûru o 2 dekády dfiíve neÏvût‰ina sporadick˘ch karcinomÛ (jiÏ ve 4. aÏ 5. dekádû Ïivo-ta), a pfiestoÏe pacienti s nimi pfieÏívají déle, jsou rezistentník léãivÛm po‰kozujícím DNA. U pacientÛ s HNPCC je tatonestabilita zpÛsobena mutacemi genÛ odpovûdn˘ch za opra-vu chybného párování (viz pfiíslu‰ná kapitola), které se dûdíautosomálnû dominantním zpÛsobem. V 80-90% pfiípadÛ setyto mutace t˘kají genÛ hMLH1 a hMSH2. Tyto mutace vedouke zv˘‰ené incidenci bodov˘ch mutací a delecí/inzercí v krát-k˘ch opakujících se sekvencích DNA - tzv mikrosatelitech. Toje doprovázeno rovnûÏ zv˘‰enou frekvencí mutací onkogenÛa nádorov˘ch supresorÛ a aberací ãástí chromosomÛ, kde setyto geny nachází. Jde buì o mutace inaktivující gen, neboLOH, nebo hypermetylaci oblasti promotoru hMLH1 vedou-cí k supresi transkripce. Kromû uveden˘ch zmûn se v nádo-rech, jejichÏ vznik souvisí s mikrosatelitní nestabilitou, vysky-tují ãastûji i defekty genÛ APC, TGFβ, bax atd.

Karcinomy jaterVût‰ina pacientÛ s hepatocelulárním karcinomem má v ana-mnéze cirhózu jako následek prodûlané hepatitidy B, hepati-tidy C, autoimunní hepatitidy, primární biliární cirhózy, alko-holismu atd. Vznik hyperplasie tedy musí b˘t jednouz podmínek, která pfiedchází dal‰ímu v˘voji smûrem k pre-maligním a maligním lézím. Pfiesto infekce viry hepatitidyB a C (HVB, HVC) zvy‰uje riziko tohoto v˘voje. Odhadujese, Ïe infekce HVB a HVC, pfiedstavují 5-10x vy‰‰í pravdû-podobnost v˘voje hepatocelulárního karcinomu v cirhóze vesrovnání s cirhózou zpÛsobenou alkoholick˘m po‰kozenímjater nebo primární biliární cirhózou. Pfii srovnání s populacíbez primárního po‰kození jater je toto riziko aÏ 50násobnû vy‰-‰í. Unikátní vlastností hepatocelulárních karcinomÛ je, Ïei v jednom nádorovém uzlu je moÏné pozorovat v˘raznou histo-logickou heterogenitu. Tato morfologická heterogenita je zpÛ-sobena genetickou heterogenitou, související s v˘raznou chro-mosomální nestabilitou tûchto nádorÛ. Popisované zmûnyexprese p53 a jeho mutace jsou relativnû aÏ pozdní událostíbûhem karcinogeneze. Detailnûj‰í informace o patogenetic-k˘ch drahách vedoucích ke vzniku hepatocelulárního karci-nomu dosud nebyly publikovány.

Karcinomy pankreatuKarcinomy pankreatu pfiedstavují skupinu nádorÛ s velmi ‰pat-nou prognózou. Hlavním dÛvodem bezesporu je fakt, Ïe vzhle-dem k anatomické lokalizaci slinivky, je diagnóza stanovenavût‰inou pozdû, takÏe nádory jiÏ nejsou chirurgicky kurabilní.Geny spojené s v˘vojem tohoto nádoru se formálnû rozdûlu-jí do tfií skupin: (1) onkogeny, (2) nádorové supresory a (3)geny opravující genom. Do první skupiny patfií K-ras, c-myc,c-erbB-2 a bcl-2, do druhé p53, p16, Rb, BRCA2 a DPC4 a dotfietí MSH2 a MLH1. O vût‰inû z tûchto genÛ bylo pojednánov pfiedcházejících odstavcích. V˘jimkou je gen DPC4. DPC4(Deleted in Pancreatic Carcinoma) je lokalizován na chromo-somu 18q a jeho specifická funkce dosud nebyla pfiesnû popsá-na. Zjistilo se, Ïe tento gen je homologií se skupinou genÛ ozna-ãovan˘ch jako Mad geny, které kódují signální transduktorypfiená‰ející signály od rodiny proteinÛ TGFβ k receptorÛm na

bunûãn˘ch povr‰ích. Inaktivace DPC4 byly zji‰tûna u 50%pankreatick˘ch karcinomÛ. Z toho ve 30% pfiípadÛ je inakti-vace zpÛsobena homozygotní delecí a ve 20% pfiípadÛ muta-cí jedné alely a ztrátou druhé.

V˘voj karcinomÛ Ïenského a muÏského genitálního traktuKarcinomy prsu Karcinomy prsu/mléãné Ïlázy jsou nejãastûj‰í malignitou Ïen-ské populace a podílí se pfiibliÏnû na 20% umrtí Ïen zpÛsobe-n˘ch zhoubn˘mi nádory. Pfiedpokládá se, Ïe 90% karcinomÛprsu (pravdûpodobnû vhodnûj‰í je pouÏívat termín karcinommléãné Ïlázy) vzniká z bunûk lokalizovan˘ch v tzv. terminál-ní duktulo-lobulární oblasti (TDLU – terminal ductulo-lobu-lar unit), na podkladû existující premaligní léze. Byla popsá-na kaskáda morfologick˘ch zmûn vedoucí k malignímunádoru, zahrnující bûÏnou duktální a lobulární hyperplasii(UDH, ULH), atypickou duktální a lobulární hyperplasii(ADH, ALH) aÏ po duktální a lobulární karcinom in situ (DCIS,LCIS), kter˘ je bezprostfiedním prekurzorem invazivního kar-cinomu. Pravdûpodobnost, Ïe se z léze vyvine karcinom jeodstupÀovaná: Pro UH se odhaduje zv˘‰ení této pravdûpo-dobnosti oproti pfiípadÛm z normálním morfologick˘m obra-zem 0-2x, pro AH 4-6x a pro CIS 10x. Byly definovány 3 typyDCIS, které se li‰í svou diferenciací a oznaãeny jako dobfie,stfiednû a málo diferenecovan˘ DCIS. Nejnovûj‰í práce uka-zují, Ïe kaÏd˘ z tûchto DCIS je pfiedstupnûm jiného typu inva-zivního karcinomu, kter˘ si podrÏuje diferenciaãní stupeÀDCIS a kter˘ se pravdûpodobnû vyvíjí separátní patogenetic-kou drahou zahrnující jinou souslednost genetick˘ch alterací.Doposud se soudilo, Ïe málo diferencovan˘ DCIS i invazivníkarcinom se vyvíjí z dobfie diferencovan˘ch analogÛ.Patogenetické dráhy vedoucí k rÛzn˘m typÛm karcinomÛmléãné Ïlázy nejsou dosud poznány dokonale, av‰ak je jasné,Ïe zahrnují defekty rÛzn˘ch onkogenÛ a nádorov˘ch supreso-rÛ. Vût‰ina studií zab˘vajících se genetickou stránkou karci-nogeneze analyzovala ztrátu heterozygosity (LOH) pomocímetody RFLP (restriction fragment length polymorphism ana-lysis). Tyto studie odhalily, Ïe genetické defekty se vyskytujíjiÏ ve stadiu UDH a ULH a postihují více neÏ 10 rÛzn˘ch chro-mosomÛ. Postupem ãasu se vyselektovaly oblasti geonomu,jejichÏ po‰kození se v karcinomech mléãné Ïlázy vyskytujenejãastûji a zjistilo se, Ïe zahrnují nûkteré známé geny, jejichÏprodukty fungují jako regulátory bunûãného cyklu (cykliny,cyklin dependentní kinázy, endogenní inhibitory cdk), proli-ferace a diferenciace (myc, ras, jaderné estrogenní receptory,c-erbB-2) i jako nádorové supresory (p53, Rb, PTEN,BRCA1/2). Pfiedpokládá se, Ïe pro nádory se známkami dob-ré diferenciace je charakteristické zachování odpovídavosti nahormonální podnûty zprostfiedkované receptory pro estrogenya pro nádory ‰patnû diferencované aktivace aberanatní regu-laãní dráhy fiídící proliferaci bez ohledu na stav hormonálníregulaãní kaskády, zprostfiedkované c-erbB-2.

Karcinomy prostatyKarcinom prostaty obyãejnû vzniká v zadním laloku prostaty(periferní zóna). Nádor vyrÛstá pfiedev‰ím ze Ïlázového epi-telu (submukózní a hlavní Ïlázky) a vyznaãuje se rÛzn˘m stup-nûm diferenciace. Pfiedpokládá se, Ïe základem maligní transformace a nádoro-vé progrese je akumulace genetick˘ch zmûn, které ovlivÀujíexpresi kritick˘ch genÛ. Poãet genetick˘ch alterací potfieb-n˘ch pro plnou transformaci buÀky se odhaduje na pût aÏdeset, dal‰í zmûny jsou nutné pro získání metastatickéhopotenciálu. Je pravdûpodobné, Ïe také v˘voj a progrese rako-viny prostaty jsou zpÛsobeny akumulací zmûn v genech, kte-ré fiídí normální bunûãnou proliferaci a homeostázu. Identifi-kace tûchto genÛ a jejich alterací je dÛleÏitá pro pochopenímechanismÛ nemoci. Jejich znalost potom mÛÏe usnadnit sta-novení prognózy a predikce odpovûdi na léãbu a umoÏnitv˘voj nov˘ch léãebn˘ch postupÛ. Genetické alterace zahrnu-


jí nádorové supresorové geny (chromozomy 7, 10 a 16) a rÛz-né onkogeny. RÛst a pfieÏití bunûk primárních nádorÛ prostaty jsou do znaã-né míry závislé na androgenech. Zpoãátku je rÛst vût‰iny nádo-rÛ prostaty androgen-dependentní, a proto vût‰ina pacientÛúspû‰nû odpovídá na terapeutickou androgenovou blokádu.U ãásti nemocn˘ch nádory po urãité dobû pfiecházejí do stadiarÛstu na androgenech nezávislého. Tyto androgen-indepen-dentní nádory prostaty jsou potom rezistentní na konvenãníchemoterapii. Molekulární mechanismy pfiechodu z androgen-dependentního na androgen-independentní stav jsou známé jenãásteãnû. Ke vzniku androgenovou nezávislosti tak pfiispívajímutace a alterace receptorÛ pro androgeny (AR), aktivaceonkogenÛ, inaktivace nádorov˘ch supresorov˘ch genÛ.V˘sledky v˘zkumu ukazují, Ïe detoxikaãní enzym glutathionS-transferáza π není exprimován ve více neÏ 90% nádorÛ pro-staty, u kter˘ch je metylován jeho promotor. Pfiedpokládá se,Ïe je to jedna z nejãasnûj‰ích a nejbûÏnûj‰ích genomick˘chalterací pozorovan˘ch ve sporadick˘ch nádorech prostaty.U vût‰iny nádorov˘ch bunûk je i pfies androgenní nezávislostprokazatelná vysoká exprese AR. V ãasn˘ch stadiích rakovi-ny prostaty je exprese AR velmi homogenní a receptor je expri-mován v prakticky v‰ech buÀkách. V pozdním stadiu andro-gen-independentní rakoviny prostaty se charakter exprese stáváheterogenní a objevuje se subpopulace bunûk, které expresiAR úplnû ztratily. âetné dÛkazy svûdãí pro to, Ïe AR hrajedÛleÏitou roli ve v˘voji a progresi rakoviny prostaty a Ïe regu-laãní dráha zprostfiedkovaná AR zÛstává ãásteãnû funkãníi u hormonálnû-rezistentních nádorÛ. Feldman se spolupra-covníky formulovali v nedávné dobû pût potenciálních mecha-nismÛ, kter˘mi se androgen independentní karcinomy prosta-ty mohou vyvíjet: (1) Zv˘‰ení sensitivity androgenní receptorÛna androgeny, (2) zv˘‰ení schopnosti androgenních receptorÛvázat rÛzné jiné ligandy, (3) aktivace androgenních receptorÛmechanismem nezávisl˘m na androgenech, (4) obejití regu-laãní dráhy zprostfiedkované androgenními receptory, (5) trans-formace a expanze epiteliálních kmenov˘ch bunûk.

Karcinomy dûloÏního krãkuV celosvûtovém mûfiítku je karcinom dûloÏního krãku druhounejãastûj‰í malignitou Ïenské populace. Jeho incidence jeobzvlá‰tû vysoká v ménû vyvinut˘ch zemích. Ukázalo se, Ïev etiologii tohoto typu rakoviny se u vût‰iny pfiípadÛ uplatÀujinfekce lidsk˘mi papilomaviry (HPV), které jsou pfiená‰enypohlavním stykem. Mezi ãetn˘mi typy HPV pfiedstavují nej-vy‰‰í riziko pro vznik tohoto karcinomu typy HPV 16, 18, 31,33, 35 a 45. Tyto viry nejsou pfiíãinou vzniku jen rakovinydûloÏního krãku, ale rovnûÏ rakoviny krycích epitelÛ celé ano-genitální oblasti u obou pohlaví (vagina, vulva, koneãník,penis).Asi nejdÛleÏitûj‰ím patogenetick˘ faktorem podporujícímv˘voj karcinomu jsou dva ãasné geny oznaãované jako E6 a E7,vyskytující se ve vysoce rizikov˘ch typech HPV, které inhi-bují funkci nádorov˘ch supresorÛ p53 a Rb. Postupnû pakdochází ke vzniku genomové nestability, která vede k aku-mulaci neopraven˘ch chromosomálních abnormalit a selekcii expanzi klonÛ maligních bunûk. Mezi dal‰ími geny, které sevelmi ãasto uplatÀují v karcinogenezi epitelu dûloÏního krãku,je tfieba jmenovat myc (aktivuje se zejména v pokroãil˘ch sta-diích choroby, proto se pfiedpokládá, Ïe je dÛleÏit˘ pro pro-gresi k malignûj‰ímu fenotypu), jehoÏ nadmûrná exprese jeznakem vy‰‰í pravdûpodobnosti relapsu choroby.

Karcinomy endometriaIncidence tohoto typu rakoviny ve svûtû rovnûÏ stále vzrÛstá.Není bûÏná v rozvojovém svûtû, ale v rozvinut˘ch zemích toje nejãastûj‰í nádor Ïenského genitálního traktu. Nejvy‰‰ínárÛst incidence byl zaznamenán v 70. letech 20. století v sou-vislosti s nekontrolovanou preskripcí preparátÛ s estrogennímefektem u postmenopauzálních Ïen. V souãasné dobû bylo

potvrzeno, Ïe dlouhodobé uÏívání Tamoxifenu, nesteroidníhoestrogenového antagonisty i agonisty, zvy‰uje u pacienteks karcinomem mléãné Ïlázy riziko v˘voje endometriálního kar-cinomu.Bûhem posledních nûkolika let do‰lo na základû poznání dvoumolekulárních signálních drah k rozdûlení endometriálníchkarcinomÛ do dvou typÛ: (1) Endometroidní karcinomy – tvo-fiící asi 80% v‰ech dûloÏních malignit. Vznikají na základû aty-pické hyperplasie endometria a jsou podmínûny estrogenní sti-mulací. Vyskytují se pfieváÏnû u Ïen v premenopauzea perimenopauze a jsou provázeny obezitou, hyperlipidémií,anovulací, neplodností a pozdním nástupem menopauzy.V typickém pfiípadû je tento nádor omezen na dûlohu a má pfiíz-nivou prognózu. K transformaci bunûk endometria dochází poreplikaãních chybách zpÛsoben˘ch mikrosatelitní nestabilitou(MN) a následné akumulaci mutací v onkogenech a genechkódujících nádorové supresory. Mimo mikrosatelitní nestabi-litu se popisují 3 hlavní genové alterace: Mutace genÛ proPTEN, K-ras a β-katenin. V‰echny alterace se v‰ak nevysky-tují ve v‰ech nádorech souãasnû. Uvádí se jejich následujícífrekvence: MN 25-30% pfiípadÛ, K-ras 10-30% pfiípadÛ, PTEN37-61% pfiípadÛ, β-katenin 25-38% pfiípadÛ. Nádory s mikro-satelitní nestabilitou mají deficit genÛ odpovûdn˘ch za opra-vu chybného párování a získavají tzv. „mutator“ genotyp. Nej-ãastûji vznikají mutace genÛ pro TGF-β, Bax, receptor proinsulin-like rÛstov˘ faktor II (IGFR II), hMSH3 a hMSH6.Ukázalo se, Ïe mikrosatelitní nestabilita je dÛsledkem chybnémetylace zpÛsobené hypermetylací promotoru genu MLH-1,která se pravdûpodobnû vyskytuje jiÏ v ãasn˘ch fázích karci-nogeneze. (2) Non-endometroidní karcinomy – pfiedstavují asi10% dûloÏních malignit. Histologicky se zpravidla jednáo papilární a serózní karcinomy vznikající nûkdy v endomet-riálních polypech nebo z prekancerózních lézí vyvíjejících sev atrofickém endometriu. Tento typ nádorÛ není závisl˘ naestrogenní stimulaci a nevzniká na podkladû hyperplasie. Vel-mi ãasto roste invazivnû do myometria a proniká do cév. Jehoprognóza je ‰patná, úmrtnost na nûj je vysoká. K v˘voji kar-cinomu dochází po alteracích genu p53 a ztrátû heterozygosi-ty na ãetn˘ch chromosomech. Rozdûlení na oba typy nelze chápat dogmaticky, protoÏe exi-stují v˘jimky, které vyboãují z tohoto schématu. Napfiíkladnedávno bylo zji‰tûno, Ïe nûkteré non-endometroidní karci-nomy se mohou vyvíjet na podkladû dfiíve vzniklého endo-metroidního karcinomu.

Karcinomy ováriíEpidemiologické studie t˘kající se tûchto karcinomÛ nedáva-jí jednotné v˘sledky, protoÏe incidence i mortalita se dostv˘raznû li‰í jak u blízk˘ch zemí, tak i v závislosti na vûku.Molekulárnû genetické studie jsou omezeny na studium pokro-ãil˘ch stadií, protoÏe vzhledem k anatomick˘m pomûrÛm nenímoÏné získat premaligní léze tak ãasto, jako u jin˘ch typÛ nádo-rÛ. Jedním z nejãastûstûji se vyskytujících znakÛ, zejménau pokroãilej‰ích stadií, je amplifikace genu myc (asi 30% v‰echnádorÛ ovaria). Dále byly nalezeny mutace genu K-ras a toãastûji u mucinózních adenokarcinomÛ (asi 45%), neÏ u seri-ózních adenokarcinomÛ (asi 16%). Tyto mutace se také ãas-tûji vyskytují u hraniãních lézí, coÏ dovoluje spekulovat o tom,Ïe tato mutace mÛÏe b˘t relativnû ãasnou událostí v procesukarcinogeneze. Podobnû jako u karcinomÛ mléãné Ïlázy, je asiu 30% pfiípadÛ karcinomu ovaria zji‰Èována amplifikacec-erbB-2, která silnû koreluje se ‰patnou prognózou tohoto kar-cinomu. Vysokou frekvenci v˘skytu má rovnûÏ ztráta hetero-zygosity (LOH), která b˘vá detegována zejména na chromo-somech 6p, 6q, 9q, 13q, 17p a 17q. Pfiedpokládá se, Ïe právûchromosom 17 mÛÏe hrát pfii v˘voji ovariálního karcinomuklíãovou úlohu, protoÏe na jeho krátkém raménku se nacházílokus pro p53 a na dlouhém raménku lokus pro BRCA1. Asi5-10% ovariálních karcinomÛ vzniká na podkladû vrozené pre-dispozice, která se mÛÏe projevit tfiemi zpÛsoby: (1) spoleãnû


s predispozicí ke karcinomÛm mléãné Ïlázy, typick˘ je mno-hoãetn˘ v˘skyt v mlad‰ím vûku, (2) spoleãnû s predispozicík hereditárnímu nepolypóznímu kolorektálnímu karcinomua endometriálnímu karcinomu a (3) vznikem místnû specific-kého (site-specific) ovariálního karcinomu.

Nádory varlatTestikukární nádory z germinálních bunûk (zde je mínûn pfie-dev‰ím seminom) jsou pomûrnû vzácné novotvary, jejichÏ inci-dence nevzrÛstá. Maximální v˘skyt je v mladém nebo mlad-‰ím vûku. Nádory pomûrnû dobfie reagují na konvenãníchemoterapii a aktinoterapii a jejich mortalita je nízká. Zatímchybí podrobnûj‰í údaje o molekulárních zmûnách indukují-cích a provázejících karcinogenezi. Z chud˘ch údajÛ, kteréjsou k dispozici, se soudí, Ïe dÛleÏit˘m genem v tomto proce-su by mohl b˘t myc.

V˘voj karcinomÛ ledvin a odvodn˘ch cest moãov˘chKarcinomy moãového mûch˘fiePfiestoÏe incidence karcinomÛ moãového mûch˘fie celosvû-tovû, zejména ve vyvinut˘ch zemích, stále vzrÛstá, jeho mor-talita je na ústupu. V zemích, kde se karcinom moãovéhomûch˘fie vyskytuje ãastûji, je rovnûÏ vysoká incidence karci-nomÛ ledvin. To nepfiímo dokazuje, Ïe obû tyto funkãnû a ana-tomicky pfiíbuzná místa mohou b˘t vystavena pÛsobenípodobn˘ch karcinogenních vlivÛ. Byl dokázán vliv fenolic-k˘ch látek a aromatick˘ch aminÛ vyskytujících se v Ïivotnímprostfiedí na karcinogenezi pfiechodného epitelu odvodn˘chmoãov˘ch cest, vãetnû moãového mûch˘fie. Pfiedpokládá se,Ïe 20-25% karcinomÛ moãového mûch˘fie vzniká na podkla-dû pÛsobení xenobiotik, které se do formy lokálnû pÛsobící-ho karcinogenu transformují metabolick˘mi enzymy. Tytoenzymy, vyskytující se v játrech stejnû jako pfiímo v epitelumoãového mûch˘fie, mohou aktivovat nebo inaktivovat kar-cinogeny v závislosti na jejich struktufie. Mnoho úsilí bylovûnováno odhalení genetick˘ch zmûn, které pfiedchází vzni-ku genetické nestability vedoucí aÏ k v˘voji maligního metas-tatického fenotypu. Témûfi ve 30% sporadick˘ch karcinomÛmoãového mûch˘fie, které se vyznaãovaly vy‰‰í agresivitou,byla odhalena ztráta heterozygosity (LOH). Velmi ãastou udá-lostí vyskytující se jiÏ v dysplasticky zmûnûném epitelu moão-vého mûch˘fie b˘vají dalece nebo mutace p53. U karcinomÛinvadujících do svalové vrstva moãového mûch˘fie byly tytozmûny prokázány v 50-70% pfiípadÛ. Nejménû 50% pfiípadÛkarcinomÛ má dalece genu pro p16 na chromosomu 9p21.Tento protein reguluje fosforylaci proteinu pRb. Nejãastûj‰ídelecí, která se vyskytuje u papilomÛ a papilokarcinomÛ níz-kého stupnû malignity je ztráta velké oblasti na chromosomu9q (9q13-9q33). Dal‰í progrese tûchto karcinomÛ je spojenas mutacemi p53 a Rb a ztrátami na chromosomu 8p, nûkdy jeprovázena rovnûÏ aktivací c-erbB-2 (14% pfiípadÛ). 20%nádorÛ vykazuje amplifikaci segmentu 11q13, pravdûpodob-nû obsahující gen CCND1 kódující protein cyklin D1, 6-30%aktivaãní mutaci H-ras. V˘znamn˘m faktorem uplatÀujícímse v karcinogenezi moãového mûch˘fie pravdûpodobnû je i genpro receptor pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR). Jehonadmûrná exprese/amplifikace se objevují jiÏ v preinvaziv-ních stadiích (stadium Ta), u ãásti nádorÛ se asi uplatÀuje aÏpozdûji pfii pfiechodu ze stadia T2 do stadia T3a.

Karcinomy ledvinNaprostou vût‰inu pfiípadÛ karcinomÛ ledvin pfiedstavují svût-lobunûãné karcinomy Grawitzova typu. Klinické chování kar-cinomÛ ledvin je tûÏko pfiedvídatelné, i kdyÏ bylo stanovenonûkolik znakÛ, jako jsou stadium tumoru a ploidie, které asiprognostick˘ v˘znam mají. Tyto nádory mají vysok˘ metas-tatick˘ potenciál a asi 1/3 pacientÛ má pfiítomny metastázy jiÏv ãase diagnózy. U vût‰iny pacientÛ s Von Hippel-Lindau-ovou (VHL) chorobou se vyvíjí v koneãné fázi renální karci-nom. Gen odpovûdn˘ za tuto chorobu se nachází na krátkém

raménku 3. chromosomu a jeho produkt funguje jako nádoro-v˘ supresor. Aãkoliv defekty pfiíslu‰ného lokusu na 3. chro-mosomu byly zji‰tûny i u sporadick˘ch karcinomÛ ledvin, nenístále známo, zda bûhem Ïivota získané mutace tohoto genumohou v˘voj sporadického renálního karcinomu indukovat.Mutace genu VHL jsou pravdûpodobnû nejãastûj‰í pfiíãinouvrozeného karcinomu ledvin a pravdûpodobnû, ve spojenís translokací t(3;8), jsou odpovûdné za familiární v˘skyt toho-to nádoru.

V˘voj neuroektodermálních nádorÛDo skupiny neuroektodermálních nádorÛ se fiadí v‰echnytumory vznikající z bunûk centrálního i periferního nervové-ho systému, které mají pÛvod v buÀkách embryonální neurál-ní trubice (tzv. neuroektodermu). Patfií sem gangliové buÀky(neurony), gliové buÀky dûlící se na astrocyty a oligodendro-cyty a Schwannovy buÀky se sv˘mi deriváty, melanocyty. Pro-to celá skupina tvofií znaãnû heterogenní skupinu zahrnujícínádory typu meduloblastomÛ, oligodendrogliomÛ, astrocyto-mÛ, neuroblastomÛ, neurinomÛ (SchwannomÛ), neurofibro-mÛ melanomÛ a dal‰ích. Patogenetické dráhy vedoucí ke v‰emtypÛm neuroektodermov˘ch nádorÛ nejsou dosud poznány úpl-nû. Pfiesto bylo dosaÏeno velkého pokroku v porozumûní nûkte-r˘ch genetick˘ch drah u gliálních nádorÛ, neurofibromÛa maligních melanomÛ (melanoblastomÛ).

Astrogliální nádoryByly identifikovány dvû dráhy, které odráÏí rozdílné fáze v˘vo-je tûchto nádorÛ: (1) dráha iniciace a (2) dráha progrese. PrÛ-bûh iniciaãní dráha je umoÏnûn inaktivací (mutací) genu p53(TP53). Vlastní v˘voj astrocytomÛ (vznik astrocytomu gradeII) je v‰ak pravdûpodobnû iniciován aktivací signální dráhyzprostfiedkované PDGF (platelet-derived growth factor)a PDGFR (receptor PDGF). Podílí se na ní defekty genu rasa receptorÛ tyrosin-kináz. Vznik pilocytárního astrocytomu(grade I) je umoÏnûn ztrátou genu NF1. Progrese v tûchto nádo-rech je zahájena inaktivací nebo ztrátou nádory suprimujícíhogenu Rb a následována amplifikací genu pro cyklin depen-dentní kinázu 4 (CDK4). Primární glioblastom se vyvíjí pfií-mo z prekurzorov˘ch bunûk po inaktivaãní mutaci nebo dele-ci genu kódujícího p16 (INK4A). PodpÛrn˘mi faktory jsoumutace a amplifikace genu pro receptor epidermálního rÛsto-vého faktoru (EGFR) i amplifikace MDM2, která zpÛsobí vyfia-zení funkce p53, v pfiípadû, Ïe není jiÏ primárnû mutován. Dal-‰ím nádorov˘m supresorem, kter˘ je vyfiazen z funkcev prÛbûhu progrese je gen PTEN. Lze tedy shrnout, Ïe ztrátafunkce p53 spolu s nadmûrnou expresí PDGF a PDGFR vedeke vzniku astrocytomu nízkého stupnû malignity (grade II).Pilocytární astrocytom (grade I) se vyvíjí samostatnou drahoupo ztrátû genu NF1. Dal‰í progrese smûrem k astrocytomÛmvy‰‰ího stupnû malignity (grade III a IV) a sekundárnímu gli-oblastoma multiforme (GBM) je umoÏnûna ztrátou genu Rba amplifikací genu pro CDK4. Primární glioblastom má rov-nûÏ separátní v˘vojovou dráhu, která podporuje pfiímou trans-formaci k vysoce malignímu fenotypu bez zmínûn˘ch mezi-stadií. V této dráze se popisují ztráty genÛ INK4A (p16)a PTEN, spolu s amplifikacemi (mutacemi)genÛ pro receptorepidermálního rÛstového faktoru (EGFR) a MDM2.

Nádory periferního nervového systémuV této ãásti budeme diskutovat vznik a v˘voj neurofibromua maligního nádoru periferní nervové pochvy (malignant perip-heral-nerve-sheath tumor – MPNST). Neurofibromy mají dvûcharakteristické vlastnosti. Vznikají uvnitfi periferního nervua jsou tvofieny heterogenní smûsí bunûãn˘ch typÛ, které jsoupfiítomny v normálním periferním nervu (Schwannovy buÀky,perineurální buÀky, neuronální vlákna, fibroblasty a infiltru-jící mastocyty. I kdyÏ neurofibromy mohou vznikat sporadic-ky, typick˘ je jejich mnohoãetn˘ v˘skyt v rámci onemocnûníoznaãovaného jako neurofibromatóza 1. typu. V rámci tohoto


onemocnûní mohou vznikat dva hlavní typy neurofibromÛ.Nejãastûji to je dermální neurofibrom, vyvíjející se a progre-dující nejãastûji v dobû puberty. Nûkdy ale jiÏ v dobû embryo-nálního v˘voje se mÛÏe vytvofiit tzv. plexiformní neurofibroma to pfiímo v kraniálních a spinálních nervech. Faktorem, kte-r˘ umoÏÀuje vznik a v˘voj tûchto tumorÛ, je mutace genu NF1.Nepfiedpokládá se mutace obou alel tohoto genu, tak jak jetomu napfiíklad u MPNST, feochromocytomu apod., ale posta-ãuje ztráta jedné alely. âasto u tûchto nádorÛ b˘vá rovnûÏ zv˘-‰ená exprese receptoru pro EGF (EGFR). Dal‰í progrese smû-rem k MPNST je umoÏnûna kromû kompletní ztráty obou alelNF1, také genetick˘mi alteracemi genÛ pro p53 (TP53), p16(INK4A), pRb (Rb) a p27 (Kip1).

MelanoblastomyU této skupiny zhoubn˘ch nádorÛ byly popsány ãetné zmûnyna rÛzn˘ch chromosomech. T˘kají se ztráty heterozygosity(LOH) na chromosomech 1p, 6q, 6p, 7, 9p, 10q, 11q, 17p, 17q.Postupnû byly identifikovány geny, které s tûmito zmûnamisouvisí a urãena ãasová souslednost tûchto zmûn. Pro vznikmaligního melanomu je dÛleÏitá vrozená predispozice, která ses velkou pravdûpodobností t˘ká zárodeãné mutace ve dvougenech: cdk4, kódující cyklin dependentní kinázu 4 a INK4A,kódující inhibitor cyklin dependentní kinázy 4 (protein p16).Oba produkty jsou bezprostfiednû zapojeny do regulace bunûã-ného cyklu. Gen INK4A je klasick˘ nádorov˘ supresor, jehoinaktivace mÛÏe b˘t zpÛsobena delecí, bodovou mutací nebometylací promotoru. U pfiípadÛ familiárnû se vyskytujícíhomelanomu postihuje zárodeãná mutace jednu alelu, druhá ale-la je pak inaktivována bûhem Ïivota somatickou mutací neboztrátou heterozygosity. U sporadick˘ch pfiípadÛ melanomu jsouobû alely inaktivovány aÏ v prÛbûhu Ïivota, pravdûpodobnostvzniku nádoru se tím v‰ak v˘raznû sníÏí. Naproti tomu gen cdk4se chová jako klasick˘ onkogen, to znamená, Ïe se chová jakodominantní gen a ke ztrátû jeho funkce staãí mutace jedné ale-ly. Pfiedpokládá se, Ïe pro vznik bûÏného, bûhem Ïivota získa-ného, pigmentového névu z normálních melanocytÛ je nutn˘vrozen˘ defekt jedné alely alespoÀ jednoho z obou zmiÀova-n˘ch genÛ nebo vrozená inaktivace jedné alely dal‰ího nádo-rového supresoru, genu PTEN (viz pfiíslu‰ná kapitola). Prov˘voj smûrem k dysplastickému névu nebo melanomu in situ(lentigo maligna) je nutná inaktivace, inaktivaãní mutace nebodalece druhé alely buì genu na chromosomu 9p (INK4A), nebona chromosomu 10q (PTEN). Pro pfiechod do fáze radiálnû ros-toucího maligního melanomu je nutná úplná ztráta exprese pro-teinu p16 (produkt INK4A) doprovázená mutací p53 nebo N-ras. Obû poslednû jmenované události jsou také dÛleÏité prodal‰í v˘voj smûrem k vertikálnû se ‰ífiícímu malignímu mela-nomu, av‰ak pfiidruÏují se k nim i dalece blíÏe neidentifikova-n˘ch genÛ na chromosomu 6q. Pro získání metastatického feno-typu maligního melanomu jsou dÛleÏité dalece genÛ nachromosomech 1p, 3p, 11q, 17p a 17q. Pravdûpodobnû tímdochází, mimo jiné, k inaktivaci genÛ pro β-katenin, NM-23a NF1. K tûmto posan˘m genetick˘m zmûnám se pravdûpo-dobnû pfiidruÏují i defekty genÛ opravujících chybné párováníDNA a defekt genu EWS (Ewingova sarkomu).

Neurofibromatóza typu 1Vznik tohoto mnohoãetného nádoru souvisí s mutací genuNF1. V souãasné dobû se popisuje více neÏ 100 jeho rozdíl-n˘ch mutací. Jedinou pomûrnû ãastûj‰í mutací vyskytující sev lézích pacientÛ s neurofibromatózou typu 1 byla zámûna C zaT v exonu 31. Podle nûkter˘ch pramenÛ lze oãekávat, Ïe zarÛzn˘ klinick˘ prÛbûh i morfologii neurofibromatózy mohoub˘t zodpovûdné tfii geny zavzaté do 27. intronu NF1. Tyto genymají oznaãení EVI2A, EVI2B a OMPG.

Neurofibromatóza typu 2Její vznik závisí na defektech genu NF2, které vznikají v sou-vislosti s delecí, bodovou mutací, insercí a poruchou sestfiihu.

Mutace jsou obvykle rodinnû specifické, zámûna C za T v 57.kodonu je relativnû ãastá. Sporadické neurinomy (Schwanno-my) a meningiomy mají pomûrnû ãasto popisovanou inakti-vaãní somatickou mutaci NF2. Pro vznik nádoru jsou v‰ak nut-né mutace obou alel.

NeuroblastomJe jedním z nejãastûj‰ích nádorÛ dûtského vûku. Cytogenetic-ké studie pfiedpovûdûly inaktivaci nádorov˘ch supresorÛ a akti-vaci onkogenÛ na chromosomu 1p36. Byly zde objeveny oblas-ti, jejichÏ sekvence DNA jevila ãásteãnou homologii s genemN-myc. Amplifikace tohoto genu je v neuroblastomech rov-nûÏ velmi ãastá a dá se pfiedpokládat, Ïe má kauzální v˘znam.

EwingÛv sarkomVe více neÏ 80% pfiípadÛ tohoto nádoru byla zji‰tûna translo-kace t(11;22)(q24;q12). Touto pfiestavbou dochází opût k tvor-bû fúzního genu spojujícího nûkteré vlastnosti genu EWSa FLI1. U ãásti pfiípadÛ byla rovnûÏ nalezena translokacet(21;22), která vede ke vzniku dal‰ího fúzního genu EWS/ERG,umoÏÀující produkci fúzního proteinu. Jak FLI1, tak ERG jsoutranskripãními faktory.

V˘voj jin˘ch typÛ solidních nádorÛRetinoblastomV˘voj tohoto nádoru souvisí s vrozen˘mi nebo získan˘mimutacemi genu Rb1.

WilmsÛv nádor Nádor je zpÛsoben vrozenou nebo získanou mutací genu WT1.Tyto mutace mají vût‰inou charakter dalece nebo bodovémutace. Zejména mutace v oblasti zinkového prstu moleku-ly vedou ke ztrátû schopnosti tohoto proteinu se vázat k DNA,zatímco mutace v oblasti jeho transaktivaãní domény zmûnírepresní funkci proteinu na aktivaãní. Nûkteré zárodeãnémutace WT1 genu zpÛsobují tûÏké po‰kození v rámci tzv.Denis-Drashova syndromu (dysgeneze gonád, neuropatie,v˘skyt Wilmsova nádoru). WilmsÛv nádor se rovnûÏ vyvíjíu tzv. Beckwith-Wiedemannova syndromu (makroglosie,gigantismus, zv˘‰en˘ v˘skyt nádorÛ, ãasto WilmsÛv nádor),kter˘ je spojen s defekty na chromosomu 11p15. V této oblas-ti bylo identifikováno nûkolik dal‰ích kandidátních genÛ, kte-ré se mohou spolupodílet na v˘voji Wilmsova nádoru. Jsouto IGF2 a WT2. Koneãnû, v rodinách s v˘skytem Wilmsovanádoru byl na 11. chromosomu identifikován dal‰í kandidát-ní gen WT3.

Mnohoãetná endokrinní neoplasie (MEN1, MEN2)MEN 1 je syndrom provázející vrozené endokrinnû aktivnínádory pfií‰títn˘ch tûlísek, pankreatu a pfiední hypof˘zy. MEN2 se dûlí na MEN2A a MEN2B, které spolu s familiárnímmedulárním karcinomem ‰títné Ïlázy (FMTC) tvofií tfii rozdíl-né klinické syndromy dûdící se autosomálnû dominantním zpÛ-sobem. MEN2A a 2B b˘vají rovnûÏ spojeny se vznikem feo-chromocytomu.Gen pro MEN1 byl identifikován na chromosomu 11q13.Defekty tohoto chromosomu byly objeveny rovnûÏ u spora-dick˘ch forem nádorÛ v˘‰e uveden˘ch lokalizací. Pro vzniknádoru je v‰ak nezbytná inaktivace obou alel. Gen pro MEN2A byl nalezen na chromosomu 10. Ve stejnéoblasti byly zji‰tûny rovnûÏ geny odpovûdné zaMEN2B a FMTC. Produkt genu má funkci receptorové tyro-zin kinázy, její aktivace zesiluje signální transdukci vedoucík bunûãné proliferaci. Mutace genu pro MEN2A a FMTC seprimárnû vyskytují v extracelulární doménû bohaté na cyste-in a zpÛsobují substituci cysteinu jinou aminokyselinou. Jed-na z nejãastûj‰ích mutací, která je spojená i s v˘vojem karci-nomÛ pfií‰títn˘ch tûlísek je náhrada cysteinu v kodonu 634argininem. Pro v˘voj MEN2B je nezbytná mutace v kodonu918, pfii které dochází k náhradû threoninu methioninem v tyro-


zin kinázové doménû genu nazvaného RET. Tento gen má takfunkci onkogenu.

Tuberózní sklerózaJde o sporadicky se vyskytující nebo autosomálnû dominant-nû dûdûn˘ syndrom zahrnující mnohoãetné hamartomy v rÛz-n˘ch orgánech, vãetnû kÛÏe, ledvin, mozku, srdce, retiny a plic.Poãet sporadick˘ch pfiípadÛ je asi dvakrát vût‰í neÏ poãet pfií-padÛ vrozen˘ch. Rodiny s v˘skytem tohoto onemocnûní majíasi ve 30-50% pfiípadÛ LOH na chromosomu 9q43, zb˘vajícíãást postiÏen˘ch rodin zpravidla na chromosomu 16. Pfiedpo-kládá se, Ïe geny zpÛsobující tuberózní sklerózu pÛsobí prav-dûpodobnû jako nádorové supresory. Gen z chromosomu 16se naz˘vá TSC2 a kóduje protein nazvan˘ tuberin. Je homo-logií s GTPázu aktivujícím proteinem GAP3. Gen na chro-mosomu 9 dostal oznaãení TSC1 a jeho pfiesná funkce dosudnebyla zji‰tûna.

RabdomyosarkomVût‰ina pfiípadÛ (okolo 60%) se histologicky jeví jako embry-onální rabdomyosarkom, mezi zb˘vajícími pfiípady dominujediagnóza alveolárního rabdomyosarkomu. Chromosomálníabnormity byly zji‰tûny u obou histologick˘ch typÛ. U první-

ho v‰ak jsou dosti nespecifické, zatímco druh˘ pfiípad vykazu-je typickou translokaci t(2;13)(q35;q14). Na chromosomu 2 bylzji‰tûn zlomov˘ bod právû v místû genu PAX3, kter˘ regulujeembryonální v˘voj a na chromosomu 13 lokalizace genu protranskripãní faktor oznaãovan˘ jako FKHR (forkhead tarnsc-ription factor). Chromosomálními pfiesuny dochází k tvorbûfúzního genu kódujícího ãást molekuly PAX3 spoleãnû s DNAvazebnou doménou FKHR. To vede k produkci fúzního prote-inu schopného vázat normální cílové geny produktu PAX3, ales aberantní regulací transkripce. Nedávné studie nalezly rov-nûÏ u embryonálního rabdomyosarkomu LOH v oblasti chro-mosomu 11p15.5. V tomto lokusu se pfiedpokládá existencenádorového supresoru, jehoÏ inaktivace mÛÏe vést k v˘vojinádoru. Je zajímavé, Ïe stejná oblast je zapojena do v˘vojeWilmsova nádoru a Ïe oba typy nádorÛ mohou b˘t souãástí v˘‰ezmiÀovaného Beckwith-Wiedemannova syndromu.

Práce byla podpofiena MSM151100001

Literatura souhrnnûZ. Koláfi a kolektiv: Molekulární patologie nádorÛ. Monografie. EPAVA, Olo-mouc 2003, 168 stran. (ISBN 80-86297-15-2).

informace

VáÏení kolegové,srdeãnû Vás zveme na jednodenní onkogynekologick˘ semináfi

KARCINOM DùLOÎNÍHO HRDLA

pofiádan˘ Gynekologicko-porodnickou klinikou I. LF UK a VFN v Praze ve spolupráci s nadaãním fondem Vita et futurav sobotu dne 20. listopadu 2004 od 8.00 hodin

v posluchárnû Gynekologicko-porodnické kliniky, Apolináfiská 18, Praha 2.

P¤EDBùÎN¯ PROGRAM:

08.00 – 08.30 Úvod doc. MUDr. P. Freitag, CSc.

08.30 – 09.00 Prekancerózy – diagnostika (kolposkopie,HPV test) doc. MUDr. P. Freitag, CSc.

09.00 – 09.45 Prekancerózy – management doc. MUDr. P. Freitag, CSc.

09.45 – 10.00 Pfiestávka 10.00 – 10.45 Histologická klasifikace, v˘znam histotypÛ

pro prognózu MUDr. P. Dundr, Patologicko-anatomick˘ústav I. LF UK

10.45 – 11.30 Staging, stagingová vy‰etfiení, v˘znamultrazvuku MUDr. D. Fischerová

11.30 – 12.30 Pfiestávka 12.30 – 13.15 Chirurgická léãba, radikální hysterektomie

a trachelektomieDoc. MUDr. D. Cibula, CSc,MUDr. J. Svárovsk˘

13.15 – 14.00 MoÏnosti a limitace radioterapie MUDr. P. Mare‰, CSc (Onkologická klinikaI. LF UK)

14.00 – 14.15 Pfiestávka 14.15 – 15.00 Chemoterapie – neoadjuvance, léãba recidiv

MUDr. N. Janãárková 15.00 – 15.45 Chirurgická léãba recidiv

Doc. MUDr. D. Cibula, CSc

Pfiihlá‰ení úãastníci kurzu obdrÏí pozvánku se sloÏenkou (na pozvánce bude uvedeno bankovní spojení pro bezhotovostnípfievod). Poplatek ãiní 400 Kã. Nebude-li uhrazen pfiedem, lze zaplatit na místû v hotovosti ve v˘‰i 450 Kã. Nepfiihlá‰en˘úãastník uhradí 500 Kã.Absolventi kurzu obdrÏí certifikát podle Stavovského pfiedpisu ã. 16 âLK.

Va‰e pfiihlá‰ky, prosím, posílejte na adresu: Dûkanát 1. LF UK – odd. do‰kolování lékafiÛ, Katefiinská 32, 121 08 Praha 2,e-mail: [email protected] nebo [email protected] , tel. + fax: 224965675, mobil: 732146799 nebo naadresu [email protected].


1. ÚvodPlíce pfiedstavují pro mnoho nádorÛ nejãastûj‰í cílové místojejich metastatického ‰ífiení. Ménû do plic metastazují nádoryzaÏívacího traktu, které se sífií spí‰e systémem portálního fieãi‰-tû. Velmi ãasto jsou plíce postiÏeny metastázami hematogen-ního pÛvodu, ponûvadÏ se do nich vrací systémová venózníkrev. První literární údaj o plicní resekci pro její metastaticképostiÏení pochází z roku 1929 od ãeského chirurga Divi‰e.Podobnou operaci v Severní Americe vykonali o deset let poz-dûji Barney a Churchill. V roce 1944 provedl Blalock poprvéodstranûní plicní metastázy (PM) karcinomu kolorekta. Doroku 1950 pfiedstavovaly lobektomie a pneumonektomie hlav-ní typy operací pro plicní metastázy, provádûly se v‰ak jen vel-mi zfiídka. Po dlouhé dobû skepse se plicní metastasektomiestala ‰iroce akceptovanou léãebnou modalitou, která mÛÏe sig-nifikantnû zv˘‰it dlouhodobé pfieÏívání (2,12). Do‰lo k odklo-nu od provádûní velk˘ch resekãních zákrokÛ u plicníchmetastáz a do popfiedí se dostaly neanatomické resekãní zákro-ky typu klínov˘ch resekcí. Prognóza pacientÛ s neléãen˘miplicními metastázami je nepfiíznivá. Do 6 mûsícÛ jich zmírá44% a v prÛbûhu dvou let 91% (22). Retrospektivní studie uká-zaly, Ïe jen 6% nemocn˘ch s metastatick˘m onemocnûním plí-ce pfieÏívá 5 let bez resekce tûchto metastáz (15). Vzhledemk nízkému v˘skytu pooperaãních komplikací, k velmi nízkéletalitû (do 2%) a pûtiletému pfieÏívání 35%-68% se stalaresekãní léãba PM akceptovanou terapeutickou metodou(7,15). I kdyÏ je problematika plicních metastáz neustále dis-kutována, zÛstává fiada otázek otevfien˘ch. Souãasná literatu-ra vûnující se problematice plicních metastáz je charakteruretrospektivního a je zaloÏená na mal˘ch souborech, ve kte-r˘ch byly provedeny men‰í operaãní zákroky. Velmi fiídce sevyskytují metastatické nádory i ve velk˘ch d˘chacích cestách- endobronchiálnû (31). Murray v roce 1991 uvedl, Ïe dlou-

hodobé v˘sledky extenzívních resekcí mnohoãetn˘ch plicníchmetastáz, reoperací pro rekurentní plicní metastázy a resekceplicních metastáz a metachronních jaterních metastáz nejsoudosud v‰eobecnû akceptovány. Operaãní pfiístup k tomuto typuonemocnûní by se mûl fiídit Kocherov˘m pravidlem, Ïe chi-rurg je lékafi, kter˘ umí operovat a kter˘ ví, kdy to nelze (39).V na‰ich zemích jsou plicní metastázy na pokraji zájmu odbor-né onkologické vefiejnosti. Jen nûktefií onkologové jsou u PMradikálnûj‰í a chirurgickou léãbu povaÏují za jednu z nejefek-tivnûj‰ích léãebn˘ch modalit. Cílem na‰í práce je poukázat nasouãasn˘ stav chirurgie plicních metastáz. Práce se zab˘vá jed-notliv˘mi faktory ovlivÀujícími dlouhodobé pfieÏívání po plic-ní metastazektomii.

2. V˘bûr nemocn˘ch k operaciEfekt operace PM je dán zejména exaktním v˘bûrem nemoc-n˘ch vhodn˘ch k operaci. Existují problémy jak s identifika-cí velmi drobn˘ch lézí (<3mm) na pfiedoperaãních CT scanech,tak i moÏností kvalitativní diagnózy tûchto loÏisek. V tako-v˘ch pfiípadech je vhodná positronová emisní tomografie(PET-scan) (29). Opakovanû bylo prokázáno, Ïe jemná pal-pace desuflované plíce bûhem operace ãasto odhalí dal‰í drob-ná loÏiska v plicním parenchymu, obvykle men‰í neÏ 5mm,která nebyla zachycena na pfiedoperaãním CT vy‰etfiení. Loe-he a spol. nalezli bûhem operace aÏ o 30% více loÏisek ve srov-nání s pfiedoperaãním CT. Pastorino a spol. uvádûjí ve své stu-dii, Ïe pfiedoperaãnû bylo radiologicky pfiesnû diagnostikovánopouze 61% pfiípadÛ PM, podhodnoceno 25%, nahodnoceno14%. U proveden˘ch jednostrann˘ch torakotomií byla radio-logická pfiesnost v 75% pfiípadÛ (–16%, +9%). V˘razn˘ pfií-nos v diagnostice proti konvenãnímu CT má spirální CT.Rémy-Jardin a spol. prokázali, Ïe poãet metastatick˘ch loÏi-sek nalezen˘ch na spirálním CT byl signifikantnû vy‰‰í neÏ pfii

pfiehled

SOUâASN¯ STAV CHIRURGIE PLICNÍCH METASTÁZ – REVIEW

SURGERY OF THE PULMONARY METASTASES – STATE OF THE ART

âAPOV I., WECHSLER J., JEDLIâKA V., JANÍâEK P.1, DOLEÎEL J., âOUPKOVÁ H.2, PE·TÁL A.,KATOLICKÁ J.2, VLâEK J.3, SPURN¯ V.2, âERN¯ M.1, JELÍNEK O.1, VLâEKP., POSTRÁNECKÁ V.4,SU·KEVIâ I.4, KORBIâKA J.

I. CHIRURGICKÁ KLINIKA MASARYKOVY UNIVERZITY, FN U SVATÉ ANNY, BRNO1 I. ORTOPEDICKÁ KLINIKA MASARYKOVY UNIVERZITY, FN U SVATÉ ANNY, BRNO2 ODDùLENÍ KLINICKÉ A RADIAâNÍ ONKOLOGIE, FN U SVATÉ ANNY, BRNO3 KLINIKA FUNKâNÍ DIAGNOSTIKY A REHABILITACE MASARYKOVY UNIVERZITY, FN U SVATÉ ANNY, BRNO4 KLINIKA ZOBRAZOVACÍCH METOD MASARYKOVY UNIVERZITY, FN U SVATÉ ANNY, BRNO

Souhrn: Chirurgická léãba plicních metastáz pfiedstavuje vysoce efektivní a bezpeãnou modalitu u exaktnû vybran˘ch nemoc-n˘ch. Autofii hodnotí formou pfiehledu následující aspekty, podílející se na úspû‰nosti metody – volbu operaãního pfiístupu, roz-sah operaãního zákroku, úplnost resekce, roli mediastinální lymfadenektomie, v‰ímají si jednotliv˘ch prognostick˘ch faktorÛ(poãtu a velikosti metastáz, disease free intervalu, tumor doubling time, opakovan˘ch plicních resekcí apod.).

Klíãová slova: plicní metastázy, chirurgická léãba, prognostické faktory

Summary: Surgical metastasectomy is a safe and effective modality in the accurately selected group of patients. In the reviewthe main factors influencing the benefit of the procedure are evaluated: thy type of the surgical approach, the extension of theprocedure, the completeness of the resection, the role of the mediastinal lymphadenectomy. Different types of prognosticfactors (number and diameter of the metastases, disease free interval, tumour doubling time repeated lung resection) arediscussed, too.

Key words: pulmonary metastasis, surgery, prognostic factors


vyuÏití konvenãního CT. T˘kalo se to jak uzlÛ do 5mm, taki pfii velikosti 5-10mm (9). Souãasné generace „High Resolu-tion“ CT a positronové emisní tomografie mohou identifiko-vat uzlíky velikosti 2 – 3mm a mohou tak v˘raznû napomáhatpfii identifikaci PM (51). Klinicky jsou PM obvykle bezpfií-znakové u 72 – 89,5% (25,27,40). Plicní metastázy jsou vût-‰inou náhodn˘m nálezem pfii pooperaãních kontrolách. Nej-dÛleÏitûj‰ími faktory pro selekci nemocn˘ch s PM k operacijsou: 1) kontrola primárního tumoru, 2) nepfiítomnost metastázjiné lokalizace, 3) moÏnost kompletního odstranûní PM, 4)dostateãná kardiopulmonální reserva, 5) nemoÏnost jiné lep‰íléãebné modality, 6) nízké operaãní riziko (2,4,12). Rozhod-nutí k chirurgickému fie‰ení PM by mûlo b˘t stanoveno nazákladû úzké multidisciplinární spolupráce (onkolog, patolog,pneumolog, chirurg, anesteziolog). Je-li nalezena metastáza,mûla by b˘t pfii splnûní v˘‰e uveden˘ch faktorÛ odstranûna (4).Chirurgická resekce plicních metastáz v indikovan˘ch pfiípa-dech pfiedstavuje zcela bezpeãnou a potenciálnû kurativní léã-bu na rozdíl od chemoterapie ãi radioterapie (4,7,38). Jenv nûkter˘ch torakochirurgick˘ch centrech se provádí metasta-sektomie systematicky i u mnohoãetného a oboustrannéhov˘skytu. Kontraindikace operaãní léãby vypl˘vají ãásteãnûi z v˘‰e uveden˘ch indikaãních kritérií (45): 1) nedostateãnáfunkãní reserva plic, 2) nemoÏnost kompletní resekce, 3) „dé‰È“metastáz – pfiítomnost mnohoãetn˘ch drobouãk˘ch metastázrozeset˘ch po celé plíci. Pfiedoperaãní diagnostické zhodno-cení musí analyzovat jak funkãní operabilitu (kardiopulmo-nální rezerva), tak i resekabilitu PM.

3. Volba operaãnícho pfiístupuOperaãní pfiístup je obvykle volen na základû v˘skytu PM, toznamená zda se jedná o jednostranné ãi oboustranné, solitár-ní ãi mnohoãetné nálezy a podle lokalizace PM v plicnímparenchymu. U jednostrann˘ch solitárních nálezÛ se doporu-ãuje provedení torakotomie (klasická posterolaterální, axi-lární svaly ‰etfiící ãi limitovaná) – (13,25,38,39,42). Mezihrudními chirurgy není v‰eobecnû pfiijímán názor zásadnûrevidovat pfii operaci obû plíce, jestliÏe jsou pfiedoperaãnû dia-gnostikovány PM pouze na jedné stranû (59). Zajímavé jsouv˘sledky autorÛ, ktefií provádûjí vÏdy mediální sternotomiii u jednostrann˘ch solitárních nálezÛ. OceÀují moÏnost obou-stranného zhodnocení plicního parenchymu pfii nízké morbi-ditû. Pfii vy‰etfiování plicního parenchymu aÏ ve 30% nachá-zejí druhostranné PM, které pfii pfiedoperaãním vy‰etfienínebyly odhaleny (37,44). U oboustrann˘ch nálezÛ pfiipadajív úvahu: torakotomie (synchronní ãi následná), mediální ster-notomie, „clamshell“ torakotomie. Obecnû se doporuãujedávat pfiednost u velk˘ch, oboustrann˘ch, centrálnû uloÏe-n˘ch metastáz, ãi lokalizovan˘ch v levém dolním laloku poste-rolaterální torakotomii (25). Následné synchronní torakoto-mie se provádûjí v jedné operaãní dobû, metachronnítorakotomie s odstupem 4 – 8 t˘dnÛ (3,5). Nûktefií autofii pre-ferují u oboustrann˘ch lézí mediální sternotomii kromû níÏeuveden˘ch stavÛ, kdy dávají spí‰e pfiednost následné torako-tomii (aÈ uÏ v jedné operaãní dobû ãi s odstupem 1 mûsíce):1) více neÏ 4 metastázy na kaÏdé stranû, 2) objemnûj‰í lézev blízkosti plicního hilu, 3) nálezy metastatick˘ch depozitv dolním laloku, zejména zadních segmentech dolních lalo-kÛ a zejména vlevo. Velk˘mi zastánci „clamshell“ torakoto-mie jsou Shimizu a spol., ktefií tomuto pfiístupu dávají pfied-nost u oboustranného postiÏení. ¤ez je veden obvykle 4.meziÏebfiím (11). Podle Valerie Rusch se jedná o více boles-tiv˘ pfiístup neÏ je klasická mediální sternotomie. Bolestivostje v‰ak snadné ovlivnit pomocí epidurální anestezie. Ambro-gi a spol. referovali v roce 2000 o transxiphoidálním videoa-sistovaném pfiístupu, jeÏ umoÏÀuje manuální palpaci obouplic. McAfee a spol. preferují mediální sternotomii u obou-stranného v˘skytu s v˘jimkou pfiedchozí sternotomie anebou pfiípadÛ, kdy jsou PM lokalizovány za plicním hilem a zvlá‰-tû vlevo (40). Pro ilustraci rozdûlení pfiístupÛ u nejvût‰ího sou-

boru hodnocen˘ch PM Pastorina a spol.- jednostranná tora-kotomie 3111x (58%), oboustranná torakotomie (synchronníãi metachronní) 576x (11%), sternotomie 1415x (27%), VATS93x (2%).Videotorakoskopick˘ pfiístup v chirurgii PM slouÏí zejménak identifikaci a histologické verifikaci drobn˘ch solitárníchloÏiskov˘ch lézí (diagnostická resekce). První videotorako-skopickou resekci plicní metastázy s vyuÏitím laseru provedlv roce 1991 Dowling. V˘hodou je, Ïe se operuje na desuflo-vané neventilované plíci (separovaná plicní ventilace). Pomo-cí VATS je v‰ak nemoÏné provést dokonalou peroperaãní iden-tifikaci plicních metastáz, zvlá‰tû je-li diagnostikovánopfiedoperaãnû více loÏisek, zejména velmi mal˘ch (okolo 4mm)a jsou-li uloÏena hloubûji v parenchymu (7). Zde chybí jemnádigitální palpace plicního parenchymu. Ani vyuÏití endosko-pické UZV sondy se nejeví v tûchto pfiípadech jako pfiínosné.Jednou z moÏností zamûfiení loÏiska je pfiedoperaãní CT vy‰et-fiení s oznaãením loÏiska metylenovou modfií. I tato technikaje moÏná spí‰e u perifernûj‰ích lézí. Liu a spol. se u v‰ech ope-rovan˘ch snaÏili provést i digitální vy‰etfiení plicního paren-chymu. Zjistil tak na rozdíl od konvenãního CT o pût nemoc-n˘ch s drobn˘mi meta loÏisky více u celkového poãtu 47o‰etfien˘ch (10). DeGiacomo referuje o sv˘ch zku‰enostechpfii o‰etfiení 24 nemocn˘ch se solitárními periferními loÏisky.Pûtileté pfieÏívání v souboru bylo 49,5%. Poukazuje na moÏ-nost konverze operaãního zákroku. V literatufie se rovnûÏ obje-vily sporadicky kasuistiky o moÏnosti implantace tumoróz-ních bunûk pfii VATS (51). Zastánci VATS pfiístupu u PMzdÛrazÀují, Ïe biologické vlastnosti tumoru jsou dÛleÏitûj‰ídeterminantou pfieÏívání neÏ typ operace ãi operaãní pfiístup(8). Závûrem je moÏné fiíci, Ïe role VATS v chirurgii plicníchmetastáz je kontroverzní. Jednoznaãnû je v‰ak VATS dopo-ruãována jako vhodná metoda k odstranûní drobné, solitární,periferní coin lesion k histologické verifikaci (15,51,53). Jed-ná-li se o primární bronchogenní karcinom operaãní v˘kon seroz‰ífií (39). Ve vût‰inû pfiípadÛ nemocn˘ch s viscerálnímimalignitami má ãasto metastazektomie u mnohoãetn˘ch drob-n˘ch lézí jen diagnostickou hodnotu, s ohledem na existencifiady mikrometastáz, které jsou latentní aÈ uÏ v plíci ãi jin˘chorgánech (21). Zcela jednoznaãnû se staví proti torakoskopic-kému odstranûní metastáz Cerfolio a spol. PovaÏují ji za ina-dekvátní kurativní léãbu.

4. Rozsah operaãního zákrokuCílem chirurgického zákroku je odstranit PM, souãasnû maxi-málnû ‰etfiit funkãní plicní parenchym a to pfii minimální mor-biditû a letalitû. Rozsah plicní resekce pro PM je jednou z nej-dÛleÏitûj‰ích a stále diskutovan˘ch otázek (33). Vût‰ina PMjsou diskrétní, malé subpleurálnû lokalizované uzly. Enukle-ace, klínová resekce ãi segmentektomie pfiedstavují základnía nejãastûj‰í operaãní zákroky pro o‰etfiení PM (45,60). Rollea spol. oznaãují resekãní v˘kon jako „nodulektomii“, kter˘provádûjí v 95% pomocí laseru. (54). Klínová resekce je moÏ-ná klasick˘m zpÛsobem, s vyuÏitím staplerové techniky nebos pouÏitím laseru. Bylo prokázáno, Ïe radikálnûj‰í zákroky typulobektomie ãi pneumonektomie nezvy‰ují ‰anci na pfieÏití pometastasektomii. Tyto zákroky jsou obvykle nutné u centrál-nûji uloÏen˘ch PM. Velmi fiídce jsou provádûny resekãnízákroky na solitární plíci (16). Ike a spol. pozorovali vysokouincidenci lokálních recidiv po limitovan˘ch resekãních zákro-cích typu klínové excise. Proto doporuãují u solitární PM dovelikosti 3 cm jako operaãní v˘kon lobektomii, u metastáz vût-‰ích lobektomii s mediastinální lymfadenektomií. U mnoho-ãetného postiÏení indikují jen parciální resekci a ãasnou poo-peraãní chemoterapii (29). Koong rozdûluje pneumonektomiena primární a na doplÀující. DoplÀující pneumonektomie seprovádí pro rekurentní onemocnûní ãi pro reziduální chorobu(16,21). Spaggiari a spol. hodnotili skupinu 42 nemocn˘ch,u kter˘ch byla provedena pneumonektomie (26x vlevoa 16x vpravo). U 1/4 nemocn˘ch souboru se jednalo o dopl-


Àující pneumonektomii, v 11 pfiípadech o intraperikardiálnípneumonektomii. Vût‰ina tûchto nemocn˘ch absolvovala pfiedoperaãním zákrokem chemoterapii. V pooperaãním prÛbûhubyly pozorovány závaÏné komplikace aÏ v 10% pfiípadÛ. Pai-rolero se staví velmi kriticky k rozsahu resekce. Pneumonek-tomie je indikována pouze u nemocn˘ch se solitární centrálnílézí, s dlouh˘m disease-free intervalem (DFI) a ktefií nemajíjiÏ pfiedchozí plicní resekci pro metastázu (34). Podle nûkte-r˘ch autorÛ jsou nesarkomatózní solidní tumory vhodnûj‰í propneumonektomii neÏ ostatní nádory. Ve skupinû nemocn˘chpo pneumonektomii byl hlavním histologick˘m nálezem ade-nokarcinom traãníku, prsu, melanomu a renálního karcinomu(35). Putnam a spol. referovali o 38 nemocn˘ch s roz‰ífien˘miresekcemi za období 23 let. Mezi roz‰ífiené resekce zahrnujípneumonektomie a dále jakoukoliv plicní resekci s „en bloc“resekcí hrudní stûny, bránice, perikardu ãi horní duté Ïíly. Roz-‰ífiené resekce pro PM se ve svûtû provádûjí extrémnû fiídce.Evidentní plicní metastáza objevená do 3 mûsícÛ od chirur-gického zákroku v‰eobecnû reprezentuje onemocnûní opome-nuté (neodstranûné) bûhem primární resekce. Pozdûj‰í v˘skytznamená nové plicní metastázy (39). Nejãastûj‰ím zákrokemv souãasnosti v‰ak zÛstává klínová resekce s bezpeãnostní liniícca 5-10mm (42). Pro ilustraci uvádíme typy jednotliv˘chzákrokÛ z vybran˘ch literárních zdrojÛ (3,7,25,28,45): klíno-vá resekce 38-66%, segmentektomie 5-29%, lobektomie 18-36%, pneumonektomie 0–5%, roz‰ífiené operaãní zákroky 4%.

5. Role mediastinální lymfadenektomie v chirurgii plicníchmetastázRole mediastinální lymfadenektomie (MLA) nebyla doposudv chirurgii plicních metastáz jasnû definována. PfiíleÏitostnûse nacházejí postiÏené mediastinální lymfatické uzliny, kterépfiedstavují nepfiízniv˘ faktor pro dlouhodobé pfieÏívání (19).Systematická mediastinální lymfadenektomie (stejná jako pfiibronchogenním karcinomu) není v‰eobecnû pfiijímána, více sezatím provádí u velk˘ch tumorÛ v rámci samplingu (2). Metas-tatické ‰ífiení z plicních metastáz do hilov˘ch a mediastinál-ních uzlin je ménû ãasté neÏ u primárního plicního nádoru. Shi-rouzu pozoroval metastatické postiÏení hilov˘ch a/nebomediastinálních lymfatick˘ch uzlin (MLU) ãastûji u PM vût-‰ích neÏ 3cm v prÛmûru, coÏ je hlavní dÛvod pro hor‰í pro-gnózu u tûchto nemocn˘ch (21). Nûktefií autofii provádí lym-fadenektomii u metastasektomie rutinnû (5,19,23,57). Nebylv‰ak zatím prokázán pfiízniv˘ vliv mediastinální lymfadenek-tomie na pfieÏívání nemocn˘ch s postiÏen˘mi uzlinami. Nao-pak bylo prokázáno niÏ‰í pûtileté pfieÏívání u nemocn˘chs positivními uzlinami – 24,4% (53). Zji‰tûní pfiítomnostimetastáz v mediastinálních lymfatick˘ch uzlinách po kom-pletní resekci plicních metastáz má vliv na rozhodování o adju-vantní terapii. Incidence pozitivních MLU odvisí od lokaliza-ce primárního tumoru a vyskytovala se v rozmezí 5,6% (traãníka rektum) po 33,3% (gynekologické malignity). Metastázy dohilov˘ch a mediastinálních uzlin jsou nalézány v 2–14,3% pfií-padÛ (5,7,23,27). Nûktefií autofii doporuãují provést lobekto-mii s mediastinální lymfadenektomií u solitárních metastáza pfii DFI del‰ím neÏ 2 roky z dÛvodÛ lep‰í prognózy. Pogreb-niak doporuãuje operovat pouze nemocné bez zvût‰en˘chmediastinálních uzlin na CT scanu. Nakagawa a spol. nalezlipositivní uzliny v 8%, jestliÏe byly metastázy do 3cm. Frek-vence záchytu v‰ak v˘raznû stoupá aÏ na 50% ãi více, jestliÏeprÛmûr metastázy pfiesahuje 3,1cm (30). Spaggiari a spol.nacházeli v souboru pneumonektovan˘ch vysoké procentopositivních lymfatick˘ch uzlin v závislosti na rÛzn˘ch typechprimárních tumorÛ - u sarkomÛ v 50% pfiípadÛ, u karcinomÛaÏ v 55% pfiípadÛ. Ishida a spol. doporuãují provádût medias-tinální exploraci a mediastinální lymfadenektomii, jsou-li pfií-tomny zvût‰ené regionální uzliny. Anyanwu a spol. provedlimediastinální lymfadenektomii u 68 pacientÛ(65,4%) a u 29z nich nalezli pozitivní lymfatické uzliny. Domnívají se, Ïeu této skupiny nemocn˘ch by byla metastasektomie inkom-

pletní, jestliÏe by nebyla provedena MLA. Piltz a spol. proká-zali signifikantní vztah mezi existencí metastaticky postiÏe-n˘ch lymfatick˘ch uzlin v dobû odstranûní primárního tumo-ru a dlouhodob˘m pfieÏíváním.

6. Prognostické faktoryPlicní metastázy mohou b˘t povaÏovány za spoleãného jme-novatele pokroãil˘ch stádií nádorÛ rÛzn˘ch lokalizací (56). Jeproto nasnadû se domnívat, Ïe problematika prognostick˘chfaktorÛ bude velmi sloÏitá a ne vÏdy s jednoznaãn˘m závûrem.V na‰í práci si struãnû v‰ímáme následujících prognostick˘chfaktorÛ: A) úplnost resekce, B) poãet a velikost metastáz, C)Disease Free Interval (DFI), D) opakované plicní resekce, E)Tumor Double Time (TDT), F) primárního nádoru - histolo-gie, G) biologické agresivity tumoru.

Ad:A) Úplnost (kompletnost) resekce je zásadním a vysocesignifikantním prognostick˘m faktorem (1,25,26,35,53,55).Podle nûkter˘ch autorÛ je jedin˘m precisním faktorem (54).Kompletní chirurgická resekce je nejdÛleÏitûj‰ím faktorem prozískání dlouhodobého pfieÏívání (53,54). Podle Loeha je nej-více urãující prognostick˘ faktor pfieÏívání kompletní resekcev‰ech metastáz. Inkompletní resekce sniÏuje v˘znamnû pfieÏí-vání (5). Pastorino a spol. referovali o 12% v˘skytu inkom-pletních resekcí, aÈ uÏ ve formû mikroskopického residuální-ho onemocnûní ãi makroskopického (7). Pûtina z nichpodstoupila mnohoãetné metastasektomie (redo surgery). Dva-krát metastasektomii absolvovalo 15% nemocn˘ch, 4% tfii ope-race a 1% ãtyfii a více operací. Nejvíce bylo provedeno sedmoperací u jednoho nemocného (7). Pfannschidt a spol. udáva-jí pûtileté pfieÏívání u kompletních resekcí v 41,5% naprotitomu u inkompletních resekcí pouze v 22,1%. Mineo, Rollea dal‰í autofii doporuãují k odstranûní plicních metastáz vyu-Ïití laseru. Vyzdvihují excelentní hemostázu, nízk˘ v˘skytpooperaãní vzduchové netûsnosti, limitovanou ztrátu paren-chymu. Nev˘hodou techniky je nemoÏnost vy‰etfiení resekã-ních okrajÛ (12). Groeger hodnotí soubor 42 nemocn˘ch, u kte-r˘ch byly provedeny opakované metastasektomie v poãtu 2–4(celkem 113 operací). Interval mezi operacemi byl minimál-nû 3 mûsíce. Pacienti s DFI>1 rok mûli signifikantnû lep‰í pfie-Ïívání (p = 0,0001). V tomto souboru bylo pûtileté pfieÏívání48% (ve srovnání se souborem primárních resekcí , kde bylopouze 34%) (15). Jedná se o velmi pfiekvapiv˘ nález této retro-spektivní anal˘zy. Okumura ve svém souboru udává 3,1%inkompletních resekcí a to z dÛvodÛ mnohoãetn˘ch drobn˘chlézí a pro postiÏení hlavního bronchu prorÛstáním z metasta-ticky postiÏen˘ch mediastinálních lymfatick˘ch uzlin. Temecka spol. si v‰ímali kompletnosti resekce u opakovan˘ch meta-stasektomií sarkomového pÛvodu v dûtském vûku. U druhétorakotomie byla kompletní resekce v 73% pfiípadÛ, u tfietí tora-kotomie v 87% a koneãnû u ãtrvté torakotomie v 70% pfiípa-dÛ. Putnam a spol. provedli v souboru roz‰ífien˘ch resekcí 87%kompletních resekcí (33 z 38) a pûtileté pfieÏívání 25,4%. Cer-folio a spol. pouze 65,3% kompletních operací. Kompletní ope-race je podle fiady autorÛ zásadní faktor pro pfieÏívání (45).Anyanwu, Rolle a Pfannschmidt popisují aÏ 4/5 kompletníchoperací. Liu a spol. u testikulárních tumorÛ aÏ 99%.

Ad:B) Velká nejednotnost názorÛ panuje v pohledu na mnoÏ-ství resekovan˘ch plicních metastáz a jeho vlivu na dlouho-dobé pfieÏívání. Lep‰í pûtileté pfieÏívání udávají u sarkomÛCasson u ménû neÏ 3 PM, Putnam u ménû neÏ 4 PM. U renál-ního karcinomu pak pfieÏívali nemocní, ktefií mûli maximál-nû 2 PM signifikantnû déle (59). Podobnû i Pfannschmidt nale-zl u poãtu men‰ího neÏ 7 PM lep‰í pfieÏívání 46,8% versus14,5%. V souboru Roberta a spol. se pohyboval poãet v roz-mezí 1–23 u první operace pro PM (prÛmûr 3,6). RovnûÏ vesvém souboru pozorovali solitární v˘skyt ve 118 pfiípadech(44%) a ve 148 pfiípadech mnohoãetné PM (56%). Zatímcojednostrann˘ch bylo 191 pfiípadÛ (69%), oboustrann˘ v˘skyt


byl pozorován v 85 pfiípadech (31%). Poãet plicních metastáznemûl vliv podle nûkter˘ch vliv na pfieÏívání (5). The Inter-national Registry of Lung Metastases (7) zahrnoval 5 206 sle-dovan˘ch pfiípadÛ, z tohoto poãtu se jednalo o solitárnímetastázu v 2 383 pfiípadech (46%). 1 373 nemocn˘ch mûlo2-3 metastázy a 4 a více PM 1 353 nemocn˘ch, 20 a více 165.Nejvíce resekovan˘ch metastáz v jedné dobû u jednoho paci-enta bylo 154 (7). Kobayashi a spol. mûli ve svém souboru 47nemocn˘ch, ktefií následnû podstoupili operace PM a jater-ních metastáz, nálezy 21 solitárních PM, poãet 2-3 v 17 pfií-padech, 4-5 v pûti pfiípadech a 6 a více PM nalezeno ve ãty-fiech pfiípadech. Souãasnû tito nemocní mûli ve 30 pfiípadechsolitární jaterní metastázu, v 11 pfiípadech metastázy 2,2x 3metastázy a koneãnû 4 byly ve 4 pfiípadech. Ve 25 pfiípa-dech z 47 byly jaterní metastázy resekovány pfied PM. Poãetmetastáz nûktefií oznaãují jako vysoce signifikantní prediktorpfieÏívání (37). V souboru mûli prÛmûrnû 4,2 PM na nemoc-ného (rozmezí 1-14). Lep‰í pfieÏívání nacházeli u nemocn˘ch,ktefií mûli 1-3 PM. Stewart a spol. pozorovali v souboru34x solitární PM a ve 29 pfiípadech mnohoãetné PM. Anyan-wu a spol. pozorovali v 34 pfiípadech solitární PM, ve 22 pfií-padech 2-3 PM a v 61 pfiípadech více neÏ 4 metastázy. Poãetnalezen˘ch metastáz bûhem operace souhlasil s pfiedoperaã-nû stanovenou diagnózou a poãtem PM jen u 50 nemocn˘chz celkového poãtu 117 operací (43%). Multivariaãní anal˘zaprokázala, Ïe skore velikosti tumoru je nejlep‰ím predikto-rem v˘sledkÛ, tedy pfieÏívání. Pacienti s NSS (Number SizeScore) rovn˘m ãi vût‰ím neÏ 5 mûli signifikantnû del‰í pfieÏí-vání neÏ nemocní s NSS 6 a více. Hodnocení NSS mÛÏe napo-máhat rovnûÏ v rozhodování u hraniãních pfiípadÛ u kter˘chjiné klinické faktory povolují chirurgick˘ zákrok. Pfiíkladpoãítání NSS: 1 metastáza o prÛmûru 2,5cm, 2x metastáza 1,0cm celkem 4,5 zaokrouhleno na 5. Nalezli signifikantní hod-notu p < 0,05 (6). Neexistuje hranice poãtu plicních metastázv rámci indikaãního limitu pro resekãní zákrok. Pfannschmidta spol. resekovali aÏ 30 PM u jednoho nemocného (medianv souboru 4 PM), Robert a spol. resekovali aÏ 23 PM u jed-noho nemocného. Pozorování Piltze a spol. v kontrastu s nále-zy Cerfolia a spol. prokázaly, Ïe pacienti s prÛmûrem PM>2cm mûli signifikantnû hor‰í pfieÏívání neÏ pacienti s PMmen‰ími.

Ad:C) DFI je definován jako doba ode dne stanovení diag-nózy primárního nádoru k datu stanovení diagnózy PM(1,17,41,43). Dlouh˘ DFI je indikátorem ménû biologickyagresivního tumoru (35). Na vztah mezi délkou DFI a pro-gnózou (délkou pfieÏívání) existují stále kontroverzní názory(7,14,27,59,60). Maniwa doporuãuje zamûfiit se na vztah DFIa urãitého typu nádoru a jeho lokalizaci. Kandioler a spol. roz-dûlili DFI na DFI“1“ (viz klasická definice) a DFI“2“ (dobamezi první a druhou metastazektomií). Tito nemocní byli roz-dûleni do 3 skupin (<10 mûsícÛ, 11-40, >40 mûsícÛ). Pacien-ti, jeÏ mûli dlouh˘ DFI“1“ mûli rovnûÏ dlouh˘ DFI“2“. Bylo-li DFI“1“ >20 mûsícÛ, byla operace spojena s del‰í doboupfieÏívání (p = 0,0043) a bylo-li DFI“2“ >40 mûsícÛ pak bylorovnûÏ pozorováno del‰í pfieÏívání (p = 0,0012). 28% pacien-tÛ Ïilo více neÏ 10 let (14). Pastorino s spol. rozdûlili DFInásledujícím zpÛsobem. DFI „0“ 10,7% „1-11 mûsícÛ“ 22,5%„12-35 mûsícÛ“ 35,7% „>36 mûsícÛ“ 31,1%. DFI men‰í neÏrok byl spojen se signifikantnû hor‰ím pfieÏíváním (12).Temeck a spol. povaÏují DFI“2“ <6 mûsícÛ za velmi ‰patn˘ukazatel pfieÏívání. Pfannschmidt a spol. pozorovali u nemoc-n˘ch s DFI < 23 mûsícÛ pûtileté pfieÏívání pouze v 24,7%, narozdíl od nemocn˘ch s DFI >23 mûsícÛ, ktefií pfieÏívali aÏv 47%. Kamishihara prezentuje ve své práci 6 pacientÛ s DFIdel‰ím neÏ 10 let. Tumor prsní Ïlázy byl pozorován ve 2 pfií-padech, 1x tumor traãníku, 1x leiomyom, 1x tumor ‰títné Ïlá-zy, 1x tumor moãového mûch˘fie. Po operaci v‰ak docházíãasnû k rekurencím. Tento úkaz se snaÏí autofii vysvûtlit hypo-tézou, Ïe rÛst se rapidnû zv˘‰il po resekci metastatického loÏis-

ka. Tedy, Ïe existuje moÏnost, Ïe latentní metastáza je akti-vována operaãním stresem a Ïe chirurgick˘ v˘kon zapfiíãiÀu-je diseminaci nádorov˘ch bunûk do okolí. Dle Fourquierapacienti s DFI>3,4 roky mûli lep‰í pfieÏívání neÏ ostatnís dobou krat‰í. Ris a spol. nenalezli statisticky signifikantníkorelaci mezi DFI a pfieÏíváním. Signifikantnû lep‰í pfieÏívá-ní bylo podle Ishidy u nemocn˘ch, ktefií mûli DFI>12 mûsí-cÛ a velikost tumoru do 3cm a TDT > 40 dnÛ (p<0,05).

Ad:D) opakované plicní resekce pro PM mohou prodlouÏitpfieÏívání u nûkter˘ch nemocn˘ch (21,24,41). Saclarides a spol.udávají signifikantnû vy‰‰í pfieÏívání u nemocn˘ch, ktefií pod-stoupili opakované operace pro PM a nebo mûli jednu opera-ci pro solitární metastázu (22). Opakované torakotomie proplicní metastázy (2-4) nebyly spojeny s nárÛstem morbiditya letality (53). U vût‰iny nemocn˘ch s rekurencí PM jsou obvy-kle tyto nalezeny na pÛvodní stranû v˘skytu (59). Pooperaãnírelaps je povaÏován za velmi dÛleÏit˘ prognostick˘ faktor. Pro-gnóza byla obzvlá‰tû nepfiíznivá, jestliÏe k relapsu do‰lo v prÛ-bûhu 6 mûsícÛ od plicní resekce (60).

Ad:E) Collins a spol. referovali o rÛstu plicních metastáz vesmyslu „doubling time“ rozmezí 11–164 dní a byl oznaãenjako Tumor Doubling Time (TDT). Podle délky TDT bylynádory dûleny do skupiny „pomalu rostoucích nádorÛ“ (>75dnÛ) a „rychle rostoucích nádorÛ“ (<25dnÛ). TDT je spojen sezhoubností tumoru a v korelaci s pooperaãními v˘sledky a pfie-Ïíváním. Krat‰í TDT pfiedpovídá krat‰í dobu pfieÏívání. Tentoaspekt v‰ak nepotvrdil Belal a spol. Lep‰í prognóza v‰ak nale-zena pro tumory s TDT > 20 dnÛ. PrÛmûr TDT u sarkomÛ bylpozorován ve skupinû nemocn˘ch autorÛ Belala a spol. 35 dnÛ.Kamiyoshihara ve své studii nemocn˘ch s DFI nad 10 let pozo-roval TDT > 75 dnÛ. JestliÏe je tento faktor hodnocen v rámcirozhodování, pak 2 po sobû jdoucí rtg vy‰etfiení by mûly sta-ãit pro v˘poãet TDT.

Ad:F) Statisticky v˘znamná diference je pozorována v pfie-Ïívání mezi nemocn˘mi s karcinomy a sarkomy (41). Shira-kusa a spol. dûlí PM do 3 skupin dle mikroskopického pato-logicko-anatomického nálezu:1) infiltrativní typ – u kteréhometastatick˘ tumor infiltruje okolní plicní tkáÀ podobnû jakoplicní karcinom. Infiltrativní typ je podobn˘ primárnímu plic-nímu adenokarcinomu. Prognózu má tento typ v˘raznû hor-‰í. Byly-li nalezeny positivní lymfatické uzliny pak zásadnûv této skupinû. pûtileté pfieÏívání v této skupinû bylo pouze14,7% na rozdíl od celkové 40,7%. Do této skupiny zafiazujímetastázy karcinomu laryngu, faryngu, maligní fibrózní his-tiocytom, karcinom kolorektální oblasti. 2.) neinfiltrující typ– má sice expanzívní rÛst, neinfiltruje v‰ak okolní parenchym,vÛãi kterému má jasnou hranici. 3.) pseudokapsulární typ –z pojivové tkánû se vytváfií pseudopouzdro. Do této skupinypoãítají osteosarkom, karcinom m. mûch˘fie, karcinom dûlo-hy (42). Resekabilita plicních metastáz mûla pozitivní vliv napfieÏívání (43). Celkové pfieÏívání není signifikantnû rozdíl-né u synchronních a metachronních plicních metastáz ve sku-pinû nemocn˘ch s osteosarkomem (43). Rober a spol. pozo-rovali ve svém souboru v˘skyt jednotliv˘ch primárních lokalitnádoru: sarkom 126x (44%), teratom 88x (32%), karcinom53x (19%) – kupfi. traãník 18x, ledviny 17x, gynekologickáoblast 4x, melanom 5x, karcinoid 4x, atd. Role plicní meta-stasektomie je ménû jasná u tumorÛ typu mamárního karci-nomu a melanomu a vyÏaduje tak lep‰í a exaktnûj‰í definicibudoucích prospektivních studií. U kolorektálního karcino-mu je moÏné postupné o‰etfiení metastáz jaterních a následnéplicních. MoÏné je odstranit cca 20% jaterních metastáz.V souãasné dobû pfiipadá v úvahu i radiofrekvenãní ablace(RFA).Inoue a spol. analyzovali pfieÏívání ve vztahu k primárnímutumoru, maximální velikosti loÏiska, poãtu metastáz, pfiedo-peraãní hodnotû CEA a postiÏení MLU.


Regnard a spol. povaÏují za nezávisl˘ prognostick˘ faktori pfiedoperaãní hodnotu CEA u nemocn˘ch se souãasn˘mijaterními metastázami z kolorektálního karcinomu. âasov˘interval mezi jaterními a plicními metastasektomiemi bylhraniãní signifikantní faktor, zvlá‰tû kdyÏ interval byl >36mûsícÛ. Lep‰í pfieÏívání pozorovali u metachronních plic-ních metastáz s del‰ím DFI. Synchronní jaterní a plicnímetastázy s krátk˘m DFI nejsou v‰ak absolutní kontraindi-kací operaãního zákroku u jinak resekabilních stavÛ (24).Zde kladou dÛraz na neoadjuvantní chemoterapii. Temecka spol. hodnotí skupinu 70 nemocn˘ch s plicními metastá-zami sarkomového pÛvodu. V 36 pfiípadech se jednaloo osteosarkom, 11x o EwingÛv tumor, 23x o non-rhabdo-myosarkom. Rhabdomyosarkom se v této skupinû retorako-tomovan˘ch neobjevil z dÛvodÛ vysoké malignity (32).V tûchto pfiípadech se jednalo vÏdy o kombinovanou onko-logickou léãbu. V pfiípadû nemocn˘ch s renálním karcinomem jsou pfiítomnyplicní metastázy v dobû stanovení diagnózy u 1/3 nemocn˘ch(52). U poloviny nemocn˘ch se po radikální nefrektomiivyskytnou PM a to v prÛmûru do 3 let (25).Incidence plicních metastáz po kurativní resekci kolorektální-ho karcinomu je pfiibliÏnû 15 - 22% (39,57). Tyto jsou aÏ v 80%mnohoãetné. Incidence jaterních metastáz je cca 33%. Rek-tální karcinom metastazuje mnohem ãastûji do plic neÏ karci-nom traãníku (39). Plicní metastasektomie u testikulárních tumorÛ pfiichází v úva-hu po absolvování definitivní primární léãby, jeÏ zahrnujesemikastraci, event. retroperitoneální lymfadenektomii a che-moterapii (cisplatina) (45,47). 95% testikulárních tumorÛ tvo-fií tumory ze zárodeãn˘ch bunûk (45). Nûktefií autofii popisujídiagnostiku plicních metastáz v dobû stanovení primárníhotumoru aÏ ve 39% (45).Sarkomy reprezentují 1% malignit dospûlého vûku. Belala spol. pozorovali zv˘‰ené pfieÏívání po resekci izolovan˘chplicních metastáz.Spontánní regrese plicních metastáz jsou velmi vzácné. Prav-dûpodobnû se jedná o hormonální a imunologické faktory.Poprvé popsána spontánní regrese v roce 1928 Bumpusem(49).

Ad:G) Nejlep‰ím prediktorem odpovûdn˘m za plicní meta-stasektomii je biologická agresivita tumoru, jeÏ je determino-vána pomocí DFI, TDT a poãtem metastáz (38). Solitární PM(1-2), dlouh˘ TDT, dlouh˘ DFI obvykle definují pacienty u kte-r˘ch se dá oãekávat lep‰í dlouhodobé pfieÏívání po plicní resek-ci (2). Nepochybnû nejdÛleÏitûj‰í prognostick˘ faktor je indi-viduální nádorová biologie. Urãení jaderné morfologie (DNAploidy) k tomu napomáhá. Maniwa a spol. prokázali, Ïe seu nemocn˘ch po torakotomii zvy‰uje hladina vaskulárníhoendoteliálního rÛstového faktoru (VEGF – Vascular Endothe-lial Growth Factor), kter˘ stimuluje rÛst okultních mikrome-tastáz u experimentálních modelÛ. Sledování VEGF mÛÏe b˘tprevencí relapsu po chirurgickém zákroku pro PM. Maniwaa spol. zkou‰eli prostfiedky, které mají inhibovat neovaskula-rizaci.

7. Adjuvantní chemoterapieAdjuvanní chemoterapie následovala u v‰ech nemocn˘chs osteosarkomem a karcinomem laryngu (50). Adjuvantní che-moterapie po resekci plicních metastáz s origem v ledvinûnemûla zásadní vliv na pfieÏívání (59).

8. Pooperaãní pfieÏíváníâasná operaãní letalita byla velmi nízká. Mírnû stoupalas nároãností v˘konÛ. Pro ilustraci uvádíme v˘sledky 18 sou-borÛ: 0 (12,27,36,37,38,46,50), 0,5% (6), 0,6% (15), 0,9%(2), 1% (32), 1,3% (7), 1,4% (40), 1,8% (3), 1,9% (39), 2%(25,45), 2,1% (53). Letalita po pneumonektomii byla 4,8%(33), po roz‰ífien˘ch resekcích 5,3% (35). U pacientÛ se 3 PM na jedné stranû ãi obou stranách bylo nale-zeno pûtileté pfieÏívání v 58%, zatímco ve skupinû 4 a více PMbyla pozorována 100% rekurence bûhem 16 mûsícÛ (4).Pûtileté pfieÏívání po plicní metastasektomii 36% a 26% po 10letech (5). PfieÏívání po kompletní metastasektomii : 5 let 36%,10 let 26%, 15 let 22%. Po inkompletní resekci je pûtileté pfie-Ïívání pozorováno pouze ve 13%, desetileté v 7% (7). Hor‰í pro-gnóza (relative risk of death >1) je spojena s krátk˘m DFI a vût-‰ím poãtem PM (7). Fourquier pozoroval pûtileté pfieÏívání poresekci plicních metastáz u renálního karcinomu v 44% po kom-pletní resekci ave 20% po inkompletní resekci. Spaggiari aspol.pozorovali ve skupinû pneumonektomovan˘ch medián pfieÏití6,5 mûsíce (rozsah 1-144) s pûtiletou pravdûpodobností pfieÏí-vání 16,8%. Ris pozoroval pûtileté pfieÏívání v 38%. U 60% ope-rovan˘ch pacientÛ se objevily rekurentní PM. Pacienti s testikulárními tumory mûli ve srovnání s tumoryjin˘ch lokalizací nejlep‰í pfieÏívání 59 – 68% (45,47). Pfann-schmidt a spol. povaÏují za statisticky v˘znamné faktory propfieÏívaní nemocn˘ch: 1.) poãet resekovan˘ch PM, 2.) DFI >23 mûsícÛ, 3.) metastatické postiÏení hilov˘ch mediastinál-ních lymfatick˘ch uzlin. Pfiítomnost jednoho, dvou ãi tfií rizi-kov˘ch faktorÛ v˘raznûji sniÏuje pfieÏívání. McCormack a spol.pozorovali pûtileté pfieÏívání u kolorektálního karcinomu ve44% pfiípadÛ, desetileté v 26%. Nenalezli rozdílu v pfieÏívánípodle lokalizace primárního nádoru (traãník versus rektum).Hor‰í prognózu mûli ti pacienti, ktefií mûli pfiedoperaãnû zv˘-‰enou hodnotu CEA v séru (19). PfieÏívání nemocn˘ch poodstranûní jaterních i plicních metastáz ve 3 letech 36% a v 5letech pak 31% (28). Patologicko-anatomická charakteristikaresekovan˘ch vzorkÛ plicních metastáz byla ve skupinû testi-kulárních tumorÛ velmi rÛznorodá. Anyanwu a spol. popisu-jí, Ïe aÏ 36% obsahovaly vzorky Ïivé nádorové buÀky (45).PrÛkaz Ïiv˘ch nádorov˘ch bunûk vyÏaduje nutnû dal‰í sériichemoterapie (47). Multivariaãní anal˘za prokázala, Ïe lep‰íprognózu mûli nemocní se zárodeãn˘mi tumory (germ-cell),DFI del‰ím 36 mûsícÛ a se solitární metastasou (7). Okumuraa spol. si stanovili 3 prognostická kritéria: 1.) plíce by mûla b˘tprvním místem metastatického postiÏení po resekci primární-ho kolorektálního karcinomu, 2.) mûla by b˘t pouze jedna soli-tární metastáza, 3.) nemûly by b˘t postiÏeny lymfatické uzli-ny. Kritéria splÀovalo 69 nemocn˘ch, ktefií mûli pûtiletépfieÏívání 62,1% a desetileté 47%. PfieÏívání ve skupinû 90nemocn˘ch nesplÀujících kritéria bylo v˘raznû hor‰í 22,4%(5let) a 10,6% (10 let). V˘sledky obou skupin byly statistickysignifikantní (p<0,0001). Celkové pfieÏívání v kompletnímsouboru bylo 40,5% (5let) a 27,7% (10let). ¤ada autorÛ nena-lezla rozdílu v pfieÏívání mezi solitárními plicními metastáza-mi a mnohoãetn˘mi PM. Za jedin˘ prognostick˘ faktor pova-Ïují kompletnost resekce (25,26). Ris a spol. kromûkompletnosti resekce je‰tû typ primárního nádoru. McAfeea spol. mûli v souboru pûtileté pfieÏívání 30,5%, ov‰em v sou-boru nemocn˘ch se solitárními PM a normálními hodnotamiCEA aÏ 46,6% (40). Poãet plicních metastáz a délka DFI mûlysignifikantní vliv na pfieÏívání. Bylo-li pfiítomno ménû neÏ 6metastáz nebo délka DFI> 3 roky bylo moÏné oãekávat mno-hem lep‰í v˘sledky po chirurgické léãbû (44). Cerfolio a spol.mûli pfieÏívání v souboru operovan˘ch 35,9%, jednalo-li se

Tab. ã. 1: Potenciální prognostické faktory testovány pomocí univa-riaãní anal˘zy.

Faktor p hodnota

Primární lokalizace (traãník – rektum) 0,2244

Disease Free Interval 0,6718

Maximální velikost metastatického loÏiska (< nebo >3cm) 0,0819

Poãet plicních metastáz (solitární ãi mnohoãetné) 0,2370

Pfiedoperaãní hodnota CEA (zv˘‰ená vs. nezv˘‰ená) 0,0524

PostiÏení mediastinálních lymfatick˘ch uzlin(positivní vs. negativní) 0,0067


pouze o solitární plicní metastázy, pak pûtileté pfieÏívání dosáh-lo hodnoty 45,6%.

9. ZávûrResekce plicních metastáz pfiedstavuje v dne‰ní dobû stan-

dardní péãi. DÛraz je kladen na exaktní selekci nemocn˘chvhodn˘ch k operaãnímu fie‰ení. Ta je moÏná pouze na zákla-dû velmi úzké mezioborové spolupráce. Chirurgická metasta-sektomie je bezpeãná a efektivní léãebná metoda vykazujícívelmi dobré v˘sledky.

Literatura1. Girard P, Baldeyrou P, LeChevalier T, LeCesne A, Brigandi A, Grunen-wald

D. Surgery for Pulmonary Metastases. Cancer 1994, 74,2791-72. Rusch VW. Pulmonary Metastasectomy. Current Indications. Chest 1995,

107, 322S-332S3. Robert JH, Ambrogi V, Mermillod B, Dahabreh D, Goldstraw P. Factors

Influencing Long-Term Survival After Lung Metastasectomy. Ann ThoracSurg 1997, 63, 777-84

4. Hammond GL. Should Pulmonary Metastases Be resected? Chest 1995, 107,6,1485

5. Loehe F, Kobinger S, Hatz RA, Helmberger T, Loehrs U, Fuerst H. Value ofSystematic Mediastinal Lymph Node Dissection During PulmonaryMetastasectomy. Ann Thorac Surg 2001,72,225-9

6. Fujiwara K, Takeda S, Mioshi S, Matsuda H. Survival after resection ofpulmonary metastases. A proposal of number-size (NS) score as a pre-diction.Eur J Cardiothorac. Surg 1998, 13,327-9

7. Pastorino U, Buyse M, Friedel G, Ginsberg RJ, Girard P, Goldstraw P,Johnston M, McCormack P, Pass H, Putnam JB. Long-term Results of LungMetastasectomy: Prognostic Analyses Based on 5206 Cases. J ThoracCardovasc Surg 1997,113,37-49

8. Dowling RD, Landreneau RJ, Miller DL. Video-Assisted ThoracoscopicSurgery for Resection of Lung Metastases. Chest 1998, 113, 2S-5S

9. Rémy-Jardin J, Rémy-Jardin M, Giraud F. Pulmonary nodules: detection withthick section spiral CT versus conventional CT. Radiolgy 1993, 187, 513-20

10. Liu HP, Lin PJ, Hsieh MJ, et al. Application of thoracoscopy for lungmetastases.Chest 1995, 107,266-8.

11. Shimizu J, Oda M, Morita K, Watanabe S, Ohta Y, Hayashi Y, Murakami S,Watanabe Y. Evaluation of the Clamshell Incision for Bilateral PulmonaryMetastases. Int Surg 1997,82,262-5

12. Mineo TC, Ambrogi V, Pompeo E, Nofroni I. The Value of the Nd:YAGLaser for the Surgery of Lung Metastases in a Randomized Trial. Chest1998,113,1402-07

13. Margaritora S, Cesario A, Galetta D, Kawamukai K, Meacci E, Granone P.Staged axillary thoracotomy for bilateral lung metastases: an effective andminimally invasive approach. Eur J Cardiovasc Surg 1999, suppl. 1,16,S37-39

14. Kandioler D, Kromer E, Tuchler H, End A, Müller MR, Wolner E,Eckersberger F. Long-Term Results After Repeated Surgical Removal ofPulmonary Metastases. Ann Thorac Surg 1998,65,909-12

15. Groeger AM, Kandioler D, Mueller MR, End A, Eckerbserger F, Wolner E.Survival after surgical treatment of recurent pulmonary metastases. EurJ Cardiovasc Surg 1997,12,703-5

16. Koong HN, Pastorino U, Ginsberg RJ. Is There a Role for Pneumonectomy inPulmonary Metastases? Ann Thorac Surg 1999, 68, 2039-43

17. Kamiyoshihara M, Hirai T, Kawashima O, Morishita Y. Resection ofPulmonary Metastases in Six Patients with Disease-Free Interval GreaterThan 10 Years. Ann Thorac Surg 1998,66,231-3

18. Collins VP, Loeffler RK, Tivey H. Observation on growth rates of humantumours. Am J Roentgenol 1956,76,988-1000

19. Inoue M, Kotake Y, Nakagawa K, Fujiwara K, Fukuhara K, Yasumitsu T.Surgery for Pulmonary Metastases From Colorectal Carcinoma. Ann ThoracSurg 2002,70,380-3

20. DeGiacomo T, Rendina EA, Venuta F, Ciccone AM, Coloni GF.Thoracoscopic Resection of Solitary Lung Metastases From ColorectalCancer Is a Viable Therapeutic Option. Chest 1999,115,1441-1443

21. Shirouzu K, IsomotoH, Hayashi A, Nagamatsu Y, Kakegawa T. SurgicalTreatment for Patients with Pulmonary Metastases after Resection of PrimaryColorectal Carcinoma. Cancer 1995,76,393-8

22. Saclarides TJ, Krueger BL, Szeluga DJ, Warren WH, Faber P, Economou SG.Thoracotomy for Colon and Rectal Cancer Metastases. Col Rectum1993,36,425-9

23. Okumura S, Kondo H, Tsuboi M, Nakayama H, Asamura H, Tsuchiya R,Naruke T. Pulmonary resection for metastatic colorectal cancer: Ex-perienceswith 159 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1996, 112, 867-74.

24. Regnard JF, Grunenwald D, Spaggiari L, Girard P, Elias D, Ducreux M,Baldeyrou, Levasseur P. Surgical Treatment of Hepatic and PulmonaryMetastases From Colorectal Cancers. Ann Thorac Surg 1998,66,214-9

25. Fourquier P, Regnard JF, Rea S, LeviJF, Levasseur P. Lung metastases ofrenal cell carcinoma: results of surgical resection. Eur J Cardiovasc Surg1997,11,17-21

26. Pogrebniak HW, Haas G, Linehan WM, Rosenberg SA, PassHI. Renal cellcarcinoma: resection of solitary and multiple metastasis. Ann Thorac Surg1992,54,33-38

27. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C et al. Pulmonary resection of metastaticrenal cell carcinoma. Ann Thorac Surg 1994,57,339-344.

28. Kobayashi K, Kawamura M, Ishihara T. Surgical treatment for bothpulmonary and hepatic metastases from colorectal cancer. J ThoracCardiovasc Surg 1999,118,1090-6.

29. Ike H, Shimada H, Ohki S, Togo S, Yamaguchi S, Ichikawa Y. Results ofAggressive Resection of Lung Metastases from Colorectal CarcinomaDetected by Intensive Follow-Up. Dis Colon Rectum 2002,45,468-475.

30. Nakagawa K, Tsuchiya S, Seki M, Matsubara T, Ohta H. Surgical treatmentof metastatic tumor from colorectal cancer. Shujutsu 1989,43,1699-705.

31. Mogulkoc N, Goker E, Atasever A, Veral A, Ozkok S, Bishop PW.Endobronchial Metastasis From Osteosarcoma of Bone. Treatment WithOsteosarcoma of Bone. Chest 1999,116,6,1811-3

32. Temeck BK, Wexler LH, Steinberg SM, McClure LL, Horowitz MA, Pass HI.Reoperative Pulmonary Metastasectomy for Sarcomatous PediatricHistologies. Ann Thorac Surg 1998,66,908-13

33. Spaggiari L, Grunenwald DH, Girard P, Solli P, LeChevalier T.Pneumonectomy for Lung Metastases: Indications, Risks, and Outcome. AnnThorac Surg 1998,66,1930-3.

34. Pairolero PC. Invited Commentary to Paper Spaggiari, Pneumo-nectomy…,Ann Thorac Surg 1998,66,1933.

35. Putnam JB, Suell DM, Natarajan G, Roth JA. Extended Resection ofPulmonary Metastases:Is the Risk Justified? Ann Thorac Surg 1993,55,1440-6.

36. Ris HB, Vorburger T, Noce R, Maibach R, Stirnemann P, Nachbur B, AlthausU. Surgery and Chemotherapy for Pulmonary Metastases: Long-TermResults from a Combined Modality Approach. Thorac Cardiovasc Surgeon1991,39,224-7

37. Rutten HJT, Van Geel AN, Van Ooijen B. Pulmonary metastasectomy bymedian sternotomy. Netherlands J Surg 1991,43,4,126-8.

38. Stewart JR, Carey JA, Merrill WH, Frist WH, Hammon JW, Bender HW.Twenty Years_ Experience With Pulmonary Metastasectomy. American Surg1992,58,2,100-103.

39. Murray KD. Excision of Pulmonary Metastasis of Colorectal Cancer.seminars in Surg Oncol 1991,7,157-161.

40. McAfee MK, Allen MS, Trastek VF, Ilstrup DM, Deschamps C, Pairolero PC.Colorectal Lung Metastases: Results of Surgical Excision. Ann thorac Surg1992, 53,780-6.

41. Ishida T, Kaneko S, Yokoyama H, Maeda K, Yano T, Sugio K, Sugimachi K.Metastatic Lung Tumors and Extended Indications for Surgery. Int Surg1992,77,173-7.

42. Shirakusa T, Tsutsui M, Motonaga R, Ando K, Kusano T. Resection ofMetastatic Lung Tumor: The Evaluation of Histologic Appearance in theLung. American Surgeon 1988,54,655-8.

43. Van Rijk-Zwikker GL, Nooy MA, Taminiau A, Kappetein AP, HuysmansHA. Pulmonary metastasectomy in patients with osteosarcoma. EurJ Cardiothorac Surg 1991,5,406-409.

44. Vogt-Moykopf I. Discussion to manuscript van Rijk-Zwikker. EurJ Cardiothorac Surg 1991,5,409.

45. Anyanwu E, Krysa S, Buelzebruck H, Vogt-Moykopf I. PulmonaryMetastasectomy as Secondary Treatment for Testicular Tumors. Ann ThoracSurg 1994,57,1222-8.

46. McCormack PM, Burt ME, Bains MS, Martini N, Rusch VW, Ginsberg RJ.Lung Resection for Colorectal Metastases. 10-Year Results. Arch Surg1992,127,1403-6.

47. Liu D, Abolhoda A, Burt ME, Martini N, Bains MS, Downey RJ, Rusch VW,Bosl GJ, Ginsberg RJ. Pulmoary Metastasectomy for Testicular Germ CellTumors: A 28-Year Experience. Ann Thorac Surg 1998, 66, 1709-14.

48. Klener P. Protinádorová chemoterapie. Galén I. vydání. 1994, str.494.49. Davis SD, Koizumi JH, Pitts WR. Spontaneous regression of pulmonary

metastases from renal cell carcinoma. Urology 1989,33,2,141-4.50. Ambrogi V, Paci M, Pompeo E, Mineo TC. Transxiphoid Video-Assisted

Pulmonary Metastasectomy: Relevance of Helical Computed Tomo-graphyOccult Lesions. Ann Thorac Surg 2000,70,1847-52.

51. Mutsaerts EL, Zoetmulder FA, Meijer S, Baas P, Hart AA, Rutgers EJ.Outcome of Thoracoscopic Pulmonary Metastasectomy Evaluated byConfirmatory Thoracotomy. Ann Thorac Surg 2001,72,230-3.

52. Veverková L, RÛÏiãka M. Optimal aproach to renal tumor surgery in termssurgical management of venous tumour thrombi. II.Congressus Phlebologiaecum paticipatione internationali, Praha 1990, Sborník abstrakt s.56

53. Pfannschmidt J, Hoffmann H, Muley T, Krysa S, Trainer Ch, Dienemann H.Prognostic Factors for Survival after Pulmonary Resection of MetastaticRenal Cell Carcinoma. Ann Thorac Surg 2002,74,1653-7.

54. Rolle A, Koch R, Alpard SK, Zwischenberger JB. Lobe-Sparing Resection ofMultiple Pulmonary Metastases With a New 1318-nm Nd:YAG Laser – First100 Patients. Ann Thorac Surg 2002,74,865-9.

55. Belal A, Salah E, Hajjar W, El-Foudeh M, Memon M, Ezzat A, Al-Kattan K.Pulmonary metastasectomy for soft tissue sarcomas: is it valuable?J Cardiovasc Surg 2001,42,835-40.

56. Klein J, Johanes T, Tich˘ T, Král V, Kolek V, a dal‰í. Odhad metastatickéhopotenciálu plicního karcinomu. Rozhl Chir 2000, 79, 10,460-3.

57. Headrick JR, Miller DL, Nagorney DM, Allen MS, Deschamps C, TrastekVF, Pairolero PC. Surgical Treatment of Hepatic and Pulmonary MetastasesFrom Colon Cancer. Ann Thorac Surg 2001,71,975-80.

58. Casson AG, Putnam JB, Natarjan G, Johnston DA, Mountain C, MacmurthreyMC. Five-year survival after pulmonary metastasectomy for adult soft tissuesarcoma. Cancer 1992,69,662-9.

59. Piltz S, Meimarakis G, Wichmann MW, Hatz R, Schildberg FW, Fuerst H.Long-Term Results After Pulmonary Resection of Renal Cell CarcinomaMetastases. Ann Thorac Surg 2002,73,1082-7

60. Maniwa Y, Kanki M, Okita Y. Importance of the Control of Lung RecurrenceSoon after Surgery of Pulmonary Metastases. Am J Surg, 2000, 179,122-5


Teoretick˘ úvodPfii v˘voji lidsk˘ch nádorÛ se velmi ãasto setkáváme s gene-tick˘mi zmûnami typu mutací nebo delecí genu, kter˘ kódujeprotein p53 (1). P53 je oligomerní fosfoprotein, kter˘ se váÏena specifické sekvence DNA a aktivuje transkripci cílov˘chgenÛ jak in vivo tak in vitro (2). Nemutovan˘ protein p53 sev buÀce nachází v latentní formû s velmi krátk˘m poloãasemrozpadu a k jeho stabilizaci a funkãní aktivaci dochází teprvepfii vystavení buÀky nejrÛznûj‰ím stresov˘m podmínkám. Tytostresové signály mají za následek aktivaci komplexních mecha-nismÛ v buÀce, které jsou zodpovûdné za fosforylaci N- a C-koncov˘ch oblastí p53, coÏ vede i k zadrÏení proteinov˘ch oli-gomerÛ v jádfie. Takto stabilizovan˘ protein p53 aktivuje tran-skripci genÛ, které kódují proteiny podílející se na regulacibunûãného cyklu, reparace DNA a/nebo apoptózy (3).RÛznéfunkce proteinu p53 jsou tedy regulovány sérií jeho posttrans-

laãních modifikací typu fosforylace nebo acetylace (4). Jednímz nejdÛleÏitûj‰ích míst fosforylace proteinu p53 je serin 15, kte-r˘ je fosforylován jak in vivo tak in vitro celou fiadou kináz.DÛleÏitou roli pfii modifikaci serinu 15 hrají pfiedev‰ím kinázyDNA-PK (DNA-dependentní protein kináza), ATM (ataxiatelangiectasia mutated) a ATR (ataxia telangiectasia related),které patfií do rodiny PI-3K (phosphatidyl-inositol-3′-kinase)(5-7) a dále pak MAP kinázy (mitogen-activated protein) p38a ERK1/2 (8, 9). Fosforylace serinu 15 je nezbytnou podmín-kou pro koordinaci komplexní fosforylace proteinu p53 a jerovnûÏ základní pfiíãinou poru‰ení interakce mezi proteiny p53a MDM2. Modifikace serinu 15 a tím rozru‰ení vazby mezi p53a MDM2 má za následek (i) stabilizaci nemutované formy pro-teinu p53 (10, 11), (ii) poru‰ení jeho transportu z jádra a (iii)stimulaci jeho transkripãnû aktivaãní schopnosti spojené se zv˘-‰enou asociací s koaktivátorem p300. Druhou kritickou modi-

pÛvodní práce

PROTEIN P53, STABILIZOVAN¯ V NÁDORECH MUTACÍ,JE V¯RAZNù FOSFORYLOVÁN NA SERINU 15 A SERINU 392

FREQUENT PHOSPHORYLATION OF OVEREXPRESSED MUTANT P53 PROTEIN AT SERINE 15 AND SERINE 392 RESIDUES IN HUMAN CANCERS

NENUTILR.1, ·MARDOVÁ J.2, HANZELKOVÁ Z.1, PAVLOVÁ ·.3, REJTHAR A.4, MÜLLER P.3, VOJTù·EK B.3

1 ODDùLENÍ PATOLOGIE, MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV, BRNO2 PATOLOGICKO-ANATOMICK¯ ÚSTAV, FAKULTNÍ NEMOCNICE, BRNO3 ZÁKLADNA EXPERIMENTÁLNÍ ONKOLOGIE, MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV, BRNO4 I. PATOLOGICKO-ANATOMICK¯ ÚSTAV, FAKULTNÍ NEMOCNICE U SVATÉ ANNY, BRNO

Souhrn: V˘chodisko: Nádorov˘ supresorov˘ protein p53 je latentní transkripãní faktor s krátk˘m poloãasem rozpadu. K jehostabilizaci a funkãní aktivaci dochází v reakci na po‰kození DNA a to komplexním mechanismem, kter˘ zahrnuje fosforylaciproteinu na N- a C-terminálních aminokyselinov˘ch zbytcích a zadrÏení oligomerizovaného proteinu v jádfie. Pfies v‰echnydosaÏené poznatky v oblasti studia antionkogenu p53 je úloha fosforylací p53 a bunûãná lokalizace mutantního proteinu p53stále nejasná. Soubor nemocn˘ch a metodika: Analyzovali jsme hladinu proteinu p53 a jeho fosforylovan˘ch forem u karci-nomÛ prsu (23), endometria (3), ovária (6), dûloÏního ãípku (2) a vulvy (1) s pouÏitím monoklonálních a polyklonálních pro-tilátek rozeznávajících jednak nefosforylovan˘ a jednak fosforylovan˘ cílov˘ epitop specifick˘ pro fosforylovan˘ serin 15a serin 392 proteinu p53. Funkãní status p53 byl u stejn˘ch vzorkÛ hodnocen s pouÏitím metody FASAY. V˘sledky: Funkãníanal˘zou FASAY byla prokázána mutace p53 u 16 analyzovan˘ch nádorÛ. U 11 ze 16 nádorÛ s mutací p53 jsme detekovalivysoké hladiny celkového proteinu p53. V 10 z tûchto pfiípadÛ se vyskytovala také vysoká hladina fosforylace serinu 392. Vev‰ech pfiípadech s vysokou hladinou proteinu p53 byl protein fosforylován také na serinu 15. U 13 z 19 nádorÛ s nemutovan˘mproteinem p53 a nízkou nebo stfiední hladinou p53 byla fosforylace serinu 15 naopak imunohistologicky neprokazatelná. Závûr:Anal˘za exprese proteinu p53 a jeho fosforylované formy na serinu 15 a serinu 392 odhalila vysokou hladinu obou fosforylo-van˘ch forem jako fenomén typick˘ pro p53 mutanty s vysokou hladinou exprese.

Klíãová slova: karcinomy, imunohistochemie, FASAY, p53, fosforylace

Abstract: Background: The tumour suppressor protein p53 is a latent, short-lived transcription factor. Its stabilisation andfunctional activation occurs in response to DNA damage via a complex mechanism that includes protein phosphorylation atN- and C-terminal amino acid residues and nuclear retention of the oligomerised protein. However, very little is known aboutphosphorylation and localisation of mutant p53. Patients and methods: We analysed expression of p53 and its phosphorylatedform in breast carcinoma (23), carcinoma of endometrium (3), ovary (6), uterine cervix (2) and vulva (1) using monoclonal andpolyclonal p53 specific antibodies recognising target non-phosphorylated epitope or target phosphorylated epitope withphosphorylated serine 15 and serine 392. Functional status of p53 was evaluated using FASAY. Results: FASAY detected p53mutation in 16 analysed cases. 11 of 16 tumours with p53 mutation expressed high level of total p53. In 10 of these cases therewas also high level of serine 392 phosphorylation. In all cases with high p53 level, the protein was also phosphorylated at serine15. In 13 of 19 tumours with wild-type p53 and low or intermediate level of p53, the immunostaining for serine 15phosphorylation was negative. Conclusion: Analysis of expression of p53 and phosphorylated form of p53 at serine 15 andserine 392 revealed high level of both phosphorylated forms as a typical phenomena for p53 mutants with high level ofexpression.

Key words: carcinoma, immunohistochemistry, FASAY, p53, phosphorylation


fikací proteinu p53 je fosforylace serinu 392 na C-konci, za niÏje zodpovûdná CK2 (casein kinase 2). Fosforylace serinu 392pozitivnû ovlivÀuje tvorbu tetrameru i zv˘‰ení vazby p53 naDNA (10, 12, 13). DÛleÏitost posttranslaãních modifikací pro-teinu p53 na serinech 15 a 392 potvrzují studie, které dokazu-jí, Ïe souãasná modifikace serinu 15 a serinu 392 je nezbytnápro úãinnou transaktivaãní funkci p53 po po‰kození DNA vyvo-lané UV záfiením (10). Zda existuje souvislost mezi statutemposttranslaãní modifikace proteinu p53 na obou v˘‰e zmiÀo-van˘ch místech a rezistencí nádoru k pouÏívané terapii, zatímnebylo prokázáno. Bodové mutace v genu p53 inaktivují funkci proteinu a zpÛ-sobují tak zv˘‰ené riziko vzniku nádorÛ. Gen p53 je ãast˘mcílem mutací vyvolan˘ch rÛzn˘mi karcinogeny u více neÏ 50 %lidsk˘ch nádorÛ (14). Nûkteré typy mutací pfiiná‰ejí proteinup53 nové onkogenní vlastnosti, které jsou závislé na zmûnûstruktury proteinu. Jedná se o mutace v centrální ãásti protei-nu p53, které jsou ãasté u lidsk˘ch nádorÛ. Tyto bodové muta-ce byly rozdûleny do dvou funkãních tfiíd: (i) mutace v mís-tech, která pfiímo ovlivÀují kontakt s DNA, a (ii) mutacepodílející se na stabilizaci strukturální integrity této domény(15). Nejnovûj‰í studie rovnûÏ prokázaly, Ïe rÛzné typy muta-cí v centrální ãásti proteinu p53 mají za následek i rÛzné bio-logické vlastnosti lidsk˘ch nádorÛ (16, 17). Pfies v‰echny dosa-Ïené poznatky, které potvrdily, Ïe fosforylace proteinu p53probíhá za rÛzn˘ch stresov˘ch podmínek na rÛzn˘ch místechtohoto proteinu, celkov˘ v˘znam tûchto modifikací pro funk-ci proteinu p53 nebyl dosud objasnûn. PfiestoÏe tyto fosfory-lace mohou ovlivnit konformaãní zmûny nemutovanéhoi mutovaného proteinu p53 a tím rovnûÏ zmûnit jeho DNAvazebnou aktivitu, skuteãn˘ dopad fosforylace p53 na serinech15 a 392 u lidsk˘ch nádorÛ exprimujících mutované formyproteinu p53 je stále nejasn˘. V na‰í studii jsme vyuÏili fosfo-specifické protilátky rozli‰u-jící fosforylované formy proteinu p53 na serinu 392 a serinu15 s cílem analyzovat stupeÀ posttranslaãních modifikací toho-to proteinu na dan˘ch aminokyselinách v rÛzn˘ch lidsk˘chnádorech. Tyto v˘sledky byly korelovány s v˘sledky imuno-histochemické anal˘zy proteinu p53 pomocí protilátky DO1a s v˘sledky funkãní anal˘zy p53 v jednotliv˘ch nádorov˘chvzorcích metodou FASAY.

Materiál a metodySoubor pacientekDo studie bylo zafiazeno 35 pacientek s karcinomem prsu(23), endometria (3), ovária (6), ãípku (2) nebo vulvy (1).Vzorky byly získány z diagnostick˘ch resekátÛ, které poskyt-ly dostateãn˘ objem nádorové tkánû pro pfiípravu formol-parafinov˘ch bloãkÛ, paralelní odbûr a uchování hlubocezmrazeného nativního vzorku. TkáÀov˘ materiál pro imu-nohistochemickou anal˘zu byl fixován v neutrálním 4% for-maldehydu a zalit do parafinu. TkáÀové fiezy o tlou‰Èce 4 µmbyly fixovány na elektrostaticky nabitá skla (Superfrost Plus).Nativní materiál pro anal˘zu RNA, DNA a proteinÛ byl zmra-Ïen do 10 minut po odbûru v tekutém dusíku.

Imunohistochemická detekce proteinu p53 a jeho fosforylova-n˘ch foremTkáÀové fiezy byly odparafinovány v xylenu a rehydratovány.Endogenní peroxidázová aktivita byla blokována po dobu 15minut 3% roztokem H2O2 v PBS (fyziologick˘ roztok pufro-van˘ fosfátem na pH 7,5). Odmaskování antigenních epitopÛbylo provedeno následovnû: (i) pro detekci p53 proteinu (pro-tilátkou DO1) povafiením fiezÛ po dobu 30 minut pfii93 °C v roztoku 1mM EDTA-NaOH, pH 8,0; (ii) pro detekcip53 fosforylovan˘ch forem [Phospho-53(ser15); FPS392] pro-teinu zahfiátím na teplotu 93°C po dobu 10 minut [pro Phosp-ho-53(ser15)] resp. 30 minut (pro FPS392) v roztoku 1mMEDTA-NaOH, pH 8,0. Po promytí v PBS (3x5 minut) bylyz dÛvodu zablokování nespecifické vazebné aktivity fiezy pfie-

vrstveny na dobu 15 minut roztokem 1% nízkotuãného mlékav TBS (fyziologick˘ roztok pufrovan˘ Tris na pH 7,6). Pri-mární monoklonální protilátky a polyklonální protilátka bylyaplikovány na fiezy pfii teplotû 4°C pfies noc. Po trojím promy-tí v PBS byla nanesena anti-my‰í resp. anti-králíãí sekundár-ní protilátka znaãená biotinem a ABC reagencie (Vector Eli-te ABC kit, Vector) pfiesnû dle návodu a doporuãení v˘robce.Peroxidázová aktivita byla vizualizovaná kitem DAB+ (Dako,Denmark). Po promytí v destilované vodû byly fiezy dobarve-ny Gillov˘m hematoxylinem, dehydratovány, projasnûnya zamontovány pro mikroskopické zhodnocení. Hladina ana-lyzovaného proteinu byla vyhodnocena semikvantitativnû.Bylo vyhodnoceno minimálnû 100 jader ve dvou reprezenta-tivních zorn˘ch polích. Jádra byla hodnocena jako negativní,slabû pozitivní nebo silnû pozitivní. V˘sledn˘ index pozitivi-ty byl pak stanoven podle vzorce:

index pozitivity = odmocnina z % slabépozitivity + % silné pozitivity

PouÏité protilátkyDO1 – my‰í monoklonální protilátka specifická pro N-koncovouoblast proteinu p53 (sekvenci aminokyselin 20-SDLWKL-25)(18).FPS392 – my‰í monoklonální protilátka specifická pro fosfo-rylovanou formu proteinu p53 na serinu 392 (19).SER15 – králiãí polyklonální protilátka rozli‰ující fosforylo-vanou formu proteinu p53 na serinu 15 [Phospho-53(ser15),(Cell Signaling Technology)].

FASAYVzorky nádorov˘ch tkání uchovávané v kapalném dusíku bylypfied pfiípravou RNA homogenizovány v lyzaãním pufru RLT(Qiagen Inc.) a uchovávány v –80 °C nebo okamÏitû pouÏitypro pfiípravu RNA. Metoda FASAY byla provedena dle proto-kolu Flamana et al. (20) s nûkolika modifikacemi (21). Celko-vá RNA byla izolována s vyuÏitím RNeasy Mini Kit (QiagenInc.). cDNA byla syntetizována pomocí enzymu SuperScriptII (Life Technologies Inc.), jako primer byl pouÏit oligo(dT)12.PCR byla provedena s primery P3 (5′-CCT-TGC-CGT-CCC-AAG-CAA-TGG-ATG-AT-3′) a P4 (5′-ACC-CTT-TTT-GGA-CTT-CAG-GTG-GCT-GGA-GT-3′) a Pfu DNA poly-merázou (Stratagene). Kvasinky byly transformovány produktyPCR, linearizovan˘m vektorem pSS16 a nosiãovou DNA (sal-mon sperm DNA - GibcoBRL) metodou teplotního ‰oku s pou-Ïitím acetátu litného (22). Transformované kvasinky byly vyse-ty na minimální medium bez leucinu a s nízk˘m obsahemadeninu (5 mg/ml) a kultivovány po dobu 2-3 dnÛ pfii35 °C s následnou 2-3 denní inkubací pfii pokojové teplotû.Následovalo odeãtení barvy nejménû 100 kvasinkov˘ch kolo-nií a urãení pomûru ãerven˘ch a bíl˘ch kolonií.

V˘sledkyAnalyzovali jsme expresi proteinu p53 a jeho fosforylovan˘chforem na serinu 15 a serinu 392 u 35 lidsk˘ch nádorÛ. Funkã-ní anal˘zou FASAY byla v tomto souboru prokázána mutacep53 u 16 nádorÛ a absence mutace u 19 nádorÛ. Tabulka 1 shr-nuje v˘sledky imunohistochemické i funkãní anal˘zy p53.

Parametr Status p53 Index pozitivity (%)

dle FASAY 0 0,1-1 1.1-10 10 a více

Celkov˘ p53 Wild-type 0 2 17 0

Mutace 2 0 3 11

Fosforylace Wild-type 6 9 4 0

na Ser392 Mutace 5 0 1 10

Fosforylace Wild-type 13 3 3 0

na Ser15 Mutace 3 1 7 5

Tabulka 1: Poãet nádorÛ dle v˘sledku FASAY a indexu pozitivity.


Obrázek 2: Vztah fosforylace na serinu 15 k celkovéhladinû proteinu p53. Anal˘za exprese mutované for-my proteinu p53 (m) a wild-type formy proteinu p53(w). V rÛÏovém poli jsou pfiípady s v˘raznou fosfory-lací serinu 15. V zeleném poli jsou pfiípady s nedete-kovatelnou nebo nízkou fosforylací serinu 15.

Obrázek 1: Vztah fosforylace na serinu 392 k celkovéhladinû proteinu p53. Anal˘za exprese mutované for-my proteinu p53 (m) a wild-type formy proteinu p53(w). V rÛÏovém poli jsou pfiípady s v˘raznou fosfory-lací serinu 392. V zeleném poli jsou pfiípady s nedete-kovatelnou nebo nízkou fosforylací serinu 392.

Obrázek 3: Vzájemn˘ vztah fosforylací na serinu 15a serinu 392. Exprese mutované formy proteinu p53 (m)a wild-type formy proteinu p53 (w). V rÛÏovém polijsou pfiípady s vysokou fosforylací serinu 15 i serinu392. V zeleném poli jsou pfiípady s nízkou fosforylacíserinu 392 a vy‰‰í fosforylací serinu 15. V modrém polijsou pfiípady s nízkou fosforylací serinu 392 i serinu 15.

Obrázek 4: Imunoprofil nádoru s mutací v TP53 a stabilizací proteinu. Pozitivita (a)celkového proteinu p53 detekovaná DO-1, (b) fosforylovaného proteinu p53 na serinu392 detekovaná FPS392 a (c) fosforylovaného proteinu p53 na serinu 15 detekovanáPhospho-53(ser15).

a

b

c


Vy‰‰í hladiny proteinu p53 byly obecnû zji‰tû-ny u nádorÛ s mutací p53, i kdyÏ u ãásti mutan-tÛ byla nalezena nízká resp. nedetekovatelná hla-dina p53. Nádory s funkãním („wild-type“) p53mûly vÏdy detekovatelnou, v prÛmûru v‰ak niÏ-‰í hladinu celkového p53. Fosforylace proteinup53 na serinu 392 pfieváÏnû odpovídá hladinûcelkového proteinu p53 (obrázek 1). Pouze v 11pfiípadech nebyla hladina serinu 392 deteková-na imunohistochemicky. Jednalo se pfieváÏnûo pfiípady, u nichÏ byl metodou FASAY urãenstatus p53 jako wild-type. V ‰esti z tûchto 11 pfií-padÛ v‰ak byla detekovatelná hladina fosforyla-ce p53 na Ser15 (obrázek 2). Hladina p53 fos-forylovaného na serinu 15 leÏí u vût‰iny nádorÛs wild-type p53 pod úrovní senzitivity detekce,naopak mutanty p53 s vy‰‰í celkovou hladinouvykazují zpravidla vy‰‰í index pozitivity (obrá-zek 3). Typick˘ imunohistologick˘ profil nádo-ru s mutací p53 (obrázek 4a, b, c) vykazuje vysokou celkovou hladinu proteinu p53 fosfo-rylovaného na serinu 392 a serinu 15. Naopaknádory s wild-type p53 vykazují nízkou hladinup53 s odpovídající fosforylací na serinu 392a nedetekovatelnou fosforylací na serinu 15(obrázek 5a, b, c).

DiskuseJe v‰eobecnû známo, Ïe ztráta funkcí proteinup53 vede k poruchám procesÛ v˘voje a diferen-ciace, apoptózy a proliferace (23, 24). Je akcep-tována rovnûÏ my‰lenka, Ïe urãité mutantymohou vykazovat kromû ztráty antionkogennífunkce i nové onkogenní vlastnosti , které je‰tûvíce zvy‰ují maligní potenciál buÀky (25). Pfies-toÏe vût‰ina mutantÛ p53 vyskytujících sev nádorech je obecnû defektní ve vazbû na pro-motory nesoucí specifická vazebná místa pronemutovan˘ p53, jsou nûkteré z nich naopakschopny vazby na nespecifické sekvence DNA(3, 26). Onkogenní („gain of function“) fenotypmutovaného p53 je závisl˘ na zachování trans-aktivaãní domény, sekvenãnû nespecifické DNAvazebné domény a schopnosti mutované formyp53 oligomerizovat. Pfies v‰echny v˘‰e uvádû-né skuteãnosti je málo informací o úloze fosfo-rylací mutované formy p53, které by analogic-ky jako u wild-type p53 mohly ovlivÀovatstabilizaci mutovaného proteinu p53 a/nebo jehotransaktivaãní aktivitu. Vhodnost proteinu p53 jako prognostickéhoindikátoru pro rÛzné typy nádorÛ byla rovnûÏdiskutována v mnoha pracích jiÏ od doby, kdybylo prokázáno, Ïe nádory s aberantní expresímutované formy proteinu p53 se chovají mno-hem agresivnûji neÏ nádory s wild-type p53. Pfiesv‰echny snahy zamûfiené na objasnûní danéhochování nádorÛ je mechanismus, kter˘m altera-ce p53 mohou ovlivÀovat prÛbûh onemocnûnístále nejasn˘ (27). Tyto neúplné poznatky nás vedly ke spekula-ci, Ïe mutované formy p53 mohou b˘t s rÛz-nou intenzitou fosforylovány na N-konci neboC-konci, i pfiípadnû v závislosti na typu muta-ce, a mohou b˘t spojeny s agresivitou one-mocnûní.V na‰í studii jsme provedli imunohistochemic-kou anal˘zu exprese proteinu p53 a jeho foremfosforylovan˘ch na serinu 392 a serinu 15 v invivo podmínkách na souboru 35 lidsk˘ch nádo-

Obrázek 5 : Imunoprofil nádoru s wild-type TP53. Celková hladina proteinu (a) je nízká,ale dobfie detekovatelná senzitivní metodou a protilátkou DO-1, (b) ãást proteinu p53 jefosforylovaná na serinu 392 (detekovaná FPS392) a (c) fosforylace proteinu p53 na serinu15 není detekovatelná Phospho-53(ser15) protilátkou.

c

b

a


rÛ se znám˘m statutem genu p53 stanoven˘m metodouFASAY. Anal˘za fosforylované formy p53 na serinech 15a 392 byla vybrána proto, Ïe jedním z mechanismÛ podílejí-cích se na regulaci funkce proteinu p53 in vivo jsou právû jehoposttranslaãní modifikace typu fosforylace (28, 29). Prokáza-li jsme, Ïe protein p53 stabilizovan˘ v dÛsledku mutace je témûfivÏdy v˘raznû fosforylován na serinu 392 a na serinu 15.U nádorÛ s wild-type p53 je i v pfiípadech s ponûkud vy‰‰í cel-kovou hladinou proteinu p53 fosforylace na serinu 15 ãastonepfiítomná. Pokud se t˘ká vzájemné korelace fosforylací seri-nu 392 a serinu 15, byla zachycena skupina nádorÛ vykazují-cí v˘raznou fosforylaci na serinu 15 pfii nízké fosforylaci seri-nu 392. V˘sledky potvrzují, Ïe velmi vysoká hladina proteinup53 souvisí s pfiítomností mutace v genu p53. TotéÏ platí profosforylované formy proteinu p53, kdy jejich imunohistoche-mická detekce mÛÏe b˘t pro stanovení statusu p53 (wild-typeversus mutant) pfiínosná. Z na‰ich v˘sledkÛ rovnûÏ vypl˘vá,Ïe modifikace proteinu p53 na serinech 15 a 392 není závislána typu nádoru, ale na statusu p53. Nûkteré studie ukázaly, Ïe aktivace p38 MAPK vede k fos-forylaci proteinu p53 na serinu 15 a následnému navození apo-ptózy. Pfiímá souvislost mezi fosforylací serinu 392 a apo-ptózou zatím nebyla pfiesvûdãivû prokázána (29, 30). Existujev‰ak celá fiada prací, které jednoznaãnû ukázaly, Ïe za fyzio-logick˘ch podmínek je úroveÀ hladiny p53 v buÀce dÛleÏitápro rozhodování mezi apoptózou a zástavou bunûãného dûle-ní, kdy exprese nízké hladiny wild-type p53 má za následek

zástavu bunûãného dûlení, zatímco vysoká hladina tohoto pro-teinu vede k navození apoptózy (31, 32). Posttranslaãní modi-fikace v oblasti Ser15, Thr18 a Ser20 jsou zodpovûdné jed-nak za sníÏení vazby proteinu p53 s MDM2 a jednak zazv˘‰ení vazby proteinÛ transkripãního aparátu (p300 a CBP).DÛsledkem fosforylací v tomto místû je tedy jak zv˘‰ení hla-diny, tak zv˘‰ení transaktivaãní schopnosti p53 (33). Nejno-vûj‰í poznatky také ukázaly, Ïe fosforylace proteinu p53 naserinu 15 koreluje lépe s apoptózou neÏ se stabilizací protei-nu p53 a bude tedy nutné v následn˘ch pracích vûnovat pozor-nost anal˘ze fosforylace proteinu p53 na serinu 15 (nezávis-le na statusu p53) ve vztahu k apoptotickému indexu najednotliv˘ch nádorech. Pro danou anal˘zu je zajímavá na‰eskupina nádorÛ vykazující v˘raznou fosforylaci na serinu 15pfii nízké fosforylaci serinu 392 aÈ v nemutované nebo muto-vané formû. V rámci na‰í anal˘zy vzorkÛ jsme v‰ak nalezlirovnûÏ ojedinûlé atypické pfiípady (nedetekovatelná hladinap53 pfii mutaci genu p53). Podrobná anal˘za takov˘ch pfiípa-dÛ spolu s anal˘zou vztahu fosforylace proteinu p53 na seri-nu 15 a apoptotického indexu, které jsou v souãasné dobû pro-vádûny, mohou b˘t pfiínosem z hlediska studia funkãníinaktivace proteinu p53 i pro podrobnûj‰í studium mechanis-mu rozhodování mezi zástavou proliferace a apoptózou zpro-stfiedkovan˘mi p53.

Podûkování: Práce byla podporována grantov˘m projektemIGA MZ âR ãíslo 7131-3.

Literatura1. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B. and Harris C. C.: p53 mutations in

human cancers. Science 1991; 253(5015):49-53.2. Vogelstein B. and Kinzler K. W.: p53 function and dysfunction. Cell 1992;

70(4):523-6.3. Ko L. J. and Prives C.: p53: puzzle and paradigm. Genes Dev 1996;

10(9):1054-72.4. Sionov R. V. and Haupt Y.: The cellular response to p53: the decision between

life and death. Oncogene 1999; 18(45):6145-57.5. Lees-Miller S. P., Sakaguchi K., Ullrich S. J., Appella E. and Anderson C. W.:

Human DNA-activated protein kinase phosphorylates serines 15 and 37 in theamino-terminal transactivation domain of human p53. Mol Cell Biol 1992;12(11):5041-9.

6. Banin S., Moyal L., Shieh S., Taya Y., Anderson C. W., Chessa L.,Smorodinsky N. I., Prives C., Reiss Y., Shiloh Y. and Ziv Y.: Enhancedphosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 1998;281(5383):1674-7.

7. Tibbetts R. S., Brumbaugh K. M., Williams J. M., Sarkaria J. N., Cliby W. A.,Shieh S. Y., Taya Y., Prives C. and Abraham R. T.: A role for ATR in the DNAdamage-induced phosphorylation of p53. Genes Dev 1999; 13(2):152-7.

8. Persons D. L., Yazlovitskaya E. M. and Pelling J. C.: Effect of extracellularsignal-regulated kinase on p53 accumulation in response to cisplatin. J BiolChem 2000; 275(46):35778-85.

9. She Q. B., Bode A. M., Ma W. Y., Chen N. Y. and Dong Z.: Resveratrol-induced activation of p53 and apoptosis is mediated by extracellular-signal-regulated protein kinases and p38 kinase. Cancer Res 2001; 61(4):1604-10.

10. Kapoor M., Hamm R., Yan W., Taya Y. and Lozano G.: Cooperativephosphorylation at multiple sites is required to activate p53 in response to UVradiation. Oncogene 2000; 19(3):358-64.

11. Shieh S. Y., Ikeda M., Taya Y. and Prives C.: DNA damage-inducedphosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2. Cell 1997; 91(3):325-34.

12. Kapoor M. and Lozano G.: Functional activation of p53 via phosphorylationfollowing DNA damage by UV but not gamma radiation. Proc Natl Acad SciU S A 1998; 95(6):2834-7.

13. Sakaguchi K., Sakamoto H., Lewis M. S., Anderson C. W., Erickson J. W.,Appella E. and Xie D.: Phosphorylation of serine 392 stabilizes the tetramerformation of tumor suppressor protein p53. Biochemistry 1997;36(33):10117-24.

14. Hollstein M., Rice K., Greenblatt M. S., Soussi T., Fuchs R., Sorlie T., HovigE., Smith-Sorensen B., Montesano R. and Harris C. C.: Database of p53 genesomatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Res 1994;22(17):3551-5.

15. Cho Y., Gorina S., Jeffrey P. D. and Pavletich N. P.: Crystal structure of a p53tumor suppressor-DNA complex: understanding tumorigenic mutations.Science 1994; 265(5170):346-55.

16. Berns E. M., van Staveren I. L., Look M. P., Smid M., Klijn J. G. and FoekensJ. A.: Mutations in residues of TP53 that directly contact DNA predict pooroutcome in human primary breast cancer. Br J Cancer 1998; 77(7):1130-6.

17. Powell B., Soong R., Iacopetta B., Seshadri R. and Smith D. R.: Prognosticsignificance of mutations to different structural and functional regions of thep53 gene in breast cancer. Clin Cancer Res 2000; 6(2):443-51.

18. Vojtesek B., Bartek J., Midgley C. A. and Lane D. P.: An immunochemicalanalysis of the human nuclear phosphoprotein p53. New monoclonalantibodies and epitope mapping using recombinant p53. J Immunol Methods1992; 151(1-2):237-44.

19. Blaydes J. P., Craig A. L., Wallace M., Ball H. M., Traynor N. J., Gibbs N. K.and Hupp T. R.: Synergistic activation of p53-dependent transcription by twocooperating damage recognition pathways. Oncogene 2000; 19(34):3829-39.

20. Flaman J. M., Frebourg T., Moreau V., Charbonnier F., Martin C., ChappuisP., Sappino A. P., Limacher I. M., Bron L., Benhattar J. and et al.: A simplep53 functional assay for screening cell lines, blood, and tumors. Proc NatlAcad Sci U S A 1995; 92(9):3963-7.

21. Smardova J., Nemajerova A., Trbusek M., Vagunda V. and Kovarik J.: Raresomatic p53 mutation identified in breast cancer: a case report. Tumour Biol2001; 22(2):59-66.

22. Ishioka C., Frebourg T., Yan Y. X., Vidal M., Friend S. H., Schmidt S. andIggo R.: Screening patients for heterozygous p53 mutations using a functionalassay in yeast. Nat Genet 1993; 5(2):124-9.

23. Gottlieb E., Haffner R., von Ruden T., Wagner E. F. and Oren M.: Down-regulation of wild-type p53 activity interferes with apoptosis of IL-3-dependent hematopoietic cells following IL-3 withdrawal. Embo J 1994;13(6):1368-74.

24. Aloni-Grinstein R., Schwartz D. and Rotter V.: Accumulation of wild-typep53 protein upon gamma-irradiation induces a G2 arrest-dependentimmunoglobulin kappa light chain gene expression. Embo J 1995;14(7):1392-401.

25. Sigal A. and Rotter V.: Oncogenic mutations of the p53 tumor suppressor: thedemons of the guardian of the genome. Cancer Res 2000; 60(24):6788-93.

26. Koga H. and Deppert W.: Identification of genomic DNA sequences boundby mutant p53 protein (Gly245—>Ser) in vivo. Oncogene 2000;19(36):4178-83.

27. Furihata M., Yamasaki I., Ohtsuki Y., Sonobe H., Morioka M., Yamamoto A.,Terao N., Kuwahara M. and Fujisaki N.: p53 and human papillomavirus DNAin renal pelvic and ureteral carcinoma including dysplastic lesions. IntJ Cancer 1995; 64(5):298-303.

28. Hupp T. R., Sparks A. and Lane D. P.: Small peptides activate the latentsequence-specific DNA binding function of p53. Cell 1995; 83(2):237-45.

29. Unger T., Sionov R. V., Moallem E., Yee C. L., Howley P. M., Oren M. andHaupt Y.: Mutations in serines 15 and 20 of human p53 impair its apoptoticactivity. Oncogene 1999; 18(21):3205-12.

30. Lee Y. J., Kuo H. C., Chu C. Y., Wang C. J., Lin W. C. and Tseng T. H.:Involvement of tumor suppressor protein p53 and p38 MAPK in caffeic acidphenethyl ester-induced apoptosis of C6 glioma cells. Biochem Pharmacol2003; 66(12):2281-9.

31. Chen X., Ko L. J., Jayaraman L. and Prives C.: p53 levels, functional domains,and DNA damage determine the extent of the apoptotic response of tumorcells. Genes Dev 1996; 10(19):2438-51.

32. Adachi J., Ookawa K., Shiseki M., Okazaki T., Tsuchida S., Morishita K. andYokota J.: Induction of apoptosis but not G1 arrest by expression of the wild-type p53 gene in small cell lung carcinoma. Cell Growth Differ 1996;7(7):879-86.

33. Grossman S. R.: p300/CBP/p53 interaction and regulation of the p53response. Eur J Biochem 2001; 268(10):2773-8.


ÚVODPo kurativní resekci karcinomu kolorekta je nejdÛleÏitûj‰ímprognostick˘m a prediktivním faktorem stav mízních uzlin [1,2]. Pokud patolog pfii vy‰tetfiení resekátu konstatuje metasta-tické uzlinové postiÏení, sniÏuje to v oãích onkologa ‰anci paci-enta na vyléãení a zpravidla vede k indikaci adjuvantní che-moterapie. Kontrolovan˘mi studiemi bylo prokázáno, Ïe správnû indiko-vaná ajduvantní chemoterapie skuteãnû zlep‰uje parametrypfieÏití. Navíc se do ní, kromû dosavadního 5-fluorouracilus leukovorinem, prosazují i nová cytostatika - irinotekan, oxa-liplatina, pfiípadnû kapecitabin a perorální fluoropyrimidiny.To pfiiná‰í nejen moÏnou vy‰‰í úãinnost, ale i toxicitu a nákla-dy. Argumenty pro aplikaci chemoadjuvance musejí b˘t pro-to fiádnû podloÏeny. Tak není divu, Ïe chirurgické odstranûnía následné vy‰etfiení uzlin je znaãnû dÛleÏité. Nejen z hledis-ka chirurgické terapie samotné, n˘brÏ i pro rozhodující dia-gnostické dopady do dal‰í zaji‰Èovací léãby. Podle doporuãe-ní TNM má b˘t v kaÏdém resekátu standardnû vy‰etfienoalespoÀ 12 lymfatick˘ch uzlin [3].Ná‰ ãlánek „Standardní klasifikace kolorektálních karcinomÛ- realita, nebo iluze?“ publikovan˘ v Klinické onkologii v roce

2002 ukázal, jak˘ je skuteãn˘ stav hodnocení uzlin v klinicképraxi, respektive ve dvou vybran˘ch vût‰ích centrech, která seléãbou karcinomÛ kolorekta zab˘vají. V˘sledky nebyly pfiíli‰povzbudivé. Na pracovi‰ti A nebyly ve 43,8 % ze 121 pfiípadÛuzliny vy‰etfieny dostateãnû, na pracovi‰ti B dokonce ani jeden-krát ze 162 pfiípadÛ nebylo vy‰etfieno alespoÀ 12 uzlin [4].Aãkoli jsme pÛvodnû neplánovali srovnávat mezi sebou v˘sled-ky pracovi‰È A a B, rozdíl byl patrn˘ na první pohled. Proto jsmehledali faktory, které mohou celkov˘ poãet vy‰etfien˘ch uzlina záchyt uzlinov˘ch metastáz ovlivÀovat. Teoreticky je lze roz-dûlit do 5 hlavních, ne zcela nezávisl˘ch skupin:● Pacient (konstituãní faktory – zejména kvantitativní a kva-

litativní vlastnosti uzlin, vûk, pohlaví, atd.)● Patologické pomûry (pokroãilost nádoru, stav po neoadju-

vantní léãbû nebo jiné faktory ovlivÀující lymfatick˘ systém)● Biologick˘ materiál (plocha ãi objem resekovaného mezo-

kolon, mechanická a chemická alterace, atd.)● Metoda (délka a zpÛsob fixace, metoda detekce uzlin, poãet

fiezÛ vy‰etfien˘ch z kaÏdé uzliny, atd.)● Pracovi‰tû a personál (atmosféra pracovi‰tû, pokyny vedou-

cích pracovníkÛ, odborné dovednosti a znalosti, ãas vûno-van˘ relevantní ãinnosti, motivace, atd.)

FAKTORY OVLIV≈UJÍCÍ VY·ET¤OVÁNÍ MÍZNÍCH UZLIN V RESEKÁTECHKARCINOMÒ KOLON A REKTA

FACTORS INFLUENCING THE EXAMINATION OF LYMPH NODESIN RESECTION SPECIMENS OF COLON AND RECTAL CANCER

COUFAL O.1a,2a, SVOBODNÍK A.2a, ÎALOUDÍK J.1,2, ·EFR R.1a, FAIT V.1a, DU·EK L.2a, DOROCIAK F.1b

1 MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV, BRNOa ODDùLENÍ CHIRURGICKÉ ONKOLOGIEb ODDùLENÍ PATOLOGIE

2 MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNùa CENTRUM BIOSTATISTIKY A ANAL¯Z MASARYKOVY UNIVERZITY V BRNù

Souhrn: V˘chodiska: Pro odhad prognózy a optimální volbu ajduvantní léãby má b˘t po resekci karcinomu kolorekta histo-patologicky vy‰etfieno alespoÀ 12 lymfatick˘ch uzlin. Ná‰ pfiedchozí ãlánek v Klinické onkologii naznaãil, Ïe v praxi tomu takvÏdy neb˘vá. Cílem této práce bylo zjistit, které faktory mohou poãet vy‰etfiovan˘ch uzlin a záchyt pfiípadÛ s uzlinov˘mimetastázami ovlivÀovat. Soubor a metody: 285 pacientÛ po kurativní resekci karcinomu kolorekta na pracovi‰tích A a B. Retro-spektivní anal˘za, údaje ãerpány z bûÏné zdravotnické dokumentace. Digitalizace dat a statistické vyhodnocení. V˘sledky:Poãet vy‰etfien˘ch uzlin závisí zejména na pracovi‰ti, kde se vy‰etfiení provádí a na vy‰etfiujícím patologovi. Roli mohou hráti ostatní faktory, jako operující chirurg, rozdíl mezi traãníkem a koneãníkem, délka resekátu, pouÏitá metoda zpracování rese-kátu a dal‰í. Závûr: Efektivita vy‰etfiování by se patrnû dala zv˘‰it zohlednûním kvalitativních vlastností uzlin - lokalizacea velikosti. Zatím v‰ak neexistují jednoznaãná doporuãení. Tedy je tfieba respektovat stávající kvantitativní princip a zamûfiitse na faktory, které mohou pfiispût k jeho lep‰í praktické realizaci.

Klíãová slova: karcinom kolorekta - lymfatické uzliny - TNM klasifikace - prognostické faktory - prediktivní faktory

Summary: Backgrounds: For the correct assessing of prognosis and the optimal choice of adjuvant therapy in colorectalcancer the minimum number of 12 lymph nodes should be histopathologically examined. Our previous article in Klinickáonkologie showed that the reality often does not correspond to this recommendation. The objective of this analysis was to definethe factors influencing the number of examined lymph nodes and the retrieval of lymphatic metastases in colorectal cancerresection specimens. Subjects and Methods: 285 patients in hospitals A and B (Czech Republic) undergoing the curativeresection of the primary colorectal cancer. Retrospective analysis, standard medical case records as the primary data source.Digital data entry, statistical analysis. Results: The number of examined lymph nodes depends firstly on the hospital where theexamination is performed and on the examining pathologist. Some other factors could be of importance, such as surgeon, thedifference between the colon and the rectum, length of the specimen, method of the specimen processing and others.Conclusions: Considering the qualitative features of lymph nodes could probably increase the effectivity of histopathologicalexamination. However, no definite recommendations taking these features into account are available yet. Therefore existingquantitative principles are to be respected and our effort should be focussed on the factors that help us to better clinicalimplementation of the current standards.

Key words: Colorectal cancer - lymph nodes - TNM system - prognostic factors - predictive factors


Vzhledem k pouÏité metodice jsme nemohli posoudit v‰ech-ny zmínûné faktory, ale i tak jsme dospûli k pomûrnû zajíma-v˘m v˘sledkÛm.

SOUBOR PACIENTÒ A METODYAnal˘za vychází ze stejného souboru jako v na‰em pfiedcho-zím ãlánku. Jednalo se o celkem 285 pacientÛ léãen˘ch v obdo-bí let 1995 - 2001 na pracovi‰tích A a B pro karcinom kolo-rekta jakéhokoli cT a cN. Podmínkou byla nepfiítomnostklinick˘ch známek vzdálen˘ch metastáz. V‰ichni pacienti pod-stoupili resekãní v˘kon, kter˘ byl chirurgem povaÏován zakurativní. Data byla ãerpána retrospektivnû z bûÏné zdravot-nické dokumentace, zejména operaãních protokolÛ a zprávo v˘sledku histopatologického vy‰etfiení.Srovnání poãtu vy‰etfien˘ch uzlin u jednotliv˘ch pfiípadÛ mezipracovi‰ti A a B, srovnání metastatické incidence na praco-vi‰tích A a B, srovnání poãtu uzlin vy‰etfien˘ch patologem X napracovi‰ti A a na pracovi‰ti B, srovnání poãtu vy‰etfien˘ch uzlinpodle lokalizace nádoru (traãník / koneãník) a podle provede-ní neoadjuvantní terapie u nádorÛ koneãníku a srovnání poãtuvy‰etfien˘ch uzlin v závislosti na pohlaví bylo provedenoMann-Whitney U testem.Srovnání poãtu pfiípadÛ s neuveden˘m poãtem vy‰etfien˘chuzlin mezi pracovi‰ti A a B, srovnání podílu pN+ pfiípadÛ napracovi‰tích A a B, srovnání podílu pfiípadÛ s neuveden˘mpoãtem vy‰etfien˘ch uzlin u jednotliv˘ch patologÛ souhrnnûz pracovi‰È A i B a srovnání podílu pfiípadÛ pN+ mezi jednot-liv˘mi patology bylo provedeno M-L Chi-square testem.Srovnání poãtu vy‰etfien˘ch uzlin u jednotliv˘ch stadií (y)pT,vztah mezi délkou resekátu a operaãním v˘konem, srovnánírozdílÛ v poãtu vy‰etfien˘ch uzlin u pfiípadÛ operovan˘ch jed-notliv˘mi chirurgy a podle typu operaãního v˘konu bylo pro-vedeno Kruskal-Wallis testem.Vztah mezi poãtem vy‰etfien˘ch uzlin a vûkem pacientÛ bylposouzen neparametrickou korelaãní anal˘zou s pouÏitím Spe-armanova korelaãního koeficientu.Data jsme hodnotili na hladinû v˘znamnosti α = 5 %.

V¯SLEDKYVliv pracovi‰tû a patologa na vy‰etfiování uzlina) Poãet vy‰etfien˘ch uzlin - vliv pracovi‰tûStatistická anal˘za potvrzuje na první pohled patrn˘ fakt, Ïena pracovi‰ti A bylo u jednotliv˘ch pfiípadÛ vy‰etfiovánov˘znamnû více uzlin (prÛmûr 15,8; medián 13) neÏ na praco-vi‰ti B (prÛmûr 4,8; medián 5). Hodnotili jsme jen pfiípadys uveden˘m poãtem vy‰etfien˘ch uzlin (obr. 1).Z druhého obrázku vypl˘vá statisticky vysoce v˘znamn˘ roz-díl mezi obûma pracovi‰ti i v zastoupení pfiípadÛ, kdy poãetvy‰etfien˘ch uzlin nebyl uveden (obr. 2).

Na pracovi‰ti B tedy vy‰etfiovali podstatnû ménû uzlin neÏ napracovi‰ti A a ãasto neuvedli, kolik uzlin bylo vy‰etfieno.b) „Efektivita“ vy‰etfiování uzlin - vliv pracovi‰tû„Efektivitou“ v tomto pfiípadû rozumíme podíl poãtu metasta-ticky postiÏen˘ch uzlin z celkového poãtu vy‰etfien˘ch uzlinu kaÏdého pfiípadu. Odbornû se této veliãinû, udávané v pro-centech, fiíká „metastatická incidence“. Zjistili jsme pfiibliÏnûdvojnásobn˘ rozdíl mezi pracovi‰ti A a B v prÛmûrné hodno-tû metastatické incidence. Zatímco na pracovi‰ti A byla metas-taticky postiÏená jen asi kaÏdá 7. - 8. vy‰etfiená uzlina (prÛmûrmetastatické incidence = 13,0 %), na pracovi‰ti B to byla témûfikaÏdá 3. - 4. uzlina (prÛmûr metastatické incidence = 29,1 %).c) Záchyt pfiípadÛ pN+ - vliv pracovi‰tûPodíl pfiípadÛ se zachycen˘mi uzlinov˘mi metastázami (pN+)byl na pracovi‰ti A 39,8 % a na pracovi‰ti B 36,4 %. Rozdílmezi obûma pracovi‰ti není v tomto ohledu statisticky v˘znam-n˘ (obr. 3).

Obr. 1: Srovnání poãtu vy‰etfien˘ch uzlin u jednotliv˘ch pfiípadÛ na pra-covi‰tích A a B - rozdíl je statisticky v˘znamn˘.

Pracovi‰tû A Pracovi‰tû B

Obr. 2: Srovnání podílu pfiípadÛ s neuveden˘m poãtem vy‰etfien˘ch uzlinna pracovi‰tích A a B - rozdíl je statisticky vysoce v˘znamn˘.

Obr. 3: Srovnání podílu pfiípadÛ pN+ na pracovi‰tích A a B – rozdíl nenístatisticky v˘znamn˘.

Pracovi‰tû A Pracovi‰tû B

d) Poãet vy‰etfien˘ch uzlin - vliv patologa (a pracovi‰tû)Na obrázku jsou znázornûny poãty vy‰etfien˘ch uzlin u jedno-tliv˘ch pfiípadÛ a jednotliv˘ch patologÛ (obr. 4).Obrázek zasluhuje podrobnûj‰í vysvûtlení. Na ose y je vyne-sen poãet vy‰etfien˘ch uzlin. Trojúhleníky pfiedstavují jedno-tlivé pfiípady. Na ose x jsou jednotliví patologové oznaãení pís-meny. V levé ãásti grafu jsou patologové pracovi‰tû A, v pravéãásti patologové pracovi‰tû B. Mezi nimi jsou dva sloupeãkyodpovídající patologovi X. Patolog X pracoval na obou praco-vi‰tích. V levém sloupeãku X jsou pfiípady vy‰etfiované pato-logem X na pracovi‰ti A, v pravém sloupeãku X pak pfiípadyvy‰etfiované patologem X na pracovi‰ti B.


Vidíme, Ïe pfii svém pÛsobení na pracovi‰ti A vy‰etfioval pato-log X v˘znamnû více uzlin (16 pfiípadÛ; medián 14, prÛmûr17,1) neÏ na pracovi‰ti B (11 pfiípadÛ; medián 5; prÛmûr 5,9).Hodnotili jsme i poãty pfiípadÛ s uveden˘m a neuveden˘mpoãtem vy‰etfien˘ch uzlin u jednotliv˘ch patologÛ spoleãnûpro obû pracovi‰tû. Rozdíl mezi patology byl statistickyv˘znamn˘ (n = 285, p < 0,001). Zatímco nûktefií patologovéuvedli poãet vy‰etfien˘ch uzlin vÏdy, patologové M, Y a Z jejneuvedli více neÏ v jedné tfietinû vy‰etfiovan˘ch pfiípadÛ. e) Záchyt pfiípadÛ pN+ - vliv patologaZáchyt pfiípadÛ pN+ jednotliv˘mi patology je vidût z obrázku(obr. 5). Pfiípady, kdy nebyla nalezena Ïádná metastatickypostiÏená uzlina jsou oznaãeny jako pN-.

Vliv ostatních faktorÛ na poãet vy‰etfien˘ch uzlina) Lokalizace nádoruOddûlenû na obou pracovi‰tích jsme sledovali, jak se li‰í poãtyvy‰etfiovan˘ch uzlin mezi karcinomy traãníku a koneãníku.Anal˘za na pracovi‰ti A prokázala statisticky v˘znamnû vy‰-‰í poãet uzlin vy‰etfiovan˘ch u nádorÛ traãníku (36 pfiípadÛ; 3– 62 uzlin; prÛmûr 20,1; medián 18,5) neÏ u nádorÛ koneãní-ku (79 pfiípadÛ; 1 – 56 uzlin; prÛmûr 13,6; medián 12). Ana-l˘za na pracovi‰ti B statisticky v˘znamn˘ rozdíl neprokázala.b) Neoadjuvantní léãbaNeoadjuvantní radioterapie (pfiípadnû chemo-radioterapie)b˘vá aplikována pouze u nádorÛ rekta. Do anal˘zy jsme pro-to zahrnuli pouze pfiípady s diagnózou C.20 a uveden˘mpoãtem vy‰etfien˘ch uzlin. Tûch bylo na pracovi‰ti A 71 a napracovi‰ti B 45. Rozdíl v poãtu vy‰etfien˘ch uzlin mezi obûmaskupinami nebyl statisticky v˘znamn˘ ani na jednom z hod-nocen˘ch pracovi‰È.c) Stadium (y)pTPfii souhrnném hodnocení obou pracovi‰È se statistickyv˘znamnû li‰il poãet vy‰etfiovan˘ch uzlin u jednotliv˘ch sta-dií podle hloubky penetrace primárního nádoru stfievní stûnou.Zahrnuli jsme jen pfiípady s jednoznaãnû urãenou kategorií(y)pT (1, 2, 3 nebo 4) a s uveden˘m poãtem vy‰etfien˘ch uzlin.Nejvíce uzlin bylo vy‰etfiováno u nádorÛ stadia pT3 (n = 214,p = 0,033).Pfii hodnocení pouze na pracovi‰ti A byly rozdíly na hranici sta-tistické v˘znamnosti. Pfii hodnocení pouze na pracovi‰ti B sepoãty vy‰etfien˘ch uzlin v závislosti na stadiu T témûfi neli‰ily.d) Pohlaví a vûk pacientaNeprokázali jsme statisticky v˘znamn˘ nezávisl˘ vliv ani jed-noho z uveden˘ch faktorÛ na poãet vy‰etfien˘ch uzlin.e) Délka resekátuUpozorÀujeme, Ïe námi hodnocenou délku stfievního reseká-tu je nutno povaÏovat pouze za orientaãní údaj. ZpÛsob mûfie-ní nebyl standardizován, coÏ mohlo v˘sledky v˘raznû ovliv-nit. Hodnotili jsme jen pfiípady, kdy patolog délku resekátuspontánnû uvedl. Na pracovi‰ti A to bylo 113 pfiípadÛ (z nich2 pfiípady totální kolektomie), na pracovi‰ti B 78 pfiípadÛ (z nich1 pfiípad totální kolektomie).Na pracovi‰ti A nebyl zaznamenán statisticky signifikantnítrend mezi délkou resekátu a poãtem vy‰etfien˘ch uzlin (n = 13,p = 0,989). Na pracovi‰i B byla zaznamenána statistickyv˘znamná pozitivní korelace (n = 78, p = 0,018).f) Typ operaãního v˘konu a operující chirurgZaznamenali jsme rozdíl v délkách resekátÛ po jednotliv˘chtypech operaãních v˘konÛ. Nejdel‰í byly logicky resekátytotálních kolektomií. I po vyfiazení této skupiny byly zji‰tûnystatisticky v˘znamné rozdíly. PfieváÏnû del‰í byly resekáty popravostrann˘ch hemikolektomiích, kde v‰ak do celkové dél-ky bylo zapoãítáno i resekované terminální ileum. Del‰í bylytaké resekáty po levostrann˘ch hemikolektomiích, Milesov˘cha Hartmannov˘ch resekcích. Spí‰e krat‰í byly pfiední reseká-ty rektosigmatu a resekáty sigmatu. Nejkrat‰í byly resekátytransverza a extraanatomické segmentární resekáty. Mezipoãtem vy‰etfien˘ch uzlin u resekátÛ po jednotliv˘ch operaã-ních v˘konech v‰ak ani na jednom pracovi‰ti nebyly zji‰tûnystatisticky v˘znamné rozdíly.Stejnû tak jsme neprokázali vliv operujícího chirurga na poãetvy‰etfien˘ch uzlin.

DISKUSERozdíl v poãtu vy‰etfiovan˘ch uzlin mezi pracovi‰ti A a BV˘razn˘m zji‰tûním je rozdíl v poãtu vy‰etfiovan˘ch uzlin meziobûma pracovi‰ti. Pfiesnûj‰í definice faktorÛ, které se na roz-dílu podílejí, není na základû dostupn˘ch informací moÏná.Vyjmenujeme nûkteré pfiedpoklady, k nimÏ jsme dospûli nazákladû literatury a konzlutací s patology obou pracovi‰È.V˘znam má ãas vûnovan˘ histopatologickému vy‰etfiování.Ten je urãen mimo jiné objemem práce patologÛ, respektivepoãtem vy‰etfiení, která musí patolog dennû provést. Na pra-

Obr. 4: Grafické znázornûní poãtu vy‰etfien˘ch uzlin u jednotliv˘ch pfií-padÛ vy‰etfiovan˘ch patology P - W na pracovi‰tích A a B. Levá ãást obráz-ku = patologové pracovi‰tû A, pravá ãást obrázku = patologové pracovi‰-tû B. Patolog X pÛsobil na obou pracovi‰tích.

Obr. 5: Znázornûní poãtu pN- a pN+ pfiípadÛ u jednotliv˘ch patologÛ;svûtle ‰edé sloupce znázorÀují pfiípady pN-, tmavûj‰í sloupce pfiípady pN+.

Opticky jsou patrné rozdíly mezi patology: patolog X zachy-til uzlinové metastázy v polovinû vy‰etfiovan˘ch pfiípadÛ,zatímco patolog Y pouze pfiibliÏnû v jedné tfietinû. Ze statis-tického hodnocení v‰ak vypl˘vá 7,3% pravdûpodobnost, Ïerozdíly mezi patology jsou v tomto smûru zpÛsobeny náho-dou. Pfii hodnocení na hladinû v˘znamnosti 5 % nepovaÏuje-me tedy zji‰tûné rozdíly za v˘znamné, patrnû k tomu pfiispûli pomûrnû velk˘ poãet patologÛ vzhledem k celkovému poãtupfiípadÛ.


covi‰ti B byla vytíÏenost patologÛ v tomto smûru vy‰‰í a pro-to byl pravdûpodobnû i ãas vûnovan˘ vy‰etfiení jednoho rese-kátu krat‰í.Bez v˘znamu není ani atmosféra pracovi‰tû, respektive poky-ny vedoucích a motivace patologÛ. Zatímco na pracovi‰tiA byla deklarována snaha patologÛ vy‰etfiit co nejvíce uzlin,na pracovi‰ti B nebylo toto doporuãení zdÛrazÀováno.Literárnû byl ovûfien vliv pouÏité metody detekce na celkov˘poãet vy‰etfien˘ch uzlin. ProjasÀovací techniky, které mohouusnadnit vyhledávání uzlin v reskátech [5, 6], nebyly apliko-vány ani na jednom z hodnocen˘ch pracovi‰È. Pracovi‰tûA i B pouÏívají rutinní formolovou fixaãní metodu. Zatímcona pracovi‰ti B byly vy‰etfiovány témûfi v˘hradnû fixovanéresekáty, na pracovi‰ti A byly nûkdy uzliny vyhledáványi v nativním preparátu. To mÛÏe pfiispût k jejich snaz‰í palpaãníidentifikaci. Na pracovi‰ti B v dÛsledku velkého objemu a tímztíÏené organizace práce zfiejmû nûkdy docházelo k nepatfiiã-nému pfiefixování preparátÛ.Vysoce v˘znamn˘ je rozdíl v podílu pfiípadÛ s neuveden˘mpoãtem vy‰etfien˘ch uzlin. Na první pohled se sice nejednáz klinického hlediska o zásadní ukazatel, ale poskytuje infor-maci o validitû urãení pN stadia. U pfiípadÛ bez záchytu uzli-nov˘ch metastáz je nízk˘ poãet vy‰etfien˘ch uzlin spojen s hor-‰í prognózou [7]. Ve sporn˘ch pfiípadech mÛÏe uveden˘ poãetvy‰etfien˘ch uzlin pfiispût k indikaãní rozvaze o adjuvantní léã-bû. Poãet by mûl b˘t zmínûn vÏdy a jeho neuvedení není propatology z ãasového hlediska velkou úsporou.¤ada autorÛ se opakovanû snaÏí definovat „minimální poãet“lymfatick˘ch uzlin, které musejí b˘t vy‰etfieny, aby bylo posou-zení pN validní. Pfiedpoklad takového minimálního poãtu jezohlednûn v TNM klasifikaci – má b˘t vy‰etfieno minimálnû12 uzlin. Dvû novûj‰í práce v‰ak existenci minimálního poãtupopírají [8, 9]. Uveìme bliÏ‰í údaje z druhé citované prácepublikované Csernim. Autor provedl retrospektivní anal˘zuobrovského souboru (8574 pfiípadÛ) kurativnû resekovan˘chkarcinomÛ stadia T3N0M0. Zamûfiil se na souvislost poãtuvy‰etfien˘ch uzlin u kaÏdého pfiípadu s pfieÏitím. Zjistil trvalerostoucí kfiivku pûtiletého i desetiletého pfieÏití se zvy‰ujícímse poãtem vy‰etfien˘ch uzlin aÏ ke 40 a v˘‰e. Je tedy pravdû-podobné, Ïe „minimální poãet“ skuteãnû neexistuje a má b˘tvy‰efiováno uzlin „co nejvíce“.

„Efektivita“ vy‰etfiování uzlin – metastatická incidencea záchyt pfiípadÛ pN+Metastatická incidence na pracovi‰ti B byla v˘znamnû vy‰‰íneÏ na pracovi‰ti A. ProtoÏe se jedná o podíl postiÏen˘ch uzlinze v‰ech vy‰etfien˘ch uzlin, mÛÏeme ji oznaãit za ukazatel„efektivity“ vy‰etfiování. Tato vy‰‰í efektivita na pracovi‰tiB se promítá v záchytu pfiípadÛ pN+. I pfies znaãn˘ rozdílv poãtu vy‰etfiovan˘ch uzlin mezi obûma pracovi‰ti byl podílzáchytu pN+ pfiípadÛ velmi podobn˘! Tak se zdá, Ïe neplatíjednoduchá závislost ãetnosti záchytu pN+ pfiípadÛ pouze napoãtu vy‰etfien˘ch uzlin a Ïe by mûly b˘t zohlednûny je‰tû jiné– kvalitativní vlastnosti regionálních lymfatick˘ch uzlin.I touto otázkou se zab˘val Cserni. Vysvûtlení jeho závûrÛ vyÏa-duje podrobnûj‰í v˘klad: Smûr lymfatického odtoku z oblastítlustého stfieva probíhá principiálnû v souladu s cévním záso-bením. Dá se pfiedpokládat, Ïe spí‰e budou metastaticky posti-Ïeny uzliny vfiazené do prÛbûhu lymfatick˘ch cév probíhají-cích ve smûru hlavního lymfatického spádu. Jedná se vpodstatûo koncept sentinelové uzliny, v tomto pfiípadû v‰ak urãené pou-ze sv˘m anatomick˘m umístûním, nikoli podrobn˘m mapo-váním lymfatick˘ch cév. Na základû tohoto pfiedpokladu roz-dûlil Cserni ve své práci regionální lymfatickou oblast u 100hodnocen˘ch kolorektálních resekátÛ do frakcí A, B,C a D (obr. 6) [10].Zjistil, Ïe v‰echny nádory aÏ na jeden byly klasifikovány správ-nû jako pN0 / pN+ pouze pomocí vy‰etfiení uzlin z frakce A.V‰echny nádory aÏ na jeden byly klasifikovány správnû jakopN0 / pN1 / pN2 pouze pomocí vy‰etfiení uzlin z frakcí A a B.

Na základû tûchto v˘sledkÛ Cserni uzavírá, Ïe mají b˘t ode-bírány uzliny pouze z frakcí A a B, aÏ pokud jsou nalezeny 3pozitivní uzliny, pak mají b˘t vy‰etfieny uzliny i ze zbytkumezokolon [10].V dal‰í své práci se Cserni zamûfiil na srovnání velikosti nepo-stiÏen˘ch a postiÏen˘ch uzlin. Lymfatické uzliny byly signi-fikantnû vût‰í u resekátÛ pN+ neÏ u resekátÛ pN0 (4,7 versus4,3 mm). PostiÏené uzliny byly signifikantnû vût‰í neÏ nepo-stiÏené uzliny (6,3 versus 4,2 mm), ov‰em v jedné tfietinû pN+resekátÛ mûla nejvût‰í uzlina prÛmûr 5 mm nebo ménû. Vy‰et-fiení 7 nejvût‰ích uzlin v kaÏdém resekátu správnû identifiko-valo 97 % pfiípadÛ pN+ a 98 % v‰ech karcinomÛ. Autor uza-vírá, Ïe lymfatické uzliny nejsou ekvivalentní co do velikosti.KaÏdá studie, která s tím nebude poãítat, zakládá dÛvody prochybná doporuãení minimálního poãtu uzlin pro spolehlivéurãení pN0 karcinomÛ [11].Diskuse s patology námi hodnocen˘ch pracovi‰È naznaãila, Ïezávûry Cserniho prací mohou do jisté míry vysvûtlit pfiibliÏnûdvojnásobnou metastatickou incidenci na pracovi‰ti Bv porov-nání s pracovi‰tûm A. Na pracovi‰ti B se patologové skuteãnûzamûfiovali na vût‰í lymfatické uzliny nepfiíli‰ vzdálené od pri-márního nádoru. Dûlo se tak spí‰e na empirickém podkladû,zmínûné Cserniho práce je‰tû nebyly publikovány a na‰e ana-l˘za tak zpûtnû vyzdvihla relevanci jeho závûrÛ.

Vliv jednotliv˘ch patologÛUkázali jsme, Ïe existují interindividuální rozdíly mezi pato-logy jak v poãtu vy‰etfiovan˘ch uzlin, tak v podílu pfiípadÛs neuveden˘m poãtem vy‰etfien˘ch uzlin. Rozdíl v záchytupN+ pfiípadÛ mezi patology byl sice v na‰í anal˘ze naznaãen,ale neprokázali jsme statistickou v˘znamnost. âásteãnû tomohlo b˘t zpÛsobeno velk˘m poãtem patologÛ vzhledemk celkovému poãtu pfiípadÛ. Dá se pfiedpokládat, Ïe rozdílymezi patology jsou do znaãné míry urãeny pracovi‰tûm. Nazna-ãuje to v˘znamn˘ rozdíl v poãtu vy‰etfiovan˘ch uzlin patolo-gem X na pracovi‰ti A a na pracovi‰ti B.

Obr. 6: Rozdûlení lymfatické spádové oblasti u resekátu karcinomu kolo-rekta na frakce A, B, C a D volnû podle Cserniho; Ca = karcinom; hrani-ce mezi frakcemi jsou orientovány kolmo na podélnou osu stfieva; frakceA má hranice 1 cm orálnû a aborálnû od okrajÛ karcinomu, frakce B zahr-nuje 2 cm ‰iroké oblasti mezokolon vedle frakce A, frakce C zahrnuje 3cm ‰iroké oblasti vedle frakce B, zbytek mezokolon tvofií frakce D; ‰ipkaukazuje hlavní smûr lymfatické drenáÏe, ovály pfiedstavují jednotlivé regi-onální uzliny.


Vliv ostatních faktorÛ na poãet vy‰etfien˘ch uzlin● V˘znamn˘ je vliv lokalizace nádoru - rozdíl mezi karcino-

my traãníku a koneãníku na pracovi‰ti A. V literatufie jiÏzaznûl pfiedpoklad, Ïe v mezorektu a mezotransverzu mÛÏeb˘t ménû uzlin neÏ v tukovém závûsu zb˘vajícího traãníku,ale definitivní závûry na toto téma neexistují [12]. Nejspí‰ehraje hlavní roli plocha ãi objem resekovaného mezokolon.Rozdíl nebyl zaznamenán na pracovi‰ti B. Pravdûpodobnûproto, Ïe na pracovi‰ti B nebyli patologové vedeni snahouvy‰etfiit co nejvíce uzlin, ale zamûfiovali se jen na omezen˘poãet uzlin v blízkosti primárního nádoru.

● Neoadjuvantní (radio)terapie mÛÏe vést k fibrózním zmû-nám, coÏ by vyhledávání uzlin znesnadnilo. Naopak vyvo-lan˘ zánût by mohl pfiispût ke zvût‰ení a snadnûj‰ímu vyhle-dávání uzlin. Faktor radioterapie v‰ak nebyl v˘znamn˘natolik, abychom statisticky prokázali jeho vliv.

● Zji‰tûn˘ vliv (y)pT se zdá mít logické vysvûtlení. Na stadiaT1 a T2 je nahlíÏeno jako na ãasná, tedy postiÏení uzlin jeménû pravdûpodobné a vy‰etfiení mÛÏe b˘t nûkdy neopráv-nûnû zanedbáváno. Naopak nádory T4 budou patrnû bezohledu na stav uzlin zaji‰tûny adjuvantní léãbou. Z tohotopohledu by vy‰etfiení uzlin bylo nejdÛleÏitûj‰í právû u stadiípT3. Nelze ov‰em zjistit, zda skuteãnû tyto dÛvody vedly kezji‰tûn˘m v˘sledkÛm.

● Vliv pohlaví na poãet vy‰etfien˘ch uzlin jsme neprokázali.Vûk by mohl ovlivnit poãty vy‰etfien˘ch uzlin napfiíkladz dÛvodu involuce lymfatického systému, v na‰í anal˘ze sev‰ak tento pfiedpoklad nepotvrdil.

● Dá se pfiedpokládat, Ïe poãet vy‰etfien˘ch uzlin souvisí sdél-kou resekátu za pfiedpokladu odstranûní odpovídající ãástimezokolon ãi mezorekta. Tedy alespoÀ v pfiípadech, kdy jepatolog veden snahou vy‰etfiit co nejvíce uzlin. Na‰e v˘sled-ky hovofií v tomto smûru ponûkud pfiekvapivû. Trend závis-losti jsme prokázali pouze na pracovi‰ti B, ov‰em poãetvy‰etfien˘ch uzlin se s délkou resekátu zvy‰oval jen velmimírnû. Opakovanû zdÛrazÀujeme hrubû orientaãní hodnotuuvádûn˘ch délek resekátÛ. Bylo zji‰tûno, Ïe délka stfievní-ho resekátu (mûfieno na proximálním a distálním pûticenti-metrovém úseku) se bûhem krátké doby (10 – 20 minut) ex

vivo sniÏuje o 40 % a pfii následné fixaci o dal‰ích témûfi20 % [13]. Zmûna délky se dá omezit bezprostfiedním napnu-tím preparátu na korkovou podloÏku, ale i tak pfietrvávajíznaãné rozdíly pfii mûfiení chirurgem in vivo a patologem exvivo [14]. Metoda mûfiení délek v na‰í anal˘ze nebyla stan-dardizována.

● V souladu s anatomick˘mi fakty jsme zaznamenali rozdílyv délkách resekátÛ po jednotliv˘ch typech operaãních v˘ko-nÛ, poãty vy‰etfien˘ch uzlin se v‰ak v˘znamnû neli‰ily. Roz-díly jsme nezaznamenali ani mezi jednotliv˘mi chirurgy.Z praktick˘ch zku‰eností i z literatury je zámo, Ïe ne v‰ich-ni chirurgové dorÏují stejné zásady radikality. V porovnánís poãtem pfiípadÛ v‰ak byl v na‰em souboru velk˘ poãet chi-rurgÛ a poãty jimi proveden˘ch operací byly nerovnomûr-nû rozloÏeny. Snad ãásteãnû i proto nebyl zaznamenán sta-tisticky signifikantní trend.

ZÁVùRZpÛsob resekce spádové lymfatické oblasti a následné vy‰et-fiení odstranûn˘ch uzlin má v diagnostice karcinomÛ kolorek-ta zásadní dÛleÏitost. V˘sledek se promítá do odhadu celkovéprognózy pacienta a odtud i do zvoleného adjuvantního postu-pu. Stále zÛstává otevfiená otázka, jak lze zv˘‰it efektivitu vy‰et-fiování uzlin zohlednûním jejich kvalitativní vlastností - loka-lizace a velikosti. S pfiihlédnutím k literárním údajÛm i na‰imvlastním v˘sledkÛm se dá pfiedpokládat, Ïe koncept sentine-lové uzliny, aÈ jiÏ na základû lymfatického mapování, nebojednodu‰e anatomicky v analogii k Sorgiusovû nebo Cabana-sovû uzlinû, by mohl mít v˘znam i u karcinomÛ kolorekta.Odpovûì v‰ak stále není jednoznaãná.Tak nám zatím nezb˘vá, neÏ respektovat stávající kvantita-tivní princip. Leckter˘ chirurg prohla‰uje, Ïe odstraní vÏdy„v‰echny“ uzliny, stejnû tak patolog se hájí, Ïe vy‰etfií „v‰ech-ny“ uzliny chirurgem dodané. Chtûli bychom naznaãit, Ïepodobné v˘roky patrnû nemají absolutní platnost a Ïe ne‰ko-dí se obãas ohlédnout za v˘sledky své bûÏné klinické práce.Pokud ãlánek povede k zamy‰lení, které oblasti bychom moh-li zlep‰it, pak nebyl napsán nadarmo.

Literatura

1. Hermanek, P., Sobin, L., H. Colorectal Carcinoma. In Hermanek, P., Hen-son, D., E., Hutter, R., V., P., Sobin, L., H. (eds). Prognostic factors incancer. Springer-Verlag, New York 1995, s. 64 – 79.

2. Compton, C., C., Fielding, L., P., Burgart, L., J., Conley, B., Cooper, H.,S., Hamilton, S., R., Hammond, M., F., Henson, D., E., Hutter, R., V.,Nagle, R., B., Nielsen, M., L., Sargent, D., J., Taylor, C., R., Welton, M.,Willet, C. Prognostic factors in colorectal cancer. College of AmericanPathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000, roã.124, ã. 7, s. 979 – 94.

3. Sobin, L., H., Wittekind, C., H. TNM klasifikace zhoubn˘ch nádorÛ, pátévydání 1997 (ãeská verze). Ústav zdravotnick˘ch informací a statistikyâeské republiky, Praha, 2000, ISBN 80-7280-025-6.

4. Coufal, O., Îaloudík, J., Svobodník, A., ·efr, R., Penka, I., Kaplan, Z.,Tomá‰ek, J., Fait, V. Standardní klasifikace kolorektálních karcinomÛ –realita, nebo iluze? Klinická onkologie 2002, roã. 15, ã. 6, s. 219 – 225.

5. Hida, J., Mori, N., Kubo, R., Matsuda, T., Morikawa, E., Kitaoka, M.,Sindoh, K., Yasutomi, M. Metastases from carcinoma of the colon andrectum detected in small lymph nodes by the clearing method. J Am CollSurg 1994, roã. 178, ã. 3, s. 223 – 8.

6. Koren, R., Siegal, A., Klein, B., Halpern, M., Kyzer, S., Veltman, V., Gal,R. Lymph Node-Revealing Solution: Simple New Method for DetectingMinute Lymph Nodes in colon Carcinoma. Dis Colon Rectum 1997, roã.40, ã. 4, s. 407 – 10.

7. Caplin, S. et al. For Patients with Dukes B (TNM Stage II) ColorectalCarcinoma, Examination of Six or Fewer Lymph Nodes Is Related to PoorPrognosis. Cancer 1998, roã. 83, ã. 4, s. 666 – 72.

8. Goldstein, N., S. Lymph node recoveries from 2427 pT3 colorectalresection specimens spanning 45 years: recommendations for a minimumnumber of recovered lymph nodes based on predictive probabilities. AmJ Surg Pathol 2002, roã. 26, ã. 2, s.179 – 89.

9. Cserni, G., Vinh-hung, V., Burzykowski, T. Is There a Minimum Numberof Lymph Nodes That Should Be Histologically Assessed for a ReliableNodal Staging of T3N0M0 Colorectal Carcinomas? Journal of SurgicalOncology 2002, roã. 81, ã. 2, str. 63 – 9.

10. Cserni, G., Tarján, M., Bori, R. Distance of Lymph Nodes From the Tumor- An Important Feature in Colorectal Cancer Specimens. Arch Pathol LabMed 2001, roã. 125, ã. 2, str. 246 – 9.

11. Cserni, G. The influence of nodal size on the staging of colorectalcarcinomas. J Clin Pathol 2002, roã. 55, ã. 5, s. 386 – 90.

12. Cserni, G., Nodal staging of colorectal carcinomas and sentinel nodes.J Clin Pathol 2003, roã. 56, ã. 5, s. 327 - 335.

13. Goldstein, N., S., Soman, A., Sacksner, J. Disparate surgical marginlengths of colorectal resection specimens between in vivo and in vitromeasurments. The effects of surgical resection and formalin fixation onorgan shrinkage. Am J Clin Pathol 1999, roã. 111, ã. 3, s. 349 – 51.

14. Sondenaa, K., Kjellevold, K., H. A prospective study of the length of thedistal margin after low anterior resection for rectal cancer. Int J ColorectalDis 1990, roã. 5, ã. 2, s. 103 – 5.


ÚvodZmûny v krevním obraze jsou u onkologicky nemocného vel-mi ãasté. Není-li v dobû vy‰etfiení krevního obrazu nádorovéonemocnûní diagnostikováno, mÛÏe b˘t zji‰tûná patologickáhodnota v krevním obraze první známkou malignity. V tako-vém pfiípadû je jako první ãasto konzultován hematolog. ZávaÏné abnormality v hematologick˘ch laboratorních nále-zech mohou b˘t téÏ dÛsledkem neÏádoucích úãinkÛ chemote-rapie a radioterapie. V nûkter˘ch pfiípadech je obtíÏné jedno-znaãnû urãit, zda je hematologick˘ projev dÛsledkem malignitysamotné nebo její léãby.Tabulka 1 podává pfiehled patologick˘ch nálezÛ v krevnímobraze u pacientÛ se solidním tumorem. Také trombotické nebokrvácivé komplikace ãasto provázející maligní onemocnûnímohou b˘t jeho prvním pfiíznakem. Tabulka 2 shrnuje krvá-civé a trombotické komplikace u pacientÛ se solidním tumo-rem. V tabulkách 1 a 2 uvádíme spoleãnû paraneoplastickésyndromy a iatrogenní zmûny.Také skuteãnost, Ïe v˘sledky bûÏn˘ch vy‰etfiení u pacientas primární hematologickou chorobou a pacienta se solidnímnádorem mohou b˘t velmi podobné nás vedly k napsání toho-to ãlánku.

Na‰e zku‰enostiUvádíme pût kazuistik pacientÛ s maligním onemocnûním, kte-fií byli vy‰etfiováni na na‰em pracovi‰ti bûhem jednoho rokupro hematologickou komplikaci solidního tumoru ãi koinci-denci hematologické a nehematologické malignity.

1. pfiípad: 60let˘ pacient byl pfiijat s podezfiením na maligníonemocnûní krvetvorby s vyplavováním mlad˘ch forem mye-

loidní fiady do periferní krve, bicytopenii (trombocytopenie +anemie) a suchou punkci kostní dfienû. Dominujícími klinic-k˘mi pfiíznaky byla obtíÏnû zvládnutelná epistaxe pfii trombo-cytopenii a náhle vzniklá diplopie pfii pohledu doleva. Za hos-pitalizace do‰lo k rozvoji syndromu mí‰ní komprese pfiimetastatickém postiÏení pátefie. Histologické vy‰etfiení kostnídfienû prokázalo infiltraci adenokarcinomem. Diagnoza karci-nomu prostaty byla stanovena na základû kombinace sono-grafického nálezu zvût‰ené prostaty, vysoké hladiny PSAa následnû potvrzena biopsií prostaty. Klinická diagnóza: periferní bicytopenie pfii infiltraci kostnídfienû karcinomem, generalizovan˘ karcinom prostaty, mno-hoãetná loÏiska v kostech, paraneoplastická neuropatie – obr-na levostranného nervus abducens.

2. pfiípad: 52letá pacientka po polypektomii maligního poly-pu v rektosigmatu s generalizací, po resekci jaterních metastáza následn˘ch opakovan˘ch chemoterapiích (fluoruracilem,mitomicinem C, a oxaliplatinou) byla pfiijata tfii t˘dny po che-moterapii fluoruracilem a oxaliplatinou pro akutní renálníselhání, mikroangiopatickou hemolytickou anemii (hyperbi-lirubinemie, vysoká hladina LDH, schistocyty v krevním obra-ze), trombocytopenii, respiraãní insuficienci (v RTG obrazeznámky mûstnání v malém obûhu a oboustrann˘ drobn˘ flui-dothorax). Byla diagnostikována trombotická trombopenickápurpura (s jen mírnû sníÏenou hladinou ADAMTS 13). Po 16plazmaferezách s v˘mûnou jednoho objemu plasmy v dennímreÏimu a soubûÏné kortikoterapii do‰lo ke kompletní norma-lizaci krevního obrazu, renálních funkcí, nálezu na RTG hrud-níku, upravily se ventilaãní parametry i rentgenov˘ obraz hrud-níku. CT obraz jater ani v˘voj tumorov˘ch markerÛ nesvûdãil

kazuistika

ODCHYLKY V KREVNÍM OBRAZE A PORUCHY HEMOSTÁZY U PACIENTÒSE SOLIDNÍMI TUMORY – P¤EHLED A POPIS P¤ÍPADÒ

CHANGES IN PERIPHERAL BLOOD SMEAR AND COAGULATIONABNORMALITIES IN PATIENTS WITH SOLID TUMOURS – REVIEWAND CASE REPORTSKOUBA M, VOLKOVÁ Z, MAALOUF J, SALAJ P, SOUKUP P, POHLREICH D, âERMÁK J, CETKOVSK¯ P

ÚSTAV HEMATOLOGIE A KREVNÍ TRANSFÚZE, U NEMOCNICE 1, PRAHA 2

Souhrn: Zmûny v krevním obraze a v koagulaãních vy‰etfieních a s nimi spojené klinické projevy jsou u pacientÛ se solidní-mi tumory velmi ãasté. Mohou b˘t paraneoplastick˘m projevem a také dÛsledkem onkologické léãby. Zmûny v krevním obra-ze nebo koagulaãní abnormality (manifestující se jako trombotické ãi krvácivé stavy) mohou b˘t i prvním pfiíznakem solidní-ho tumoru dosud nediagnostikovaného. Stejnû tak mohou zmûny v periferním krevním obraze, které nacházíme u pacientÛ sesolidními tumory imitovat primární hematologické onemocnûní. Pfiedkládaná práce podává pfiehled abnormalit v krevním obra-ze a poruch hemostázy u onkologického pacienta. Uvádíme také pût krátk˘ch kazuistik z na‰eho pracovi‰tû.

Klíãová slova: hematologick˘ paraneoplastick˘ syndom, malignita, cytopenie, infiltrace kostní dfienû, leukoerytroblastov˘obraz, hematologická toxicita

Abstract: Changes in peripheral blood smear and routine investigation of coagulation system and linked clinical are verycommon symptoms in patients with solid malignancy. They are either paraneoplastic or a sequelae of oncological therapy. Theymay either be the first presentation of yet unrecognized tumour or can imitate primary haematological disease. The articlereviews the changes in peripheral blood smear and coagulation disorders in patient with cancer. Five short case reports fromthe authors’ hospital are added.

Key words: hematologic paraneoplastic syndrome, malignancy, cytopenia, bone marrow infiltration, leukoerythroblastosis,hematologic toxicity


Anemie

1. anemie chronick˘ch chorob

2. anemie v dÛsledku chemoterapie ãi radioterapie (v rámci pancytopenie)

3. anemie pfii infiltraci kostní dfienû nehematologickou malignitou (karcinomatóza dfienû)

4. autoimunitní hemolytická anemie asociovaná s maligním onemocnûním

5. mikroangiopatická hemolytická anemie (napfi. v rámci trombotické trombocytopenické purpury /TTP/ komplikující napfi. mucin produkující karcinomy)2,3,6,7,8,9,

6. ãistá aplázie ãervené fiady (nejãastûj‰í je asociace s thymomem, ménû ãasto pfii lymfoproliferacích, vzácnû komplikuje solidní tumory)3

7. anemie v rámci sekundární hematologické malignity nebo myelodysplastického syndromu.

8. ztrátová anemie

9. nutriãní anemie

10. erytrofagocytóza v rámci hemofagocytárního syndromu.5,26,31

Trombocytopenie1. v dÛsledku chemoterapie ãi radioterapie 6,29 (nejãastûj‰í)

2. autoimunitní trombocytopenie s pfiítomností protilátek proti trombocytÛm pfii maligním onemocnûní3,15,16

3. pfii infiltraci kostní dfienû nehematopoetickou malignitou (karcinomatóza dfienû) ãi pfii indukované myelofibróze.

4. konzumpãní trombocytopenie v rámci syndromu DIC ãi TTP3,7,8,9,15

5. v rámci sekundární hematologické malignity nebo myelodysplastického syndromu.

Granulocytopenie1. sekundární granulocytopenie po chemoterapii ãi radioterapii je zdaleka nejãastûj‰í

2. granulocytopenie v dÛsledku sekundární hematologické malignity nebo myelodysplastického syndromu.

3. vzácnû jsou popsány malignitou indukované autoimunní granulocytopenie 3,15

Pancytopenie1. po chemoterapii ãi radioterapii je zdaleka nejãastûj‰í 6,3,15,29

2. v dÛsledku sekundární hematologické malignity nebo myelodysplastického syndromu

3. pfii infiltraci kostní dfienû metastatazujícím tumorem ãi pfii indukované fibróze.

4. pfii nekróze kostní dfienû10,12,14

5. v dÛsledku hemofagocytárního syndromu. 5,26,31

Erytrocytóza1. v dÛsledku zv˘‰ené produkce erytropoetinu3,15 (viz tab 5)

2. v dÛsledku ektopické produkce androgenÛ ãi prostaglandinÛ (tumory nadledvin, ovaria)3

Trombocytóza

âastá (kromû myeloproliferativních onemocnûní) u Hodkinovy choroby, nonhodkinsk˘ch lymfomÛ, karcinomÛ. MÛÏe b˘t v dÛsledku ektopicképrodukce trombopoetinu.

2. „rebound“ trombocytóza“ v období reparace po chemoterapii15

3. stavy po splenektomii

4. reaktivní trombocytóza po vût‰ím krvácení

Granulocytóza Granulocytóza se zv˘‰ením poãtu leukocytÛ nad 15 x 109/l pfii zv˘‰eném zastoupení segmentÛ a tyãí v dÛsledku produkce rÛstov˘ch faktorÛ tumorem

MonocytózaProvází granulocytózu nebo se vyskytuje samostatnû; také jde zfiejmû o dÛsledek produkce rÛstov˘ch faktorÛ tumorem

Eozinofilie

Nejãastûji v souvislosti s mycosis fungoides a Hodgkinovou chorobou, vzácnûji u jin˘ch tumorÛ; mÛÏe vést ke klinick˘m symptomÛm podobn˘mLofflerovu syndromu – prchavé plicní infiltráty s ka‰lem a horeãkou.

Bazofiliekromû myeloproliferativních onemocnûní mÛÏe b˘t pfiítomna u karcinomÛ2, nemá typickou klinickou symptomatologii.

Pfiítomnost mlad˘ch forem bunûk myeloidní a erytrocytární fiady v periferii (leukoerytroblastov˘ obraz)

1. Infiltrace kostní dfienû karcinomem – „packed marrow syndrom“ (u nûkter˘ch pacientÛ se mohou objevit buÀky karcinomu i v perifernímkrevním obraze)

2. Fibrosa dfienû indukovaná jejím metastatick˘m postiÏením (k leukoerytroblastovému obrazu dochází ãastûji pfii infiltraci karcinomem neÏli lymfomem) 11,12

3. TûÏká chronická DIC pfii maligním onemocnûní

6. Po v˘znamné krevní ztrátû

7. Nekróza kostní dfienû10,12,14

Pfiítomnost schistocytÛ1. TTP indukovaná tumorem (mucinosní adenokarcinomy)2,6

2. TTP indukovaná medikamentóznû (mitomicin C, cyklosporin A, ticlopidin, chinin…)8

3. dal‰í pfiíãiny nesouvisející pfiímo s nádorov˘m onemocnûním (autoimunitní procesy, maligní hypertenze…)2

4. DIC

5. ostatní pfiíãiny mikroangiopatické hemolytické anemie, které nesouvisí pfiímo s tumorem (maligní hypertenze, chlopenní náhrady....)

Tabulka 1. Pfiehled odchylek v krevním obraze u pacientÛ se solidními tumory.


o probíhající progresi základní malignity. K progresi v‰ak do‰lonedlouho po úspû‰ném ukonãetí léãby TTP.Klinická diagnóza: Trombocytopenická trombotická purpu-ra, sekundární pfii generalizovaném adenokarcinomu kolon.

3. pfiípad: 82let˘ pacient s chronickou lymfatickou leukemiía autoimunitní hemolytickou anemií, která byla diagnostiko-vána pfii vy‰etfiování pfiíãiny v˘razného anemického syndro-mu (du‰nost, prekolapsov˘ stav). Po zvládnutí hemol˘zy kor-tikoterapií a cyklofosfamidem (pokles bilirubinemie, poklesLD) trvala anemizace, která pfii dal‰ím ambulantním sledová-ní mûla mikrocytární charakter. Kolonoskopick˘m vy‰etfienímbyl diagnostikován karcinom kolon, kter˘ následnû chirurgic-ky fie‰en. Anemizace se dále neopakovala.Klinická diagnóza: Mikrocytární sideropenická anemiev dÛsledku krevních ztrát gastrointestinálním traktem. Nádo-rová duplicita. 1. chronická lymfatická leukemie stadia Rai 3,komplikována autoimunitní hemolytickou anemií. 2. karcinomkolon.

4.pfiípad: 73let˘ pacient osmnáct mûsícÛ vy‰etfiovan˘ probicytopenii (trombocytopenie a leukopenie) a splenomegaliibyl odeslán k vy‰etfiení pro suspektní myelodysplastick˘ syn-drom, v dobû prvního vy‰etfiení u nás mûl levostrannou bron-chopneumonii, trpûl bolestmi na hrudi, opakovan˘mi epista-xemi. Byla zji‰tûna normochromní anemie a trombocytopenie,relativní lymfocytóza s normálním poãtem leukocytÛ. V nátû-ru kostní dfienû byly mírné atypie granulopoezy a erytropoe-zy, nápadné zmnoÏení megakaryocytÛ s nápadnû atypickoumorfologií - velké hyperploidní formy. Pfii koloskopii prove-dené pro dal‰í anemizaci byl zji‰tûn tumor traãníku v oblastikolon descendens a hepatální flexury, posléze histologickyupfiesnûn jako adenokarcinom. Pro inguinální lymfadenopatiibyla provedena extirpace inguinální uzliny, av‰ak bez patolo-gického histologického nálezu.Klinická diagnóza: Karcinom kolon, sekundární myelodys-plastické zmûny.

5. pfiípad: 54letá pacientka s anamnézou povrchové flebitidyna horní konãetinû byla pfiijata pro dva dny trvající krvácivéprojevy - generalizovan˘ v˘sev petechií, krvácení ze sliznicedutiny ústní a makroskopickou hematurii. V osobní anamnéze

byly údaje o konizaci dûloÏního ãípku a alergie na Valetol. Otecpacientky zemfiel v 63 letech na karcinom rekta. Pacientka uÏí-vala 2 t˘dny pfied pfiijetím penicilinové antibiotikum. Pfii pfiijetí byla pfiítomna hluboká trombocytopenie pfii normál-ních hodnotách leukocytÛ i erytrocytÛ. Po nasazení kortikoidÛdo‰lo k rychlému vymizení krváciv˘ch projevÛ a normalizacipoãtu trombocytÛ, nález v kostní dfieni nebyl v rozporu s diag-nózou idiopatické trombocytopenické purpury. Pacientka bylapropu‰tûna z hospitalizace s pracovní diagnózou idiopatickétrombocytopenie. Vy‰etfiení antitrombocytárních protilátekbylo negativní. Ambulantnû byla poté doplnûna zobrazovacía laboratorní vy‰etfiení k vylouãení sekundární etiologie trom-bocytopenie. Nález na CT bfiicha odhalil karcinom pravé led-viny, kter˘ byl následnû kurativnû chirurgicky odstranûn.Klinická diagnóza: adenokarcinom pravé ledviny, paraneo-plastická trombocytopenie.

Diskuse: V hematologické diferenciální diagnóze je ãasto nut-né zvaÏovat pfiítomnost nehematologické malignity jakovysvûtlení souboru laboratorních i klinick˘ch pfiíznakÛ. Prakticky kter˘koliv z uveden˘ch hematologick˘ch nálezÛ(tabulky 1 a 2) mÛÏe vést ke klinickému podezfiení na dosudnemanifestované maligní onemocnûní. ObtíÏné je v praxi roz-hodnout, jak podrobn˘m vy‰etfiením pacienta podrobit. Napfi.v˘sledky studie SOMIT, kde byli pacienti po idiopatickévenózní trombóze podrobeni extenzívnímu vy‰etfiování (sono-grafie bfiicha a pánve, CT bfiicha a pánve, kolonoskopie, stoli-ce na okultní krvácení, cytologie sputa, tumorové markery,mamografie a gynekologické vy‰etfiení, transabdominálnísonografie prostaty) ukazují dobrou v˘tûÏnost tohoto scree-ningu – umoÏnil diagnostikovat v˘znamné mnoÏství malignitv ãasné fázi.21 Velmi podobn˘ soubor vy‰etfiení - doplnûn˘o dal‰í laboratorní vy‰etfiení a vy‰etfiení kostní dfienû - pouÏí-váme na na‰em pracovi‰ti napfi. u pacientÛ s imunitní trombo-cytopenií ãi autoimunitní hemolytickou anemií. Pfiesné patofyziologické mechanismy jsou známy pouzeu nûkter˘ch hematologick˘ch komplikací solidních nádorÛ. Pro klinickou potfiebu je moÏné uvést nûkolik základníchmechanizmÛ, které se podílejí na zmûnách v krevním obraze –tabulka 3. Tabulka 4 shrnuje mechanizmy vedoucí k ãast˘mtrombotick˘m a krváciv˘m komplikacím u pacientÛ se solid-ním tumorem – jde v‰ak o oblast, kde dosud mechanismy nejsou

Krvácivé stavy

1. krváciv˘ stav v dÛsledku trombocytopenie z jakékoliv pfiíãiny – viz tabulka 1

2. disseminovaná intravaskulární koagulace

3. nedostatek K vitamin dependentních koagulaãních faktorÛ (blokáda odtoku Ïluãi, metastatické ãi toxické postiÏení jater, malabsopãní syndromy)6,28

4. krvácení pfii warfarinizaci i pfii správné laboratorní monitoraci nebo v dÛsledku jiné medikace (napfi. ovlivnûní trombocytární funkcenesteroidními antiflogistiky, penicilinov˘mi a cefalosporinov˘mi antibiotiky, plazmaexpandery, cytostatiky – daunorubicin, BCNU, sníÏeníhladin vitamin K dependetních faktorÛ po L-asparagináze) 2,3

5. krváciv˘ stav zpÛsoben˘ pfiítomností paraproteinu (interference s destiãkov˘mi funkcemi, inhibice formace fibrinu apod.) 2, 15,28

6. získaná vonWillebrandova nemoc (vznik protilátek proti vWf nebo jeho sníÏená tvorba nebo pfiímá nespecifická adsorbce vWf na buÀky tumoru) 2,15

7. pfiítomnost inhibitorÛ koagulaãních faktorÛ indukovaná malignitou (nejãastûji inhibitor fVIII)28

8. lokální pfiíãiny související s tumorem ãi léãbou (pfiímá angioinvaze ãi invaze tumoru do sliznic, mukozitidy GIT po chemoterapii, cystitis pocyklofosfamidu, stavy po radioterapii, krvácení z operaãní rány)

Trombotické stavy1. zv˘‰ené riziko trombotick˘ch komplikací pacientÛ s malignitou obecnû 18, 20, 21,, jako nejvíce trombogenní se uvádí karcinomy ovaria, pankreatu

(migrující flebitidy –TrousseauÛv syndrom), prostaty, plic, prsu, Ïaludku, kolon, tumory centrálního nervového systému 7,30

2. trombotické komplikace v rámci disseminované intravaskulární koagulace

3. trombózy asociované s pfiítomností intravenózních katétrÛ a jin˘ch cizorod˘ch implantátÛ18,20,23

4. trombózy v místû útlaku venózního fieãi‰tû tumorem ãi lymfadenopatií

5. trombózy vprÛbûhu chemoterapie mnoha cytostatiky, zvlá‰tû ãasto po L-asparagináze2,3,24,18, po kombinaci chemoterapie ahormonální terapie 15,17,18,23,30

6. trombózy v perioperaãním období a v dÛsledku invazívních instrumentálních zákrokÛ 15,17,23,30

7. nebakteriální trombotická endokardita (marantická) s embolick˘mi komplikacemi3,15

8. antifosfolipidov˘ syndrom indukovan˘ malignitou28

9. zv˘‰ená hladina koagulaãních faktorÛ (faktor VIII)

Tabulka 2. krvácivé a trombotické komplikace solidních tumorÛ.


podrobnû popsány. V tabulce 5 uvádíme pfiíklady mediátorÛzpÛsobujících hematologické paraneoplastické syndromy.Projevy uvedené v tabulkách 1 a 2 lze rozdûlit podle toho, zdajsou vyvolané pfiítomností tumoru nebo jde o iatrogenní zmû-ny zpÛsobené terapií tumoru.Neléãen˘ tumor mÛÏe vyvolat napfi. zmûny související s inva-zí do kostní dfienû (packed marrow syndrom), paraneoplastic-ké imunitní cytopenie, zmûny vyvolané ektopickou sekrecícytokinÛ ãi jin˘ch mediátorÛ a dal‰í. Protinádorová léãba vyvolává podobnû ‰irokou ‰kálu projevÛ.Jde pfiedev‰ím o zmûny vyvolané protinádorovou chemo-terapií.

Akutní toxicita cytostatik se li‰í podle druhu, dávky a ãasové-ho rozloÏení dávek cytostatika. Vysokou hematologickou toxi-citu vykazují zvlá‰tû cytostatika s úãinností i na klidové buÀ-ky (busulfan, nitrosourea, dusíkat˘ yperit, cyklofosfamid,antracykliny. Fázovû specifická cytostatika mají myelotoxici-tu vyjádfienou relativnû ménû (vinca alkaloidy, antimetaboli-ty). Nitrosourea a busulfan jsou charakteristické pozdními pro-trahovan˘mi trombocytopeniemi, Naopak velmi mírnou ãiÏádnou myelotoxicitu vykazují z látek uÏívan˘ch v protiná-dorové léãbû napfi. glukokortikoidy, bleomycin, L-asparagi-naza, vinkristin.6,24 Pozitivní pfiím˘ CoombsÛv test mÛÏe b˘tpfiítomen pfii terapii karboplatinou.24

ektopická sekrece tumorózní produkce mediátorÛ s vlivem na hematopoézu, typick˘m pfiíkladem je produkce erytropoetinuadenokarcinomem ledviny

autoimunitní dûje aktivace imunitních dûjÛ, které vedou k destrukci nûkteré z krevních fiad, pfiíkladem mÛÏe b˘t paraneoplastickáautoimunitní hemolytická anemie ãi trombocytopenie

mechanick˘ útlak kostní mechanick˘ útlak kostní dfienû metastatick˘m karcinomem a téÏ náhrada kostní dfienû fibrózou, která je indukovánadfienû malignitou, souãástí je leukoerytroblastov˘ obraz

konzumpce trombocytÛ souãást procesu disseminované intravaskulární koagulace

nekróza kostní dfienû nekróza kostní dfienû vyvolaná malignitou. Jde o pomûrnû málo prostudovanou klinickou jednotku. Klinick˘ obraz sestává z kostní bolesti, horeãky, pancytopenie, leukoerytroblastózy, v 90 % jde o komplikaci maligního onemocnûní,v patogenezi hraje roli sekrece TNF 11,13

mikroangiopatická TTP indukovaná tumorem. existuje prÛkaz, Ïe pacienti s maligním onemocnûním mají sníÏenou hladinu ADAMTS-13,

hemolytická anemie tedy depolymerázy ‰tûpící vWF. Pfii velmi nízké hladinû iniciují multimery vWF proces mikroangiopatické hemolytickéanemie. Deficit ADAMTS-13 mÛÏe b˘t zpÛsoben imunitním (protilátkov˘m) mechanizmem.7,8,9

hemofagocytóza malignitou indukovaná hemofagocytóza v‰ech krevních fiad patologick˘m klonem histiocytÛ5,26

akutní toxicita terapie myelotoxické pÛsobení terapie. Typicky jde o pancytopenii nebo bicytopenii (leukopenie + trombocytopenie)po protinádorové chemoterapii ãi radioterapii6,24

sekundární malignity po v˘voj hematologické malignity (leukémie ãi lymfomu) nebo preleukemického stavu (myelodysplastického syndromu)

terapii primárního tumoru u pacientÛ léãen˘ch pro solidní tumor

duplicitní hematologická lymfoproliferativní onemocnûní, která predisponují pacienta ke vzniku druhé malignity (tou mÛÏe b˘t solidní tumor),malignita pfiíkladem je chronická lymfatická leukémie (sekundární vznik melanomu, sarkomÛ, karcinomu plic a kolon)2

Tabulka 3. Mechanismy vzniku odchylek v krevním obraze u pacienta se solidním tumorem

Produkce cancer procoagulant (CP) tumorem Maligní buÀky mnoha tumorÛ vãetnû blastÛ AML M3 exprimují CP. V pfiítomnostilipidového povrchu aktivuje koagulaãní kaskádu (fXa…trombin). 6,22,23

Produkce tkáÀového faktoru tumorem 6,19,22,23 Maligní buÀky mnoha tumorÛ exprimují TF, kter˘ v pfiítomnosti lipidového povrchuaktivuje koagulaãní kaskádu (fXa…trombin). Hyperexprese TF b˘vá spojena takés agresivitou a metastatick˘m potenciálem tumoru.6,19,22,23

SníÏení hladiny proteinu S Vede k rezistenci k aktivovanému proteinu C24

Získaná rezistence k aktivovanému proteinu C PrÛkaz zv˘‰eného v˘skytu získané APC rezistence u pacientek s karcinomem prsu.Nejedná se vÏdy o následek sníÏené hladiny proteinu S. 19,24

SníÏená fibrinolytická aktivita SníÏení hladiny plazminogen aktivátoru24, zv˘‰ená hladina PAI-1 (inhibitor aktivátoruplazminogenu). 23

Zmûny v hladinû TFPI Hladina tissue factor pathway inhibitor je u pacienta s malignitou zv˘‰ena, ale pfiesto nechránípfied vznikem trombózy. 23,27

Aktivace trombocytÛ PrÛkaz zv˘‰ené aktivace trombocytÛ a sníÏené citlivosti k prostacyklinu u gynekologick˘chtumorÛ.30

Zv˘‰ená hladina solubilního P-selektinu PrÛkaz zv˘‰ení hladin u karcinomu prsu a hematologick˘ch malignit.30

Po‰kození a dysfunkce endotelu PrÛkaz zv˘‰ení vWF jako markeru endoteliálního postiÏení.30

antifosfolipidov˘ syndrom indukovan˘ malignitou28 Trombofilní stav stejnû jako antifosfolipidov˘ syndrom bez pfiítomnosti malignity

zv˘‰ená hladina koagulaãních faktorÛ S malignitou asociovaná zv˘‰ená hladina faktoru VIII

Tabulka 4. UvaÏované pfiíãiny trombofilního stavu onkologicky nemocn˘ch

Tabulka 5. Pfiíklady cytokinÛ, odpovídajících symptomÛ a pfiíslu‰né malignity.

Mediátor Projev Pfiíklady

Erytropoetin Erytrocytóza adenokarcinom ledviny, WilmsÛv tumor, hepatocelulární karcinom 1,15

Trombopoetin (nebo IL-6) Trombocytóza malobunûãn˘ karcinom plic, karcinomy gastrointestinálního traktu, prsu,ovaria, morbus Hodgkin1,15

G-CSF, GM-CSF, IL-6 Granulocytóza malobunûãn˘ karcinom plic, karcinomy gastrointestinálního traktu, ovaria,moãového mûch˘fie. 1

IL-1,IL-6, TNF α, IFN γ Anemie chronick˘ch chorob rÛzné malignity 6,25

IL-5 Eozinofilie karcinom plic, morbus Hodgkin1


Z dlouhodob˘ch hematologick˘ch následkÛ chemoterapiejsou v˘znamné myelodysplastické syndromy a sekundárnímalignity – napfi. akutní leukemie ãi lymfoproliferativní one-mocnûní.Také radioterapie má myelosupresívní vlastnosti, které závisína dávce a ozáfieném objemu. V˘znamná je korekce anemiepfied léãbou neboÈ pravdûpodobnû zvy‰uje úãinnost aktinote-rapie.6,29

Existuje v‰ak mnoho pfiípadÛ, kdy se na v˘sledném laborator-ním a klinickém obrazu podílí jak pfiítomnost tumoru, tak jehoterapie. Disseminovaná intravaskulární koagulace mÛÏe b˘tvyvolána pfiítomností tumoru, ale typicky k ní dochází v obdo-bí terapie. Také k trombotick˘m komplikacím dochází ãastû-ji v dobû léãby chemoterapií nebo perioperaãnû. ZávaÏné sta-

vy jako TTP ãi nekroza kostní dfienû mohou b˘t dÛsledkemmedikace (mitomicin C, ticlopidin…), ale mohou b˘t pfiítom-né také pfii progredujícím tumoru.7,8,9,10,13,14

ZávûrHematologické projevy solidních tumorÛ mohou b˘t prvnímpfiíznakem malignity (laboratorním ãi klinick˘m) a umoÏnitãasnou diagnózu. Mohou b˘t pfiíãinou v˘razného zhor‰ení kva-lity Ïivota pacientÛ s pokroãilou malignitou a jejich správnáléãba mÛÏe kvalitu Ïivota v˘znamnû zlep‰it. Nûkteré z nichmohou b˘t Ïivot ohroÏující komplikací malignity, která májinak pfii souãasn˘ch terapeutick˘ch moÏnostech dobrou pro-gnózu. Správná diagnóza mÛÏe b˘t obtíÏná a vyÏaduje spolu-práci onkologa a hematologa.

Literatura1. Braunwald E., Fauci A., Kasper D., Hauser L., Longo D., Jameson J.L.:

Harrison’s principles of internal medicine. 15 th edition. McGraw-Hill :New York, 2001, p. 2630

2. Beutler E., Coller B., Lichtman M., Kipps T., Seligsohn U.: WilliamsHematology. 6th edition. McGraw-Hill:New York, 2001, p.1941

3. DeVita, Hellman, Rosenberg: Cancer. Principles and practice of oncology.6th edition. Lippincot Williams and Wilkins:New Yourk, 2000-2001.

4. Varet B: Le livre de l’interne hematologie. Médecine-Sciences. Flamarion:Paris 1997.

5. Adam Z, Vorlíãek J: Hematologie II. 1.vydání. Grada publishing:Praha, 20016. Klener P: Klinická onkologie. 1. vydání. Galén: Praha, 2002, pp. 83-84,

263-2667. George JN: How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic

purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000, 96: 1223-1229.8. Medina PJ., Sipols JM., George JN.: Drug-associated thrombocytopenic

purpura-hemolytic uremic syndrome. Current opinion in hematology2001, 8:286-293.

9. Mannucci PM, Karimi M, Mosalaei A: Patients with localized anddisseminated tumors have reduced but measurable levels of ADAMTS-13.Haematologica 2003, 88(04):454-458

10. Conrad ME: Bone marrow necrosis. J Intensive care Med. 1995, 10:171-17811. O’Keane JC, Wolf B, Neiman RS: The pathogenesis of splenic

extramedulary hematopoiesis in metastatic carcinoma. Cancer. 1989,63:1539-1543.

12. Rubins JM: The role of myelofibrosis in malignant leukoerythroblastosis.Cancer.1983, 51:308-311.

13. Knupp Ch., Pekala PH, Cornelius P: Extensive bone marrow necrosis inpatients with cancer and tumor necrosis factor activity in plasma.American Journal of Hematology.1988. 29:215-221.

14. Janssens AM, Offner FC, Van Hove WZ: Bone marrow necrosis. Cancer.2000, 88: 1769-80.

15. Staszewski H: Hematological paraneoplastic syndromes. Seminars inOncology. 1997, 24:329-333.

16. George JN, Vesely SK: Immune Thrombocytopenic Purpura – Let thetreatment fit the patient. The New England Journal of Medicine. 2003.349;9: 903-905

17. Kakkar AJ, Levine M, Pinedo HM: venous Thrombosis in cancer patients:insights from the FRONTLINE survey. The Oncologist. 2003, 8:381-388

18. Letai A, Kuter DJ: Cancer, coagulation and anticoagulation. TheOncologist. 1999, 4:443-449

19. Nijziel MR, Van Oerle R, Christella M: Acquired resistance to activatedprotein C in breast cancer patients. British journal of Haematology. 2003,120:117-122.

20. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E: Venous thromboembolism andcancer. The Lancet 1998, 351:1077-1080.

21. Piccioli A, Prandoni P: Screening for occult cancer in patients withidiopathic venous Thromboembolism: Yes. Journal of Thrombosis andHaemostasis. 2003, 11:2271-2272

22. Levine MN, Lee AY, Kakkar AK: From trousseau to targeted therapy: newinsights and innovations in thrombosis and cancer. Journal of thrombosisand Haemostasis. 2003, 1: 1456-63.

23. Kwaan HC, Parmar S, Wang J: Pathogenesis of increased risk ofthrombosis in cancer. Seminars in thrombosis and hemostasis. 2003,3:283-290

24. Gastineau DA, Hoagland HC: Hematologic effects of chemotherapy.Seminars in Oncology. 1992, 5: 543-550

25. Weiss G: Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. BloodReviews. 2002, 16:87-96

26. Janka G, Imashuku S, Elinder G: infection- and malignancy-associatedhemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocyticlymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998, 12:435-444

27. Iversen N, Lindahl AK, Abilgaard U: Elevated TFPI in malignant disease:relation to cancer type and hypercoagulation. British journal of Haemato-logy. 1998, 4, 889

28. Penka M, Buliková A, Mat˘‰ková M: Hematologie I. 1 vydání. Gradapublishing: Praha,2001.

29. Dunst J: Hemoglobin level and anemia in radiation oncology:prognosticimpact and therapeutic implications. Seminars in oncology.2000, 2: 4-8

30. Lip GYH, Chin BSP, Blann AD: Cancer and the prothrombotic state. TheLancet Oncology. 2002. 3: 27-34

31. Obofiilová A, Mayer J, Pavlík P: Hemofagocytární syndrom. Vnitfinílékafiství. 2003.49:210-216


1. Úvod1.1. Definice bolestiBolest je nepfiíjemn˘ senzorick˘ a emocionální proÏitek spojen˘se skuteãn˘m ãi potencionálním po‰kozením tkání, nebo je popi-sována v˘razy takového po‰kození. Bolest je vÏdy subjektivní.

1.2. Akutní bolestV akutních fázích poruchy zdraví má bolest v˘znam signálunemoci, nebezpeãí a ukazuje na naru‰ení integrity organiz-mu. Akutní bolest (AB) trvá krátkodobû (fiádovû dny a t˘dny)a je z biologického hlediska úãelná. Léãení prvotní pfiíãinyzákladního onemocnûní je zásadním a logick˘m medicínsk˘mkrokem. Ani v této fázi onemocnûní by v‰ak nemocn˘ nemûltrpût bolestí a to nejen z hlediska lékafiské etiky. Symptoma-tická léãba má hlubok˘ smysl a AB je nutno razantnû léãit.Jinak dochází k rozvoji nepfiízniv˘ch patofyziologick˘chzmûn a prohloubení stresu se v‰emi dÛsledky. Efektivnû vede-ná léãba AB má preventivní v˘znam z hlediska rizika pfie-chodu do chronické bolesti („pamût bolesti“, neuroplastici-ta). Rozhodující roli v pohotovém ovlivnûní bolesti máfarmakoterapie. Pro AB, ve srovnání s chronickou, je typic-ké, Ïe je relativnû dobfie ovlivnitelná. âasto lze vystaãit s jed-nou léãebnou modalitou. Racionálnû vedená farmakoterapiemá klíãov˘ v˘znam. I u AB jsou v‰ak v nûkter˘ch pfiípadechzásadní nefarmakologické postupy. Cíl léãby AB – dosaÏení komfortní analgezie pfii souãasnémkauzálním postupu.

1.3. Chronická bolestDeklarace EFIC (European Federation of IASP Chapters)o chronické bolesti (CHB) jako dÛleÏitém problému zdravot-nictví a samostatném onemocnûní ve vlastním slova smyslu:„Bolest je dÛleÏit˘ zdravotnick˘ problém v Evropû. Akutníbolest mÛÏe b˘t povaÏována za symptom onemocnûní ãi úra-zu, chronická a opakující se bolest je specifick˘m zdravotnic-k˘m problémem, je samostatn˘m onemocnûním.“Syndrom chronické nenádorové bolesti (CHNNB) se vyzna-ãuje stíÏností na bolest tûlesnou nebo útrobní, trvající déle neÏ3-6 mûsícÛ. Za chronickou je tfieba povaÏovat bolest i pfii krat-‰ím trvání, pokud pfiesahuje dobu pro dané onemocnûní ãi poru-chu obvyklou. Chronická, dlouhotrvající bolest nemá Ïádnoubiologicky uÏiteãnou funkci a je zdrojem tûlesn˘ch, du‰evníchi sociálních útrap. Cílem léãebn˘ch postupÛ u chronické boles-ti nemusí b˘t nutnû úplné uzdravení jedince ale úprava a event.obnovení funkãní zdatnosti v dosaÏitelné mífie v oblasti fyzic-ké, psychické i sociální (D. Vondráãková, F. Neradilek, 2001).DÛleÏit˘m principem, kter˘ zvy‰uje efektivitu léãby CHNNB,je simultánní pouÏití postupÛ farmakologick˘ch a nefarmako-logick˘ch.

Terapeutické postupy v léãbû chronické bolesti:1. Farmakoterapie2. Rehabilitaãní postupy3. Psychoterapeutické metody4. Sociální podpora5. Invazivní analgetické metody6. Postupy alternativní medicíny (akupunktura…)

Cíl léãby CHNNB:1. DosaÏení úlevy od bolesti2. Zv˘‰ení funkãní kapacity a zlep‰ení kvality Ïivota

1.4. Diagnostika a hodnocení bolestiDle pÛvodu se bolest dûlí na nociceptivní (nociceptorová)a neurogenní (neuropatickou). Nociceptivní bolest (NB), nûkdy naz˘vaná periferní, vzni-ká stimulací nervov˘ch zakonãení mechanick˘mi, termic-k˘mi a chemick˘mi (zánûtliv˘mi) inzulty. Je v˘razem nor-mální funkce nervového systému. Jsou dva typy NB:somatická a viscerální. NB b˘vá popisována jako tupá, ‰ku-bavá, ostrá, bolestiv˘ tlak nebo jako „bolení“, somatická NBje dobfie lokalizovatelná. NB vût‰inou dobfie reaguje na anal-getika.Neuropatická bolest (NPB) je zpÛsobena postiÏením nervo-vého systému a je v˘razem poruchy jeho funkce. Dle topic-kého postiÏení se rozli‰uje NPB periferní a centrální. Poru-chu nervového systému zpÛsobují metabolické choroby,trauma, infekce, ischemie. NPB má dvû základní charakte-ristiky. Je proÏívána buì jako konstantní pálivá, palãivá bolestnebo jako paroxysmální bolest popisovaná jako bodání, píchá-ní, vystfielování apod. U NPB b˘vá motorick˘ a senzorick˘deficit (hypoestezie, hyperalgezie, allodynie apod.). NPB rea-guje vût‰inou lépe na adjuvantní analgetika neÏ na vlastní anal-getika.Toto orientaãní dûlení a rozli‰ení bolestivého stavu na akutnía chronick˘ je rozhodující pro nasazení správné analgetickémedikace a stanovení správné strategie léãby. Bolestiv˘ stav je nutno podrobnû vyhodnocovat se zamûfiením na:

● anamnézu a dobu trvání bolesti● charakter bolesti a její ãasov˘ prÛbûh● faktory ovlivÀující prÛbûh bolesti● topografii bolesti – schematick˘ grafick˘ záznam (pain figure)● intenzitu bolestiLéãba musí b˘t pravidelnû monitorována. Standardem je hod-nocení intenzity bolesti dle vizuálnû analogové ‰kály (VAS 0– 10), kde 0 je stav bez bolesti, 10 je nejsilnûj‰í bolest, jakousi pacient dokáÏe pfiedstavit. DÛleÏitou pomÛckou, zejménapfii zahájení analgetické léãby, je deník bolesti s moÏností

sdûlení

METODICKÉ POKYNY PRO FARMAKOTERAPII AKUTNÍ A CHRONICKÉNENÁDOROVÉ BOLESTI

METHODICAL INSTRUCTIONS FOR PHARMACOTHERAPY OF ACUTEAND CHRONIC NON-MALIGNANT PAINMETODICKÉ POKYNY BYLY V TOMTO ZNùNÍ K 15. 4. 2004 SCHVÁLENY V¯BORY SSLB âLS JEP, âOS âLS JEPA SVL âLS JEP, âSARIM âLS JEP A âSEKFT âLS JEP


zachycení spotfieby „záchranné“ léãby, vedlej‰ích úãinkÛ, den-ních aktivit a kvality spánku.

2. Vlastní farmakoterapie bolesti2.1. Obecné schéma farmakoterapie bolestiMezi základní vodítka pro racionálnû vedenou farmakotera-pii nenádorové bolesti patfií tfiístupÀov˘ analgetick˘ ÏebfiíãekWHO, pÛvodnû koncipovan˘ pro nádorovou bolest. Anal-getick˘ Ïebfiíãek pouÏívá dvû základní skupiny analgetik –neopioidní (1. stupeÀ) a opioidní analgetika (2. a 3. stupeÀ).Podle tfiístupÀového Ïebfiíãku WHO se u mírn˘ch bolestí(VAS 0-4) doporuãuje zaãínat s analgetiky 1. stupnû. Pokudto nestaãí (stfiednû silná bolest VAS 4-7), mají se pfiidat sla-bá opioidní analgetika a pokud ani to nestaãí (silná bolestVAS 7-10), mají se slabé opioidy vymûnit za silné. Dále sepoãítá s uplatnûním tzv. adjuvantních analgetik (koanal-getika), které mohou tlumit nûkteré typy bolestí a pomoc-n˘ch lékÛ, urãen˘ch k léãbû vedlej‰ích úãinkÛ analgetik.

3. Speciální ãást – návrh farmakoterapie pro vybrané boles-tivé stavy3.1. Akutní bolestivé stavyNejãastûj‰í klinické stavy spojené s AB1. Pooperaãní bolest (vãetnû AB po „one day surgery)2. Bolest v souvislosti s terapeutick˘mi a diagnostick˘mi pro-

cedurami3. Traumatická bolest (vãetnû bûÏn˘ch a sportovních úrazÛ)4. Bolest pfii popáleninovém úrazu5. AB na hrudi6. Zubní bolest7. Nûkteré specifické akutní bolestivé stavy

a) Akutní herpes zosterb) Nûkterá neurologická onemocnûní (RS, Guillain-Barré)c) Akutní a rekurentní bfii‰ní bolest (renální a biliární koli-

ka, IBS …..)d) AB u nûkter˘ch hematologick˘ch onemocnûní (hemo-

filie, srpkovitá anemie)8. Bolest v prÛbûhu gravidity 9. Bolesti v oblasti myoskeletánního systému rozliãné etio-

logie10. Bolesti dolních zad (lumbágo, lumboischialgick˘ syndrom

atd.)11. Bolesti hlavy12. Bolesti gynekologického pÛvodu13. AB u dûtí14. AB ve vy‰‰ím vûku

Nûkteré typy akutních bolestí (napfi. bolesti s neuropatickoukomponentou, migréna, pooperaãní a úrazová bolest, nádoro-vá bolest, anginozní bolest, bolest pfii náhl˘ch pfiíhodách bfii‰-ních atd.) vyÏadují své specifické farmakoterapeutické postu-py a léãbu v nûkter˘ch pfiípadech urãuje lékafi pfiíslu‰néodbornosti. Základním vodítkem pro racionální farmakotera-pii AB v‰ak zÛstává v˘bûr analgetika dle intenzity bolesti, její-ho charakteru a dle analgetického Ïebfiíãku.âast˘m problémem je léãba krátkodob˘ch, tzv. bûÏn˘ch boles-tí. Jde o bolesti zad (lumbago, akutní lumboischialgick˘ syn-drom, cervikobrachiální syndrom apod), nûkteré typy bolestíhlavy, bolesti v oblasti pohybového systému, bolesti pfii infekã-ních chorobách, dysmenorhea, bolesti zubního pÛvodu atd. Pronû je urãen algoritmus léãby tzv. bûÏn˘ch bolestí.

3.1.1 Algoritmus léãby tzv. bûÏn˘ch, krátkodob˘ch bolestí

Analgetick˘ Ïebfiíãek WHO

III. stupeÀ - silná bolestII. stupeÀ - stfiednûsilná bolest

I. stupeÀ - mírná bolest Slabé opioidy Silné opioidy

Neopioidní + neopioidní +/- neopioidní analgetikum analgetikum analgetikum

+/- koanalgetika a pomocná léãiva

Analgetika, adjuvantní analgetika a pomocná léãiva jsoupodrobnûji uvedena v pfiíloze.Doporuãení, která zde uvádíme, vycházejí pfiedev‰ím z v˘sled-kÛ metaanal˘z kontrolovan˘ch klinick˘ch studií úãinkÛ léãivu akutní nebo chronické nenádorové bolesti, pfiihlíÏejí v‰aki k osvûdãen˘m klinick˘m zku‰enostem tuzemsk˘ch algezio-logÛ, odborn˘ch a praktick˘ch lékafiÛ. Podobnû v indikacích,dávkování a aplikaãních cestách jednotliv˘ch léãiv vychází-me pfiedev‰ím ze souhrnÛ údajÛ o pfiípravku (SPC), i kdyÏnûkdy zmiÀujeme i nûkteré zku‰enosti neuvádûné v SPC (tzv„off label“). Závazné jsou ov‰em pouze údaje uvádûné v SPC.

2.2. Obecné zásady farmakoterapie bolesti● Volba a vedení analgetické léãby vychází z pacientova úda-

je o intenzitû a charakteru bolesti a z konkrétního klinické-ho stavu. Nerozhoduje biologick˘ pÛvod bolesti (nádorová,nenádorová), ale její intenzita.

● Pfii v˘bûru léãiva z analgetického Ïebfiíãku se u AB uplat-Àuje postup „shora dolÛ“ (step down), u CHNNB postup„zdola nahoru“ (step up).

● U intenzivní AB je na místû parenterální podání analgetika,event. i opioidu (napfi. anginózní bolest pfii AIM, renálnía Ïluãníková kolika). Jinak má jednoznaãnou pfiednost nein-vazivní podávání analgetik – p.o., transdermálnû, rektálnû.

● Z hlediska ãasového faktoru jsou u AB nejv˘hodnûj‰í anal-getika s rychl˘m nástupem úãinku, u CHB se analgetika podá-vají podle ãasového plánu a pfiedchází se tak rozvoji bolesti.

● Analgetika titrujeme proti bolesti a pouÏívá se nejniÏ‰í anal-geticky efektivní dávka.

● Kombinace neopioidních a opioidních analgetik má aditivníúãinek. Aditivní efekt má i kombinace analgetik s adjuvant-ními analgetiky a paracetamolu s NSA. Zásadnû se nekom-binují jednotlivá NSA (zv˘‰ení riziko vedlej‰ích úãinkÛ).

● Analgetickou léãbu je nutno individualizovat z hlediska vol-by i dávky analgetika.

● Od poãátku je nutná monitorace úãinnosti léãby a vedlej‰íchúãinkÛ analgetik, které je nutno razantnû léãit.

● Unûkter˘ch typÛ CHNNB je na místû pacienta vybavit záchran-nou medikací k fie‰ení prÛlomové a incidentální bolesti.

● Prospû‰nost analgetické léãby by mûla zfietelnû pfievy‰ovatjejí vedlej‰í projevy.

Algoritmus farmakoterapie bûÏn˘ch krátkodob˘ch bolestí*

1. stupeÀ - pfii mírné (aÏ stfiední) bolesti NSA nejsou KI NSA jsou KI**• ibuprofen 200*** nebo • paracetamol 650-1000 nebo• diklofenak 25 nebo • tramadol 75-100• kys. acetylsalicylová 650-1000

2. stupeÀ - pfii stfiední aÏ silné bolestiNSA nejsou KI NSA jsou KI**• ibuprofen 400 (aÏ 800) nebo • paracetamol 650-1000• diklofenak 50 (aÏ 100) nebo + kodein 60 nebo• jiné klasické NSA nebo • paracetamol 650• nimesulid 100 nebo + tramadol 75 nebo• vhodná analgetická • vhodná GI ‰etrná analgetická

kombinace nebo kombinace• rofekoxib 50 nebo • nebo metamizol 500-1000• metamizol 500-1000

3. stupeÀ – pfii velmi silné bolestiSiln˘ opioid (pfiípadnû + paracetamol nebo NSA)

injekãnû: morfin, piritramid, petidin

per os: morfin 30 nebo více, oxykodon 10-20

Nedostateãná úleva bolesti nebo pfii stfiední aÏ silné bolesti

→→

Nedostateãná úleva bolesti nebo pfii velmi silné bolesti

→→


* Bolesti pohybového aparátu, vertebrogenní, hlavy, pfii akutních infekã-ních onemocnûních, bolesti zubÛ, po lehãích úrazech, dysmenorhea ** NSA (nesteroidní antiflogistika, nesteroidní antirevmatika) jsou KI(kontraindikována) zejména u vfiedové choroby, pfii souãasné léãbû anti-koagulancii, kortikoidy (dlouhodobû) a ve vy‰‰ím vûku (>65 let) *** Jednotlivé dávky v mg per os u dospûlého

Nûkteré akutní bolestivé stavy vyÏadují je‰tû dal‰í farmako-terapeutická opatfiení podle povahy onemocnûní, zde uvádí-me jako pfiíklad algoritmus léãby bolesti pfii akutním herpeszoster.

3.1.2 Algoritmus léãby bolesti pfii akutním herpes zosterÚspû‰nost léãby bolesti pfii akutním herpes zoster (AHZ) kore-luje i s prevencí postherpetické neuralgie (PHN). Jakákolivléãba sniÏující intenzitu a trvání akutní bolesti má v˘znam proprevenci a tíÏi PHN. Tento postup je do urãité míry specific-k˘, teoreticky a klinicky ovûfien˘ a proto je v rámci farmako-terapie AB vyãlenûn jako doporuãen˘ postup zvlá‰È.● Antivirová léãba – acyklovir, valaciclovir a famciclovir,

jsou-li podány v prÛbûhu prvních 3 dní od vzniku koÏníchprojevÛ, sniÏují tíÏi klinick˘ch projevÛ AHZ, redukují neu-rologick˘ deficit a trvání bolesti v souvislosti s herpetick˘monemocnûním.

● Antidepresiva – amitriptylin podan˘ v ãasné fázi AHZ (poãá-tek koÏních projevÛ) redukuje incidenci PHN. V dávce 25aÏ 50 mg dennû je doporuãeno pokraãovat 3 mûsíce. Není-li amitriptylin tolerován ãi je kontraindikován je moÏnopodat clomipramin ãi nortriptylin. Podání amitriptylinu jena místû, jsou-li pfiítomny rizikové faktory (vûk nad 50 let,v˘razné koÏní projevy, intenzivní bolest, horeãka, ãasn˘ sen-zorick˘ deficit, diabetes, oftalmická forma, v˘razné pro-dromy).

● Antikonvulziva – jsou indikovaná v pfiípadû paroxysmální,vystfielující, bodavé a neuralgiformní bolesti. MoÏno podatcarbamazepin, gabapentin, clonazepam titraãním zpÛsobemve stoupajících dávkách.

● Analgetika – dle tfiístupÀového Ïebfiíãku a intenzity bolestivãetnû siln˘ch opioidÛ. Pfii nezti‰itelné formû akutní boles-ti je moÏno podat siln˘ opioid i parenterálnû, napfi. i.v. tit-raãnû (alfentanil po 0,250 mg, piritramid po 2,5 mg, morfinpo 2 mg) do dosaÏení efektu a pak navázat formou s postup-n˘m uvolÀováním.

V jednotliv˘ch pfiípadech mohou b˘t prospû‰né: kortikostero-idy celkovû i lokálnû (ale nelze je uÏít pau‰álnû); topicky kréms kapsaicinem; aplikace roztoku ASA/chloroform; lidokainmístnû (náplast).Farmakoterapie je v popfiedí léãby celého klinického prÛbûhuAHZ. Nedafií-li se bolest ovlivnit, je nutno pacienta odeslat napracovi‰tû léãby bolesti (sympatické blokády, epidurální anal-gezie).

3.2. Chronické bolestivé stavyZákladní dûlení dle etiologie:1. Bolest nociceptivního pÛvodu2. Bolest neuropatického pÛvodu3. Bolest psychogenní4. Bolest dysautonomní5. Bolest smí‰ená

1/ Bolest nociceptivní – vzniká podráÏdûním nociceptorÛ,které se nalézají v oblasti tkání (mûkké tkánû, kÛÏe, sliznice,periost).Pfiíklady typick˘ch syndromÛ : ● vertebrogenní bolesti zad● osteoartrozy a osteoartritidy rÛzné etiologie● fibromyalgické poruchy

Farmakoterapie:● aplikace tfiístupÀového analgetického Ïebfiíãku, dle klinic-

kého obrazu adjuvantní a pomocná léãiva

2/ Bolest neuropatická – vzniká postiÏením nervového systé-mu periferního ãi centrálního.Pfiíklady periferních neuropatick˘ch bolestiv˘ch stavÛ:● postherpetická neuralgie● polyneuropatické po‰kození rÛzné etiologie (infekãní, meta-

bolické, toxické, poradiaãní…)● traumatické po‰kození periferních nervÛPfiíklady centrálních neuropatick˘ch bolestiv˘ch stavÛ:● thalamická bolest● bolest pfii postiÏení centrálního nervového systému bûhem

neurologickém onemocnûní (syringomyelie, stp. CMP rÛz-né etiologie, zánûtlivá a nádorová onemocnûní v centrálnímnervovém systému…)

● fantomová bolest (zvlá‰tní forma)

Farmakoterapie:● základem terapie je pouÏití AA (antidepresiv a antikonvul-

ziv) dle charakteru bolesti:Konstantní pálivá, palãivá bolest – první volbou jsou anti-depresiva I. generace (amitriptylin, clomipramin, dosule-pin). Antidepresiva novûj‰ích generací (SSRI, SNRI) jsouménû úãinná. Dávky se podávají niÏ‰í neÏ v psychiatric-k˘ch indikacích, nástup analgetického úãinku je po 7–14dnech, dfiíve neÏ úãinek antidepresivní. Nedosáhne-li sepostupnou titrací klinického efektu, pfiídává se antikonvul-zivum. Paroxysmální, neuralgiformní, vystfielující a bodavá bolest– primárnû jsou indikovaná antikonvulziva (karbamazepin,k.valproová, gabapentin, klonazepam, fenytoin, topiramát,lamotrigin). Antidepresivum se pfiídává následnû pfii nedo-stateãném klinickém úãinku.

● analgetika ze tfiístupÀového Ïebfiíãku rovnûÏ pfiipadají v úva-hu, nejsou v‰ak léky první volby. UÏití siln˘ch opioidÛ sefiídí doporuãen˘m postupem (viz. níÏe). Antagonisté NMDAreceptorÛ (ketamin, amantadin), lokální anestetika (meso-kain, lidokain), centrální myorelaxancia, α agonisté (kloni-din, tizanidin), GABA agonisté (baklofen) mohou b˘t efek-tivní, nejsou ale léky první volby.

3/ Bolest psychogenní – typ chronické bolesti u které pfieva-Ïuje, ãi dominuje psychická komponenta. Napfi. u depresiv-ních poruch a nûkter˘ch neuroz je bolest somatickou projekcíprimárních psychick˘ch obtíÏí. Dle Holmgrena a Wise nej-ãastûj‰ími psychiatrick˘mi poruchami, které mohou zpÛsobit,zhor‰it ãi doprovázet bolest jsou: ● somatomorfní poruchy, hypochondrie a simulace● pfiedstíraná (faktitivní) porucha● disociaãní a psychotická porucha ● poruchy osobnosti

Farmakoterapie:● základ terapie tvofií psychofarmaka, která jsou indikována

po podrobném vy‰etfiení pacienta a stanovení druhu psy-chogenního postiÏení. Základní chybou je nasazení anal-getické léãby u dominující psychogenní bolesti. Terapie jeneúãinná i pfii opakovan˘ch zámûnách samostatn˘ch anal-getik vãetnû opioidÛ. PouÏití TCA ze ‰kály psychofarmakzde není imperativem, uplatní se i dal‰í druhy psychofar-mak (SSRI), jejichÏ sporn˘ samostatn˘ analgetick˘ efektzde není klíãov˘.

4/ Bolest dysautonomní – jde o typ bolesti, kde zásadní podílna intenzitû, resp. chronifikaci pfiíznakÛ má autonomní vege-tativní systém, zejména sympatikus. Pfii akutní bolesti se podí-lí na typické reakci typu „fright, fight or flight“ (pfiíprava naboj a útûk), u bolesti chronické má potom v˘znamn˘ podíl naudrÏování patologického stavu organismu a bolesti samotné.Typick˘m pfiíkladem je: Komplexní regionální bolestiv˘ syn-drom (KRBS) typu I. (reflexní sympatická dystrofie, algo-dystrofie) a II. (kauzalgie).


Farmakoterapie:● je zaloÏena na dominující etiologii onemocnûní a ovlivnûní

jeho vegetativních pfiíznakÛ. V poãátcích u typu I. se pou-Ïívá tzv. Mike‰ova smûs (Prothiaden, Secatoxin, Xanidil,Plegomazin), pfii typu II. se vyuÏívá i strategie léãby boles-ti neuropatické (viz v˘‰e). Analgetická terapie se fiídí obec-n˘mi zásadami tfiístupÀové ‰kály dle WHO, vãetnû indika-ce opioidÛ. Farmakoterapie u KRBS mÛÏe slouÏit jakomodel analgetické terapie i u chronick˘ch stavÛ, kde jev˘znamn˘ podíl vegetativních pfiíznakÛ.

5/ Bolest smí‰ená – jde o stavy na kter˘ch se podílí více pfied-chozích typÛ bolesti. Velmi ãastá je kombinace bolesti neuro-patické s nociceptivní (napfi. failed back surgery syndrom). Asiu 40 procent pacientÛ s chronickou bolestí je prokazatelná psy-chogenní sloÏka bolesti.

Farmakoterapie:● odvíjí se od pfievaÏujícího podílu jednotliv˘ch sloÏek, které

se podílí na bolestivém stavu.

3.2.3. Pravidla pro léãbu opioidy u chronické nenádorovébolesti (CHNNB)Kritéria pro zahájení léãby opioidy 1. Léãba opioidy je indikovaná u nemocn˘ch, u kter˘ch v léã-

bû chronické bolesti selhaly standardní léãebné postupy.Rozhodující je intenzita bolesti, ne její pÛvod. Léãba opio-idy, zejména ve vybran˘ch pfiípadech (napfi. abusus alkoho-lu a psychotropních látek, nejistá sociální anamnéza, poru-chy chování, nejasná pfiíãina bolesti) by mûla b˘t zahájena,ãi alespoÀ konzultována, na specializovaném pracovi‰ti proléãení chronické bolesti. K léãbû opioidy je indikovánnemocn˘, jehoÏ kvalita Ïivota je chronickou bolestí v˘raz-nû alterována. Dal‰í terapie, která pfiispívá k dosaÏení úlevyod bolesti, by mûla b˘t ponechána (TENS, antidepresiva,léãebná rehabilitace, psychoterapie….).

2. Bolest musí b˘t opioid-senzitivní. K tomu mÛÏe slouÏit i.v.test s morfinem ãi fentanylem proveden˘m ambulantnû. Pre-diktivní hodnota negativního v˘sledku i.v. testu je dobrá,pozitivního v˘sledku testu je nízká. Jako pfiínosnûj‰í prourãení citlivosti chronické bolesti na opioidy se ukazujepomalá p.o. titrace napfi. morfinem IR.

3. Indikující lékafi by mûl b˘t dobfie seznámen s psychosociál-ní situací nemocného. V˘znamná je anamnéza abÛzu alko-holu, psychotropních látek a lékÛ (benzodiazepiny, barbitu-ráty apod.), koufiení cigaret. Pozitivní anamnéza abÛzu jerelativní kontraindikací pro léãbu opioidy.

4. Dlouhodobá léãba opioidy je moÏná jen tehdy, je-li navo-zena vzájemná dÛvûra mezi lékafiem a pacientem. Léãba opi-oidy není právem ani privilegiem nemocného. Nemocn˘musí b˘t dobfie informován o moÏn˘ch vedlej‰ích úãincícha potenciálním riziku této léãby. Je doporuãeno získání infor-movaného souhlasu s podpisem pacienta. Nemocn˘ se takpodílí na rozhodování o typu léãby, více akceptuje faktickárizika spojená s podáváním opioidÛ a lépe dodrÏuje pravi-dla terapie.

5. DÛleÏité je stanovení reáln˘ch cílÛ léãby.6. Léãba musí b˘t analgeticky efektivní a mûla by vést ke zv˘-

‰ení funkãní kapacity nemocného a rozsahu jeho denníchaktivit. V prÛbûhu léãby je nutno opakovanû hodnotit, zdajsou naplÀovány dva základní cíle léãby CHNNB: úleva odbolesti a zlep‰ení funkce. Izolované navození psychickéhokomfortu se zhor‰ením funkãního stavu (funkce psychické,fyzické, sociální) je dÛvodem k pfieru‰ení léãby opioidy.V nûkter˘ch pfiípadech v‰ak nelze pfii limitujícím somatic-kém postiÏení oãekávat zlep‰ení fyzick˘ch funkcí.

7. Pravidelné kontroly jsou nezbytné pro adekvátní monitora-ci stavu pacienta a dodrÏování léãebného reÏimu. Po celoudobu léãení musí b˘t vedena pfiesná a odpovídající doku-mentace.

8. Za pfiedpis opioidÛ musí b˘t zodpovûdn˘ jeden lékafi (jed-no pracovi‰tû) a léky vydává jedna lekárna.

Kritéria pro pfieru‰ení léãby opioidy1. NedosaÏení efektivní analgezie. U nemocného s chronickou

bolestí v‰ak i nevelk˘ pokles ve VAS (vizuální analogovástupnice 0 – 10; napfi. z 8 na 6), neuspokojiv˘ pro léãení akut-ní bolesti, mÛÏe b˘t pro nemocného pfiínosn˘.

2. Nedostateãné zv˘‰ení rozsahu aktivit a izolované ovlivnûnípsychiky v euforizujícím smyslu.

3. Nekontrolované zvy‰ování dávky, uÏívání nepfiedepsan˘chlékÛ, nedodrÏení léãebného reÏimu.

4. Stfiídání lékafiÛ a snaha sehnat opioidy jinde. Ad 3 a 4 kores-ponduje se známkami psychické závislosti - jde o projevyadiktivního chování.

Praktické poznámky k dlouhodobé léãbû opioidyu CHNNBVolba opioiduPfiednost mají m agonisté (morfin, fentanyl, oxykodon, hydro-morfon) a nûkteré jiné opioidy (buprenorfin). Po pozitivnímtestu na opioid-senzitivitu jsou jednoznaãnû preferovány léko-vé formy s postupn˘m uvolÀováním (morfin SR, fentanyl TTS,buprenorfin TDS, oxycodon CR). Parenterální formy opioidÛnejsou v léãbû chronické bolesti vhodné. O volbû vlastníhoopioidu rozhoduje zku‰enost lékafie a individuální kontext cel-kového zdravotního stavu pacienta. Skupina agonistÛ-antago-nistÛ není pro léãbu CHNNB vhodná (stropov˘ efekt, psy-chotropní úãinky). Pro léãbu CHNNB jsou zcela nevhodnéintermitentní i.m. injekce opioidÛ. Zvlá‰tû nevhodn˘ je peti-din (psychotropní úãinky, toxické metabolity) a pentazocin.

Zahájení léãbyZásadnû titrujeme od nejniÏ‰ích dávek, napfi. rychle se uvol-Àující morfin (IR – immediate release) ãi morfin magistraliter5 mg po 6 – 12 hod, morfin SR 10mg a 12hod, fentanyl TTS25 µg/h, buprenorfin TDS 35 µg/h tak, abychom zachytili neÏá-doucí úãinky léãby (nauzea, zvracení, sedace, deprese kogni-tivních funkcí, útlum dechu z pfiedávkování) a mohli jim pfie-dejít podáním adjuvantních lékÛ (metoklopramid apod). Jsou-lipozitivní anamnestické známky intolerance opioidÛ (nevol-nost, zvracení), je vhodné antiemetické zaji‰tûní od poãátkuléãby, napfi. metoklopramid 3 x 10 mg ãi thietylperazin 2 x 6,5mg event. ãípek. Hledání úãinné dávky opioidu mÛÏe trvati nûkolik t˘dnÛ. Pfii pfiechodu i z relativnû vysok˘ch dávek sla-b˘ch opioidÛ (dihydrokodein, tramadol) zaãínáme zásadnûs nejniÏ‰í moÏnou dávkou silného opioidu. NeuváÏlivé zahá-jení léãby neadekvátnû vysokou dávkou je pro pacienta nebez-peãné a mÛÏe diskreditovat jeho cílov˘ analgetick˘ efekt.

UdrÏování léãbyNeexistuje maximální dávka silného opioidu. Optimální den-ní dávka je taková, pfii které je dosaÏeno uspokojivé analgeziepfii minimu vedlej‰ích úãinkÛ opioidÛ (terapeutická odezva naopioidy – opioid responsiveness). I zdánlivû mal˘ poklesv intenzitû bolesti mÛÏe b˘t pro pacienta s CHNNB pfiínosn˘a mÛÏe vést ke zv˘‰ení denních aktivit, funkãních schopnostía kvality Ïivota. Ztrácí-li léãba na úãinnosti nebo dominantní-mi se stávají vedlej‰í úãinky, je doporuãována tzv. rotace opi-oidÛ. V této situaci je vhodné dávku nového opioidu zpoãát-ku redukovat o 30 aÏ 50% bez ohledu na ekvianalgetické dávky(viz tabulka ekvianalgetick˘ch dávek opioidÛ doporuãovnáSSLB).

Záchranná analgetická léãbaNa rozdíl od bolesti nádorového pÛvodu není poskytována pau-‰álnû, ale pfiísnû individuálnû. Podle charakteru bolesti mÛÏeb˘t vhodn˘ buì siln˘ opioid (IR forma) nebo nûkterá z roze-psan˘ch forem morfinu pfiipraveného magistraliter, vhodn˘opioid jiného typu (tramadol) ãi analgetikum z prvního stup-


nû analgetického Ïebfiíãku. Je-li indikován jako „záchranné“analgetikum siln˘ opioid, velikost jednotlivé dávky se rovná10–15 % celkové denní dávky základního opioidu. Pfiedepi-suje se omezené mnoÏství opioidu a uÏití záchranného anal-getika by mûl pacient zaznamenat (deník bolesti).

Ukonãení léãbyPostup závisí na denní dávce, trvání léãby a spoãívá v postup-ném sniÏování dávky v rozmezí dnÛ aÏ t˘dnÛ. Je nutno dÛsled-nû uplatnit individuální pfiístup. Prospû‰né mohou b˘t v tétofázi i adjuvantní léky: klonidin 2 x 0,150 mg, β-lytika (napfi.metipranol 2 x 5mg), neuroleptika (napfi. tiaprid 3 x 100 mg),trankvilizéry a antidepresiva. Náhlé odnûtí opioidu mÛÏe véstk rozvoji abstinenãního syndromu jako projevu fyzické závis-losti. KaÏdého pacienta léãeného opioidy je nutno povaÏovatza jedince s fyzickou závislostí.

4. Pfiílohy4.1. Srovnání analgetické úãinnosti analgetikNedávno byl sestaven Ïebfiíãek analgetik na základû meta-ana-l˘z ãetn˘ch klinick˘ch zkou‰ení analgetik podle zásad medicí-ny zaloÏené na dÛkazech (tzv. oxfordská liga analgetik). Tytometa-anal˘zy pouÏívají jako kritérium analgetické úãinnosti tzv.NNT hodnotu [=The Number Needed to Treat], udávající poãetpacientÛ (nereagujících na placebo), kter˘ musí b˘t léãen urãi-t˘m analgetikem, aby alespoÀ u jednoho z nich do‰lo nejménûk 50% poklesu intenzity bolesti. Napfi. NNT 2 udává, Ïe analge-tikum má tento efekt u 1 ze 2 pacientÛ (nereagujících na place-bo). âím niÏ‰í je hodnota NNT, tím vy‰‰í je pravdûpodobnost,Ïe léãivo bude tlumit bolest. V˘hodou NNT hodnoty (mimo jiné)je, Ïe pfiipomíná interindividuální rozdíly v úãincích analgetik,coÏ je velmi dÛleÏité mít na zfieteli právû pfii volbû analgetikv lékafiské praxi. V˘sledky zvefiejnûné v oxfordské lize analge-tik svûdãí pro to, Ïe nejvy‰‰í pravdûpodobnost analgetickéhoúãinku mají u akutních (pooperaãních) bolestí nesteroidní anti-revmatika-antiflogistika (NSA), kombinace paracetamolu s opi-oidy podané ve vysok˘ch (ale je‰tû pfiípustn˘ch) dávkách ameta-mizol (tab. 1, skupina. 1). Samotná kyselina acetylsalicylová neboparacetamol tlumily bolest s men‰í pravdûpodobností neÏ v˘‰euvedená léãiva, a to i v nejvy‰‰ích jednotliv˘ch dávkách (1000mg, tab. 1, skupina 2). NejhÛfie se voxfordské lize analgetik umís-tily samotné slabé opioidy, tramadol se dostal do skupiny s NNT4,1-6 (tab. 1, skupina 3), a to aÏ v dávce 100 mg, samotn˘ kode-in (60 mg) se podle meta-anal˘z neli‰il od placeba.

Oxfordská liga tak upfiesÀuje nûkteré dosavadní vÏité pfiedsta-vy o úãinnosti analgetik. I kdyÏ má své meze (mûfií spí‰e prav-dûpodobnost, neÏ intenzitu analgetického úãinku, vycházíz úãinkÛ jednorázové aplikace analgetik u pooperaãní boles-ti), mohla by se také stát (spolu s trojstupÀov˘m analgetick˘mÏebfiíãkem WHO) urãit˘m vodítkem pro volbu analgetik pfiifarmakoterapii bolesti.

4.2. Neopioidní analgetikaAnalgetika-antipyretika● Paracetamol/acetaminofen – v terapeutick˘ch dávkách (tj.

max. 1000 mg nejdfiíve po 4 h, max. 4 g dennû) patfií mezirelativnû nejbezpeãnûj‰í analgetika. Je také nejlevnûj‰íma gastrointestinálnû ‰etrn˘m analgetikem. DÛleÏité je ho v‰akpodat v dostateãné dávce, tj. 650–1000 mg pro dosi u dospû-lého (u dûtí aÏ 15 mg/kg pro dosi). Paracetamol je jen vzác-nû pfiísnû kontraindikován a lze jej vyuÏít i v prÛbûhu gra-vidity.

● Kyselina acetylsalicylová – jako analgetikum jiÏ byla vût-‰inou pfiekonána jin˘mi úãinnûj‰ími a nûkdy i bezpeãnûj‰í-mi NSA, zejména ibuprofenem. Maximální denní dávkaz indikace léãby bolesti je 3000 mg.

● Bazické (nekyselé) pyrazolony – napfiíklad metamizol(500–1000 mg pro dosi u dospûlého, 4000–6000 mg pro die)nebo propyfenazon. Pyrazolony mají velmi dobrou anal-getickou úãinnost bez závaÏn˘ch gastrointestinálních rizik.Vzácnû mohou zpÛsobit nebezpeãné poruchy krvetvorbynebo anafylaktické ‰okové reakce. Jejich pouÏívání neb˘vádoporuãováno. Jde spí‰e analgetika poslední volby a zejmé-na nejsou vhodná pro chronickou bolest.

Nesteroidní antiflogistika a antirevmatika (NSA)NSA tlumí bolest podle meta-anal˘z se stejnou pravdûpodob-ností jako morfin. NSA lze povaÏovat za velmi úãinná anal-getika. Dosavadní poznatky svûdãí pro to, Ïe analgetická úãin-nost ãetn˘ch NSA se v prÛmûru pfiíli‰ neli‰í (u jednotliv˘chpacientÛ se v‰ak mÛÏe znaãnû li‰it). Analgetick˘ efekt NSA jezávisl˘ na velikosti dávky a není pro nû typick˘ „stropov˘efekt“ v úãinnosti. Dal‰í v˘hodnou vlastností u NSA je mini-mální tolerance i pfii dlouhodobém pouÏívání a neexistencefyzické závislosti.Jednou z hlavních nev˘hod NSA je riziko závaÏn˘ch gastro-intestinálních neÏádoucích úãinkÛ, zejména krvácení do trá-vícího traktu. To je zv˘‰ené nejen u vfiedové choroby a po vy‰-‰ích dávkách, ale i u star‰ích osob (nad 65 let), pfii souãasnémpodávání kortikoidÛ, antikoagulancií nebo dal‰ích NSA. Rela-tivní riziko závaÏn˘ch gastrointestinálních neÏádoucích úãin-kÛ je u rÛzn˘ch NSA rÛzné (mÛÏe b˘t minimální aÏ vysoké).Je minimální u nejnovûj‰ích NSA, selektivních inhibitorÛCOX-2 (koxiby napfi. rofecoxib, parecoxib) a nejvût‰í u star-‰ích‚ klasick˘ch NSA, které tlumí COX-1 i COX-2 (neselek-tivní inhibitory COX), i kdyÏ i mezi nimi jsou znaãné rozdíly(nejmen‰í riziko má ibuprofen). U tzv. pfiednostních (prefe-renãních, ãásteãnû selektivních) inhibitorÛ COX-2, které tlu-mí COX-2 mnohem více neÏ COX-1 (napfi. nimesulid), se pfied-pokládá men‰í riziko GI NÚ neÏ u star‰ích NSA neselektivníchinhibitorÛ COX.

Neselektivní inhibitory COX (star‰í, klasická NSA)● Ibuprofen – je gastrointestinálnû nej‰etrnûj‰ím klasick˘m

NSA (v dávkách do 1200 mg/den). Relativní riziko GI krvá-cení po nejménû tfiímûsíãním podávání ibuprofenu bylo 2,0.Tlumí bolest s vysokou pravdûpodobností, a to jiÏ ve volnûprodejné dávce 200 mg. Dos.max. pro die – 2400 mg.

● Diklofenak – je nûkdy povaÏován za analgeticky úãinnûj‰íneÏ ibuprofen . To v‰ak platí spí‰e pro urãitého konkrétní-ho pacienta, neÏ obecnû: v lize analgetik (tab. 1) byly nej-ãastûji pouÏívané dávky ibuprofenu (400 mg) a diklofena-ku (50 mg) stejnû úãinné. Diklofenak patfií mezi klasickáNSA s men‰ím rizikem krvácení z peptického vfiedu (rela-

Liga analgetik byla sestavena na základû meta-anal˘z ãetn˘ch klinick˘chzkou‰ení analgetik, (parametr NNT viz v˘‰e) a to podle úãinkÛ jednotli-v˘ch dávek analgetik per os u akutní (pooperaãní) bolesti a je pfiístupnána internetu v bulletinu „Bandolier“. http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/Acutrev/Analgesics//Leagtab.html

Tabulka 1:

Oxfordská liga analgetik (upraveno)

Skupina NNT

1. < 2,9 • nesteroidní antirevmatikaibuprofen 200 nebo 400 mg,diklofenak 25 nebo 50 mg ajrofekoxib 50 mg

• paracetamol + opioidy vysoké dávkyparacetamol 1000 mg + kodein 60 mgparacetamol 650 mg + tramadol 75 mg

• metamizol 500 mg

2,9 morfin 10 mg i.m., pethidin 100 mg i.m.

2. 3 – 4 • paracetamol nebo KAS vysoké dávky(1000 mg)

• paracetamol + kodein stfiední dávkyparacetamol 600-650 mg + kodein 60 mg

3. 4,1 – 6 • paracetamol + kodein nízké dávkyparacetamol 300 mg + kodein 30 mg

• tramadol 100 mg


tivní riziko 4,2). DÛleÏité je rozli‰ovat, zda jde o pfiípravkys normálním, bezprostfiedním úpln˘m uvolnûním úãinné lát-ky (IR forma), které mají rychl˘ nástup úãinku, ale tlumíbolest jen nûkolik hodin, nebo o retardované pfiípravkys postupn˘m (fiízen˘m) uvolÀováním úãinné látky (SR a CRformy). Perorální pfiípravky s postupn˘m uvolÀovánímmívají (aÏ na v˘jimky) pomalej‰í nástup úãinku. Jsou dostup-né i farmaceutické formule se sloÏkou IR (25 mg) i SR (50mg), kde se uplatÀuje jak rychl˘ nástup, tak i dostateãnûdlouhé trvání (aÏ 24 h) analgetického úãinku. Pfiípravkys fiízen˘m uvolÀováním diklofenaku pÛsobí 24 h. Dos.max.pro die – 150 mg.

● Piroxikam – má na rozdíl od ostatních NSA velmi dlouh˘poloãas eliminace (prÛmûrnû 50 h), coÏ sice umoÏÀuje del‰ítrvání úãinku, ale je také spojeno s pomalej‰ím nástupem hla-din a úãinku a del‰í trváním dosaÏení ustálen˘ch hladin (nûko-lik dní). Komplex piroxikamu s beta-cyklodextrinem márychlej‰í disoluci. Piroxikam je více GI rizikov˘ (relativníriziko GI krvácení bylo 13,7). Dos.max. pro die – 20 mg.

● Kyselina tiaprofenová – analgetick˘ efektivní, dos.max.prodie – 900 mg.

● Naproxen – má ponûkud del‰í poloãas (13 h) neÏ vût‰inaostatních klasick˘ch NSA a patfií v nûkter˘ch zemích k nej-pouÏívanûj‰ím NSA. Má stfiední riziko GI krvácení (rela-tivní riziko 9,1). Dos.max. pro die – 1000 mg.

● Ketoprofen – úãinn˘ je pravotoãiv˘ dexketoprofen, márychlej‰í nástup úãinku. Ketoprofen b˘vá analgeticky úãin-n˘, má v‰ak i vysoké riziko GI krvácení (relativní riziko23,7). Dos.max. pro die – 300 mg.

● Indometacin – siln˘ analgetick˘ úãinek, vysoké riziko GITkrvácení, nevhodn˘ pro chronické uÏívání, dos.max. pro die- 200 mg krátkodobû.

Pfiednostní COX-2 inhibitory● Nimesulid – dobr˘ analgetick˘ efekt (jeho NNT není zná-

mo), není v‰ak prost˘ GI neÏádoucích úãinkÛ. Hepatotoxi-cita nebyla potvrzena. Dos.max. pro die – 200 mg.

● Meloxikam – dle SPC (Souhrnu údajÛ o pfiípravku) urãenpouze pro revmatické choroby, v zahraniãí se v‰ak pouÏívái u dal‰ích bolestí. Dos.max. pro die – 15 mg.

Selektivní COX-2 inhibitorySelektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX-2) – koxiby –tlumí bolest s podobnû vysokou pravdûpodobností jako nese-lektivní klasická NSA, av‰ak na rozdíl od nich mají podstatnûniÏ‰í gastrointestinální toxicitu, která se nûkdy témûfi neli‰í odplaceba. Nicménû koxiby jsou kontraindikovány u pacientÛs aktivní peptickou vfiedovou chorobou. V souãasné dobû jsouna trhu tfii koxiby – celekoxib, rofekoxib a parekoxib. Cele-koxib a rofekoxib (v dávce do 25 mg pro die) jsou urãeny proléãbu revmatoidní artritídy a osteoartrózy. ● Rofekoxib – v dávce 1 x 50 mg pro die je urãen pro léãbu

akutní, krátkodobé bolesti. V˘hodou rofekoxibu je del‰í trvá-ní úlevy bolesti (má poloãas 17 hod). Nev˘hodou je cena,k dispozici jsou balení po 2 nebo 5 tabletách, které staãí naakutní dvou nebo aÏ pûti denní bolest (napfi. bolest zubÛ, dys-menorhea, preemptivní a pooperaãní analgezie – napfi. v rám-ci jednodenní chirurgie).

● Parekoxib – je zatím jedin˘m injekãním koxibem. Je urãenpro léãbu pooperaãní bolesti.

● Etorikoxib – nejrychlej‰í nástup úãinku ze skupiny COX-2 inhibitorÛ, indikovan˘ u akutního dnavého záchvatu (indi-kace pro AB není doposud stanovena).

4.3. Opioidní analgetikaFarmakologick˘ úãinek opioidních analgetik se rozvíjí akti-vací opioidních receptorÛ. Nejv˘znamnûj‰í je analgetick˘ úãi-nek, ale opioidy mají na lidsk˘ organizmus komplexní vliv.U lidí se uplatÀují tfii druhy opioidních receptorÛ: µ, κ a δ, pfii-ãemÏ je‰tû mohou existovat jejich podtypy (napfi. µ1 a µ2).

Opioidní analgetika se li‰í ve své afinitû a vnitfiní aktivitû vÛãitûmto receptorÛm, a samozfiejmû i ve sv˘ch farmakokinetic-k˘ch vlastnostech. To mÛÏe b˘t pfiíãinou vysoké variabilityv individuální odpovûdi na opioidy a zároveÀ podkladem proprovedení tzv. rotace (zámûny jednoho opioidu druh˘m pronesná‰enlivost nebo nedostateãnou úãinnost prvního). Opio-idní analgetika patfií podobnû jako paracetamol mezi nejbez-peãnûj‰í analgetika. Opioidy nejsou toxické pro parenchyma-tózní orgány a hematopoezu. Mohou sice zpÛsobit rÛznéneÏádoucí úãinky (nevolnost, zvracení, sedace, dezorientace,pruritus, obstipace), ale témûfi Ïádn˘ z nich pfii adekvátnímterapeutickém postupu neohroÏuje Ïivot pacienta. Riziko vzni-ku psychické závislosti (léková, chemická závislost, toxiko-manie) u pacientÛ bez anamnézy abuzu (alkohol, psychofar-maka, jiná závislost) je nízké. KaÏd˘ pacient dlouhodobûléãen˘ opioidy v‰ak musí b˘t povaÏován za fyzicky závislé-ho. Tzn. pfii náhlém vysazení je riziko vzniku abstinenãníhosyndromu. Vznik tolerance na analgetick˘ úãinek není váÏn˘problém léãby opioidy. Opioidy lze pfii intenzivní bolesti podá-vat i v prÛbûhu gravidity. Pro plod je rizikové perinatální obdo-bí, kdy je nebezpeãí útlumu dechového centra. Dal‰ím rizikempro plod je dlouhodobé uÏívání opioidÛ matkou (jako u toxi-komanie), kdy je nutno poãítat s fyzickou závislostí novoro-zence.

Slabé opioidyVe srovnání se siln˘mi opioidy mají sice slab‰í analgetick˘efekt, ale s jejich vedlej‰ími úãinky (nevolnost, obstipace,ovlivnûní kognitivních funkcí atd.) je nutno rovnûÏ poãítat.Farmakologicky jde o slabé µ, agonisty (tramadol, kodein,dihydrokodein) nebo smí‰ené agonisty-antagonisty s parciál-ní aktivitou na µ a κ receptorech (pentazocin, butorfanol, nal-bufin). PouÏití agonistÛ-antagonistÛ a parciálních agonistÛmÛÏe b˘t limitováno stropov˘m efektem.V âeské republicejsou v souãasné dobû k dispozici tyto slabé opioidy:● Tramadol – jeho hlavní v˘hodou je relativnû nízké riziko

zácpy, vzniku závislosti, dobrá biologická dostupnost poperorální aplikaci a velk˘ poãet lékov˘ch forem. Nûktefiípacienti v‰ak po nûm mívají závratû nebo nauzeu, vzácnûjii jiné neÏádoucí úãinky. BohuÏel analgetická aktivita samot-ného tramadolu mÛÏe b˘t mnohdy nedostateãná. Jak ukázalposlední v˘zkum analgetick˘ úãinek tramadolu se v‰ak dápodstatnû zv˘‰it souãasn˘m podáváním paracetamolu. Kom-binace paracetamolu (650 mg) s tramadolem (75 mg) sev˘bornû umístila v lize analgetik (tab. 1, skupina 1). Dos.maxpro die – 600 mg.

● Kodein – je analgeticky pomûrnû slab˘, a proto se pouÏíváprakticky jen v kombinacích, nejlépe s paracetamolem.Dostateãnou dávkou u dospûlého je alespoÀ 650 mg para-cetamolu + 60 mg kodeinu (viz oxfordská liga analgetik -tab. 1, skupina 2). Kombinace 1000 mg paracetamolu + 60mg kodeinu se dostala dokonce na pfiední místa ligy anal-getik (tab. 1, skupina 1). Dos.max. pro die – 240 mg.

● Dihydrokodein – jeho analgetická úãinnost je v‰ak po pero-rální aplikaci obdobná jako u samotného kodeinu. Maxi-mální racionální dos. pro die – 360 mg.

● Tilidin - v˘hodná je v˘borná biologická dostupnost po orál-ní aplikaci a snadná moÏnost aplikace dûtem od 1 roku.Nástup úãinku urychluje vstfiebání z dutiny ústní (kapky nakostku cukru). Je pouÏíván u nás, v Nûmecku, nikoli v‰akv anglosask˘ch zemích. Tildin má psychotropní efekt, prokter˘ je vyhledáván nûkter˘mi jedinci s rizikem vzniku psy-chické závislosti. Proto není vhodn˘ pro léãbu chronickébolesti. Maximální racionální dos. pro die – 400 mg.

● Pentazocin, butorfanol a nalbufin – jsou urãeny pro akut-ní nebo krátkodou bolest, nejsou vhodné pro chronickoubolest. Patfií mezi tzv. smí‰ené agonisty- antagonisty (akti-vují kappa recentory ale antagonizují mí receptory) a majímalou biologickou dostupnost per os, takÏe se musí podávatparenterálnû s v˘jimkou pentazocinu. U této skupiny se uplat-


Àuje stropov˘ efekt (dal‰í zvy‰ování dávek nezv˘‰í analge-tick˘ efekt, pouze neÏádoucí úãinky). U tûchto opioidÛ jezv˘‰ené riziko vzniku psychické závislosti.

Silné opioidySilné opioidy jsou pln˘mi agonisty na µ receptorech a jsouurãeny pro silné, nezti‰itelné bolesti, které nelze dostateãnûzmírnit neopioidními analgetiky nebo slab˘mi opioidy. Maxi-mální denní dávky siln˘ch opioidÛ nejsou urãeny a nejsou limi-továny stropov˘m efektem. Postup urãují pravidla pro léãbuopioidy u CHNNB (viz. v˘‰e). V âeské republice jsou v sou-ãasné dobû k dispozici tyto opioidy:●Morfin – je klasick˘m standardem v léãbû silné bolesti.

Injekãní forma je vhodná pro léãbu silné akutní bolesti, peros SR formy s postupn˘m uvolÀováním pÛsobící 12 h neboaÏ 24 h jsou urãeny pro chronickou bolest. Pro léãbu prÛlo-mové bolesti je vhodn˘ morfin s bezprostfiedním uvolÀová-ním (IR forma).

● Fentanyl v transdermálním terapeutickém systému – vhod-n˘ pro léãbu silné chronické bolesti. Transdermální aplika-ce prostfiednictvím depa umístûného v náplasti zaji‰Èuje tfií-denní pÛsobení. V˘hodou léãby fentanylem v TTS je velmistabilní plasmatická koncentrace fentanylu. Ve srovnánís jin˘mi opioidy byl u fentanylu v této lékové formû zazna-menán niÏ‰í v˘skyt obstipace.

● Hydromorfon – efektivní µ agonista, v p.o. formû je urãenpro léãbu NB, lze jej uplatnit obecnû v rámci rotace opioi-dÛ.

● Oxykodon – systém s fiízen˘m uvolÀováním, dal‰í siln˘ opi-oid pro léãbu silné CHNNB a v nûkter˘ch pfiípadech i AB.

● Buprenorfin – z farmakologického hlediska se jednáo parciálního agonistu na mí receptorech a antagonistu nakappa receptorech. Pfiesto je fiazen do skupiny siln˘ch opi-oidÛ, neboÈ vy‰‰í dávky jsou ekvianalgetické jin˘m sil-n˘m opioidÛm. Trvání úãinku je 6–8 h (injekãní a sub-lingvální forma). Preskripce buprenorfinu je nyní vázánana recepty s modr˘m pruhem. V transdermální formû(systém TDS) se aplikuje na 72 hod. Sublingvální formaje pfii léãbû TDS buprenorfinem vhodná pro prÛlomovoubolest. Tento opioid lze uÏít i v rámci rotace siln˘ch opi-oidÛ (pokud nejde o reÏim s vysokou denní dávkou opio-idu). Dos.max. dle SPC je 140 µg/h, ale tato dávka máv˘znam doporuãení. Není zcela jasné, jak˘ je klinick˘v˘znam stropového efektu.

● Pethidin/meperidin – má ve srovnání s morfinem niÏ‰íspazmogenní efekt, je tudíÏ vhodnûj‰í u akutní kolikovitébolesti. Pethidin v‰ak má krat‰í trvání úãinku (2 h) a navícnení vhodn˘ pro chronickou léãbu, protoÏe se pfii ní mÛÏehromadit toxick˘ metabolit norpethidin zpÛsobující tfies,myoklony, neklid aÏ kfieãe. Je také tfieba vyvarovat se inter-akce pethidinu s inhibitory monoaminooxydázy, kdy hrozínebezpeãné poruchy CNS (koma nebo excitace), v˘raznézmûny krevního tlaku a ãinnosti srdce a hyperpyrexie.Nevhodnost pro léãbu chronické bolesti vypl˘vá i z psy-chotropníhoho efektu a zv˘‰eného rizika vzniku psychickézávislosti.

● Piritramid – v injekãní formû vhodn˘ pro silnou akutníbolesti (pooperaãní analgezie). Jeho úãinek trvá ponûkuddéle (4–6 h), neÏ u pethidinu, sná‰enlivost je statistickypodobná jako u jin˘ch opioidÛ, snad zpÛsobuje ménû ãastozvracení.

● Opioidy sufentanil, alfentanil a remifentanil je moÏnopodávat pouze v anesteziologickém prostfiedí. Methadon,opioid se specifick˘mi vlastnostmi, je v âR zatím urãen jenpro detoxifikaãní léãbu psychické závislosti na opioidy vespecializovan˘ch centrech.

4.4. Adjuvantní analgetika (AA)Jedná se o skupinu lékÛ, primárnû urãenou pro jinou indikacineÏ je bolest (epilepsie, deprese atd.). AA se uÏívají pro svÛj

analgetick˘ efekt samostatnû nebo jako doplnûk pfii základníanalgetické medikaci. Portenoy dûlí adjuvantní analgetika na4 základní velké skupiny:Víceúãelová AA - pÛsobí adjuvantnû u vût‰iny typÛ chronic-ké bolesti.● Antidepresiva (AD) I. generace – amitriptylin, titraãní

podávání, maximálnû do 100mg dennû, riziko anticholiner-gních projevÛ, kontraindikace – glaukom, hypertrofie pro-staty, arytmie. Clomipramin, niÏ‰í anticholinergní proje-vy, stejné dávkování. Dosulepin, dobfie sná‰en, do 150 mgdennû. AD II. a III. generace – maprotilin, fluoxetin, paro-xetin, citalopram – jsou indikována v pfiípadû zv˘‰eného rizi-ka AD I. generace. AD III. generace (SSRI) niÏ‰í vlastníanalgetick˘ efekt neÏ AD I. generace.

● α 2-adrenergní agonisté – klonidin, tizanidin mohou b˘túãinné u chronické refrakterní bolesti s dysfunkcí sympati-ku. Klonidin potlaãuje projevy abstinenãního syndromu.

● Kortikosteroidy – mívají podpÛrn˘ efekt u nûkter˘ch typÛchronické refrakterní bolesti – metylprednizolon, dexa-metazon v ekvivalentních dávkách v poãáteãní nárazovédávce a následné udrÏovací. Riziko iritace GIT, poruchytolerance glukozy, koagulopatie, osteoporozy atd.

AA pro neuropatickou bolest● Antikonvulziva a GABA agonisté – karbamazepin do 1600

mg pro die, kyselina valproová do 1000 mg pro die, gaba-pentin do 3600 mg pro die (v˘hodn˘ bezpeãnostní profil,nízk˘ v˘skyt lékov˘ch interakcí a efektivita jsou faktory,pro které je gabapentin dnes uvádûn jako antikonvulzivumprvní volby pro neuropatickou bolest), klonazepam do 3mg pro die.

● Lokální anestetika – mexiletin, mesokain v pomalé infuzi.● Kalcitonin – b˘vá efektivní u bolesti udrÏované sympati-

kem a u bolestí pfii osteoporóze.● Sympatolytika – prazosin, fenoxybenzamin – pfii dysfunkci

sympatiku.AA pro muskuloskeletánní bolest – centrální myorelaxanciamohou mít analgetick˘ efekt zejména u nûkter˘ch typÛ akut-ních bolestí zad.AA pro nádorovou bolest – viz doporuãen˘ postup pro far-makoterapii nádorové bolesti.

4.5. Pomocná léãivaJsou to léãiva pouÏívaná k prevenci a léãbû neÏádoucích úãin-kÛ analgetik.

AntiemetikaZahájení léãby opioidy b˘vá u vnímav˘ch jedincÛ spojenos v˘skytem nauzey a zvracení. Pacient, u kterého je zahajová-na léãba opioidy, by mûl mít k dispozici antiemetikum. Tam,kde je pozitivní anamnéza nevolnosti v souvislosti s opioidyãi v˘skyt kinetózy, by podání antiemetik mûlo b˘t zahájenosouãasnû s opioidy. Vhodn˘ je metoklopramid 3 x 1 tbl a 10mg, haloperidol 2 x 5 kapek (0,5 mg), thiethylperazin 2 x 6,5mg, event. 2 x ãípek. Pfii nedostateãném efektu a nutnosti podá-vat opioidy pfiipadají v úvahu i inhibitory 5-HT3 receptorÛ –ondansetron, tropisetron, granisetron.

LaxativaPravideln˘ problém léãby opioidy pfiedstavuje obstipace, zpra-vidla v˘raznûj‰í u p.o. opioidÛ. Vedle úpravy diety (dostatekzeleniny, ovoce, kompoty, kysané mléãné produkty, tekuti-ny) jsou ãasto nutná laxativa. Nejvhodnûj‰í jsou osmotickálaxativa – laktulóza 3 x 1 aÏ 2 lÏíce. Dal‰í moÏností jsou sti-mulaãní laxativa – sena, bisakodyl, dále pikosulfát sodn˘,parafinové projímadlo, glycerinov˘ ãípek. Je vhodné laxati-va stfiídat.

GastroprotektivaRiziko vzniku ulcerogenních defektÛ a závaÏného krvácení doGIT v souvislosti s podáváním NSA mÛÏe sníÏit souãasné podá-


ní antagonistÛ H2 receptorÛ, ale pfiedev‰ím inhibitorÛ protono-vé pumpy. Pfii chronickém podávání NSA a pfii zv˘‰eném rizi-ku gastropatie (pozitivní anamneza, kortikoidy, antikoagulan-cia) je vhodné souãasné podávání omeprazolu 1 x aÏ 2 x dennû20 mg. U podávání antagonistÛ H2 receptorÛ není tento pro-tektivní úãinek tak spolehliv˘ (ranitidin, famotidin).

PsychostimulanciaU nûkter˘ch jedincÛ nelze dosáhnout efektivní analgezie opi-oidy, jelikoÏ dfiíve nastupuje sedativní efekt a deprese kogni-tivních funkcí. Urãit˘m fie‰ením mÛÏe b˘t uÏití psychostimu-lancií - kofein (‰álek kávy), event. methylfenidát 2 x 1 tbl.

AntipruriginózaPfii svûdivce v souvislosti s podáváním opioidÛ mÛÏe b˘t pfii-nosné podání redukované dávky antihistaminika – napfi. bisu-lepin 2 x 1/2 tbl.

4.6. Ekvianalgetické dávky opioidÛZákladním porovnávacím parametrem je analgezie navozená10 mg morfinu s.c. Pfiepoãet má orientaãní hodnotu a je nutnobrát v úvahu ãetné interindividuální diference (vûk, aktuálníbolest, vedlej‰í efekty, vnímavost na opioidy, cestu podání,opioid na kter˘ se rotuje – viz metadon - apod). Podle toho jevhodné vypoãtenou dávku je‰tû pfiizpÛsobit.

Morfin s.c. (i.m.) 10 20 30 40 50 60 80 100 200

Morfin p.o.1 30 60 90 120 150 180 240 300 600

TTS fentanyl µg/hod. (Durogesic) 12,5 25 50 75 100 125 250

TTS fentanyl v mg/24 hod 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 6,0

Oxykodon p.o. 20 40 60 80 100 120 160 200 400

(Oxycontin) (15) (30) (45) (60) (75) (90) (120) (150)

Buprenorfin i.m. 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,4

Buprenorfin s.l. v mg/24 hod (Temgesic) 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4 3,2

TDS buprenorfin v mg/24 hod (Transtec) 0,84 1,26 1,68 2,10 2,52 3,36

TDS Buprenorfin µg/hod (Transtec) 35 52,5 70 87,5 105 140

Hydromorfon i.m. (Dilaudid) 1,5

Hydromorfon p.o. (Palladone) 4 8 12 16 20 24

Petidin - meperidin (Dolsin) i.m. 100

(75)

Petidin p.o. 300

Piritramid i.m. (Dipidolor) 15 30 45

Nalbufin (Nubain) 20

Tramadol p.o. 150 300 450 600

Tramadol i.m./i.v. 100 200 300 400

Dihydrokodein p.o. 120 240 320

Tilidin p.o. 150 300 450 600

1 Platí pro chronické p.o. dávkování morfinu (pomûr 1 : 3). Pro jednorázové podání je pomûr 1 : 3 - 6 (10 mg morfinu s.c. odpovídá spí‰e 60 mg morfinu).

4.7. Tabulka rozdílÛ mezi akutní a chronickou bolestí

Akutní bolest Chronická bolest

Charakter Symptom Syndrom, onemocnûní sui generis

Biologick˘ v˘znam Pozitivní, signál nemoci, obrana organizmu Negativní, ‰kodliv˘, destruktivní

Patofyziologické mechanizmy Relativnû jednoduché Komplexní, sloÏité

Vegetativní odpovûì Bezprostfiední, krátkodobá, UdrÏovaná, nev˘razná

↑ tonus sympatiku, stresová reakce

Psychická reakce Anxieta Deprese

Chování Ochranné, reaktivní Nauãené, bolestivé

Léãbu urãuje a fiídí Praktik, specialista Algeziolog, t˘m odborníkÛ

Rozsah terapie Monomodální, farmakoterapie je klíãová Multimodální, biopsychosociální, komplexní

Farmakoterapie Analgetika Analgetika, adjuvantní a pomocné léky

Analgetick˘ efekt farmakoterapie V˘razn˘ âasto nev˘razn˘

Strategie farmakoterapie dle WHO „Step down“ „Step up“analgetického Ïebfiíãku

Kolektiv autorÛ: DOLEÎAL T., HAKL M., KOZÁK J., KR·IAK M., LEJâKO J., SKÁLA B., SLÁMA O., ·EVâÍK P., VORLÍâEK J.


Úvod Bolest pfiedstavuje jeden z nejzávaÏnûj‰ích projevÛ nádoro-vého onemocnûní. Zásadním zpÛsobem ovlivÀuje kvalituÏivota onkologicky nemocn˘ch. Je povinností lékafie, kter˘o onkologicky nemocného peãuje, bolesti vûnovat pozornosta úãinnû ji ti‰it. V âR máme v souãasné dobû k dispoziciprostfiedky k dostateãnému zmírnûní bolesti u v‰ech onkolo-gicky nemocn˘ch.

Cíle léãby onkologické bolestiPfii léãbû onkologické bolesti si postupnû klademe následují-cí cíle1. Zaji‰tûní bezbolestného spánku (= dosaÏiteln˘ cíl u v‰ech

nemocn˘ch)2. Úleva od bolesti v klidu (= dosaÏiteln˘ cíl u naprosté vût‰i-

ny nemocn˘ch)3. Úleva od bolesti pfii pohybu (= dosaÏiteln˘ cíl u vût‰iny

nemocn˘ch)

Pfiedpoklady úspû‰né léãby onkologické bolesti● Systematické zhodnocení bolesti (podle charakteru, ãaso-

vého prÛbûhu, vztahu k nádorovému onemocnûní a jeho léã-bû, úãinnosti dosavadní analgetické léãby)

● Zasazení léãby bolesti do komplexního plánu léãby (opti-mální vyuÏití postupÛ protinádorové léãby, psychosociálnípodpora atd.)

● Praktická znalost farmakoterapie bolesti ● Pravidelné sledování analgetického úãinku, neÏádoucích

úãinkÛ a fie‰ení tûchto neÏádoucích úãinkÛ.● Vãasné odeslání nemocného na specializované pracovi‰tû

léãby bolesti v pfiípadû nedostateãné odpovûdi na systémo-vû podávanou léãbu

Hodnocení bolesti● Má-li b˘t léãba bolesti racionální , je nutné provést podrob-

nou charakteristiku bolestivého stavu:– Doba trvání bolesti– Událost, která doprovází její vznik– Lokalizace a její ‰ífiení– Charakter bolesti (‰kubavá, pálivá, vystfielující, bodavá,

kfieãovitá, tlaková,,…)– Faktory ovlivÀující bolest (zhor‰ení, zmírnûní)– Intenzita bolesti a její zmûny v urãitém ãasovém období

● Pravidelné hodnocení intenzity bolesti je jedním z pfiedpo-kladÛ úspû‰né léãby.

● Pro hodnocení intenzity bolesti se nejãastûji pouÏívá vizu-ální analogová ‰kála (VAS) (viz obrázek). Pacient na úseã-ce nebo v˘seãi oznaãí intenzitu bolesti od Ïádná bolest aÏpo nejhor‰í bolest, jakou si dokáÏe pfiedstavit. Následnû sesubjektivní hodnocení pfievede na ãíselnou ‰kálu od 0–10,kde 0 = Ïádná bolest a 10 = nejhor‰í bolest, jakou si pacientdokáÏe pfiedstavit.

METODICKÉ POKYNY PRO FARMAKOTERAPII NÁDOROVÉ BOLESTI

METHODICAL INSTRUCTIONS FOR PHARMACOTHERAPYOF MALIGNANT PAIN

METODICKÉ POKYNY BYLY V TOMTO ZNùNÍ K 15. 4. 2004 SCHVÁLENY V¯BORY SSLB âLS JEP, âOS âLS JEPA SVL âLS JEP, âSARIM âLS JEP A âSEKFT âLS JEP

● Intenzita bolesti se mÛÏe mûnit bûhem denního 24 hodino-vého intervalu, napfi. v návaznosti na vykonávání denníchaktivit. Pro dosaÏení cílÛ analgetické léãby je pfiínosem,pokud má lékafi k dispozici záznamy od pacienta t˘kající sev˘voje bolesti. Je proto vhodné, aby si pacient zaznamená-val aktuální stav bolesti do deníku bolesti.

Obecné rozdûlení druhÛ léãby onkologické bolestiPokud je to moÏné, je tfieba vÏdy vyuÏívat potenciálu proti-nádorové (kauzální) léãby k zmen‰ení velikosti nádoru, popfi.jeho aktivity. Souãasnû s protinádorovu léãbou a také pfii pfie-trvávání bolesti po jejim ukonãení podáváme analgetickou(symptomatickou) léãbu.

Protinádorové modality v léãbû bolesti● Chirurgická intervence (radikální nebo paliativní)● Radioterapie (kurativní nebo nekurativní)

1. Teleradioterapie2. Brachyradioterapie3. Otevfiené záfiiãe (izotopy)

● Chemoterapie a hormonální terapie

Symptomatické postupy léãby bolesti● Systémové podávání analgetik a koanalgetik● Metody spinální, lokální a regionální analgezie● Neuroablativní postupy● RHB a fyzikální léãba● Psychoterapie

Základním pilífiem léãby onkologické bolesti je farmako-terapie!

Pravidla farmakologické léãby 1. Pfii léãbû se fiídíme pfiedev‰ím pacientov˘m údajem o inten-

zitû a charakteru bolesti2. Cílem léãby nemusí b˘t vÏdy úplná bezbolestnost. Je v‰ak

nutné dosáhnout zmírnûní bolesti na subjektivnû dobfie sne-sitelnou úroveÀ.

Obrázek: Vizuální analogová ‰kála.


3. Analgetika nasazujeme postupnû podle síly jejich úãinku.Schematicky tento pfiístup znázorÀuje tfiístupÀov˘ analge-tick˘ „Ïebfiíãek“ WHO (Schéma 1).

4. Je v˘hodné kombinovat léky ze skupiny neopioidních anal-getik se slab˘mi nebo siln˘mi opioidy.

5. Pomocné léky („ adjuvantní analgetika“, „koanalgetika“)podáváme souãasnû s analgetiky podle charakteru bolesti.

6. Analgetika podáváme v pravideln˘ch ãasov˘ch interva-lech („ podle hodin“). Délka intervalu závisí na farmako-kinetick˘ch vlastnostech jednotliv˘ch lékÛ a lékov˘chforem.

7. K zaji‰tûní dostateãné kontroly bolesti pfii její kolísavéintenzitû (tzv. „prÛlomové bolesti“) je nûkdy tfieba kom-binovat lékové formy opioidÛ s dlouh˘m úãinkem s léko-v˘mi formami s rychl˘m uvolÀováním (napfi.transdermál-ní fentanyl a morfinov˘ sirup).

8. Dávku analgetika stanovujeme vÏdy individuálnû podleanalgetického úãinku a neÏádoucích úãinkÛ. V uãebnicíchuvádûné doporuãené a maximální dávky siln˘ch opioidÛmají informativní charakter, ãasto je zapotfiebí dávek vy‰-‰ích.

9. Dáváme pfiednost co nejménû invazivnímu zpÛsobu podá-ní. Pro dlouhodobou léãbu je v˘hodné podání perorálnía transdermální. V pfiípadû nemoÏnosti tûchto zpÛsobÛpodání lze nûkterá analgetika podávat rektálnû.

10. Pouze men‰ina nemocn˘ch potfiebuje k tlumení chronickébolesti injekãní analgetika. Léky lze podávat formou jed-notliv˘ch dávek v pravideln˘ch intervalech nebo formoukontinuální subkutánní nebo intravenózní infuze. Ke kon-tinuální aplikaci je v˘hodné uÏití pfienosn˘ch infúzníchpump („lineárních dávkovaãÛ“).

11. Pravidelnû kontrolujeme analgetickou úãinnost a v˘skytneÏádoucích úãinkÛ. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ nenídÛvodem k pfieru‰ení podávání analgetik, ale k léãbû a fie‰e-ní tûchto neÏádoucích úãinkÛ.

12. Pacientovi je tfieba vystavit písemn˘ ãasov˘ plán uÏívánílékÛ s informací o dÛvodu jejich nasazení a kontakt na léka-fie pro pfiípad v˘skytu závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ.

13. Pacienta je tfieba pouãit o pravidlech uÏívání volnû pro-dejn˘ch lékÛ a pfiípravkÛ k léãbû bolesti a jin˘ch potravi-nov˘ch doplÀkÛ na bolest a uklidnûní.

14. O úspû‰né farmakologické léãbû bolesti lze hovofiit pouzepokud prospûch z analgezie jasnû pfievy‰uje zátûÏ neÏá-doucích úãinkÛ.

Schéma 1: Analgetick˘ Ïebfiíãek WHO.

III. stupeÀ - silná bolestII. stupeÀ - stfiednûsilná bolest

I. stupeÀ - mírná bolest Slabé opioidy Silné opioidy

Neopioidní + neopioidní +/- neopioidní analgetikum analgetikum analgetikum

+/- koanalgetika

Analgetika I. stupnû Ïebfiíãku WHO (neopioidní analgetika)● Jsou indikována v monoterapii k léãbû mírné a stfiednû sil-

né bolesti. Pro léãbu silné bolesti je tfieba vÏdy kombinaces opioidy.

● Pokud po nasazení tûchto lékÛ v maximální dávce není do24-36 hodin dosaÏeno zmírnûní bolesti na snesitelnou míru(VAS maximálnû 2-3/10), je indikován pfiechod na analge-tika II.stupnû dle Ïebfiíãku WHO.

● Zvy‰ování dávek neopioidních analgetik nad uvedenoumaximální denní dávku obvykle nevede k posílení analge-tického úãinku, ale k zv˘‰ení rizika závaÏn˘ch neÏádoucíchúãinkÛ.

● Existuje velká variabilita úãinku (a neÏádoucích úãinkÛ) jed-notliv˘ch analgetik u daného pacienta. Nûkdy je v˘hodnévyzkou‰et jiné neopioidní analgetikum.

● Kombinace paracetamolu a metamizolu s nesteroidnímiantiflogistiky (NSA) zvy‰uje analgetick˘ úãinek.

● Kombinace více nesteroidních antiflogistik není racionálnía zvy‰uje riziko neÏádoucích úãinkÛ.

Analgetika II. stupnû Ïebfiíãku WHO (slabé opioidy)● Jsou indikována k léãbû stfiednû silné a silné bolesti. V˘hod-

né je podání v kombinaci s neopioidními analgetiky a koa-nalgetiky.

● Dávku je tfieba podle léãebného efektu postupnû zvy‰ovataÏ po maximální denní dávku (viz tabulka ã.2). Dal‰í zvy-‰ování dávky obvykle nevede k zv˘‰ení analgetické úãin-nosti, ale pouze k zv˘raznûní neÏádoucích úãinkÛ.

● Pokud po nasazení tûchto lékÛ v maximální dávce (v kom-binaci s neopioidními analgetiky) není do 72 hodin dosaÏe-no zmírnûní bolesti na snesitelnou míru (VAS maximálnû2-3/10), je tfieba zváÏit pfiechod na analgetika III.stupnû dleWHO.

Analgetika- antipyretika

Látka Aplikace Nástup Obvyklá Max. denní Poznámkaúãinku dávka (mg) dávka (mg)

Paracetamol p.o., p.r. 30 min 4x 500-1000 4x 1000

Metamizol p.o., i.v. 30 min 4x 500 6x 1000 Není vhodn˘k dlouhodobéléãbû- riziko závaÏnéagranulocytózy

COX 2 neselektivní NSA

Ibuprofen p.o. 15-20 min 4x 400 4x 600

Diclofenac p.o., p.r., 30 min 3x 50 3x 50i.m., i.v.,

Naproxen p.o. 2 h 2x 250 2x 500

Indometacin p.o., p.r. 60 min 2x 50 2x 100

COX 2 preferenãní NSA

Nimesulid p.o. 60 min 2x100 2x 100 Pacienty lépe sná‰en neÏ ostatní neselek-tivní NSA

Meloxicam p.o., p.r. 90 min 1x15 1x15 Pacienty lépe sná‰en neÏ ostat-ní neselektivní NSA. V âR za-tím registrován pouze pro léãbu revmatologické bolesti.

COX 2 selektivní NSA

Celecoxib p.o. 45 min 2x 100 2x200 NiÏ‰í riziko gastrotoxicity akrvácení neÏ neselektivní NSA.V âR zatím re-gistrován pouze pro léãbu revma-tologické bolesti.

Rofecoxib p.o. 30-60 min 1x 25-50 1x50 Viz celecoxib

Tabulka ã. 1: Pfiehled nejãastûji uÏívan˘ch neopioidních analgetik.

Nástup Obvyklá Max. denníLátka Aplikace úãinku poãáteãní dávka (mg)

dávka (mg)

Kodein p.o. 30-60 min 4x 30 4x 60

Dihydrokodein p.o. 2-3 h 2x 60 3x 120

Tramadol p.o., p.r., i.v., 20-30 min 4x 50 3x 200i.m., s.c.

Tilidin p.o. 15-30 min 4x 50 4x100

Analgetika III. stupnû analgetického Ïebfiíãku WHO (silné opioidy)● Silné opioidy jsou základní lékovou skupinou pro léãbu sil-

né nádorové bolesti. 60-90 % onkologick˘ch pacientÛ

Tabulka ã. 2: Pfiehled slab˘ch opioidÛ.


(v závislosti na typu nádoru a stupni pokroãilosti) trpí bolest-mi, které vyÏadují léãbu siln˘mi opioidy.

● Silné opioidy jsou indikovány vÏdy, kdyÏ se bolest nepoda-fií v pfiijatelnû krátké dobû zmírnit slab‰ími analgetiky (tj.slab˘mi opioidy a neopioidními analgetiky), a to bez ohle-du na prognózu základního onemocnûní.

● Dávku postupnû zvy‰ujeme („ titrujeme“) podle analgetic-kého úãinku a míry neÏádoucích úãinkÛ. Rychlost zvy‰o-vání dávky závisí na intenzitû bolesti a farmakologick˘chvlastnostech léku. Obvyklé poãáteãní dávky u pacientÛ, kte-fií dosud nebyli léãení siln˘mi opioidy, uvádí tabulka ã. 3.Pokud pfii dané dávce není bolest dostateãnû tlumena, zv˘-‰íme dávku o 30-50%.

● K poãáteãnímu nalezení úãinné dávky jsou v˘hodnûj‰í léko-vé formy s rychl˘m uvolÀováním. Pfii pouÏití lékov˘ch forems pomal˘m uvolÀováním je tfieba k posouzení úãinnosti danédávky a rozhodnutí o pfiípadném zv˘‰ení vyãkat dosaÏenívyrovnané plazmatické hladiny (u retradovaného morfinua oxycodonu 3 dny, u transdermálního fentanylu a bupre-norfinu 5–7 dní).

● Nûkdy je v˘hodné kombinovat silné opioidy s neopioidní-mi analgetiky a koanalgetiky.

● Je nevhodné kombinovat silné a slabé opioidy.● Je nevhodné kombinovat parciální agonisty/antagonisty

a ãisté agonisty opioidních receptorÛ (napfi. pentazocina morfin). Tato kombinace mÛÏe vést ke sníÏení analgetic-kého úãinku a zv˘raznûní neÏádoucích úãinkÛ.

● Nûkdy je v˘hodné kombinovat lékové formy s pomal˘muvolÀování (podávané pravidelnû „ podle hodin“) a lékovéformy s rychl˘m uvolÀováním (podávané „dle potfieby“v pfiípadû prÛlomov˘ch bolestí).

● Je tfieba pravidelnû hodnotit a léãit pfiípadné neÏádoucí úãin-ky siln˘ch opioidÛ (zácpa, nevolnost, sedace).

● Existuje velká variabilita úãinku a neÏádoucích úãinkÛ jed-notliv˘ch analgetik u daného pacienta. Pfii nev˘hodnémpomûru analgezie a neÏádoucích úãinkÛ je v˘hodné zkusitjin˘ opioid (tzv. „rotace opioidÛ“).

● Pfii rotaci opioidÛ musíme na základû denní dávky pÛvod-ního opioidu stanovit ekvianalgetickou dávku nového opi-oidu (tj.dávku se stejn˘m analgetick˘m úãinkem). Viz tabul-ka ã. 4 .

Pomocná analgetika (koanalgetika)● Jejich uÏití je v˘hodné u nûkter˘ch bolestiv˘ch stavÛ (neu-

ropatické bolesti, kostní bolesti atd.).● Koanalgetika podáváme, pokud pfies optimální nastavení

dávky analgetik není dosaÏeno dobrého pomûru analgetic-ké úãinnosti a neÏádoucích úãinkÛ.

● Pfied nasazením dal‰ího koanalgetika je tfieba optimalizovatdávku pfiedchozího koanalgetika. Obvykle není v˘hodnésouãasnû uÏívat nízké dávky více rÛzn˘ch koanalgetik.

Nástup Trvání Obvyklá Max.Látka Aplikace úãinku úãinku poãáteãní denní Poznámka

dávka dávka

Morfin p.o., p.r., 20–30 min 4–6 h 10 mg Není Ekvianalgetickés rychl˘m s.c., i.m., à 4 hod stanovena pomûrné dávky:uvolÀováním i.v. p.o. : p.r. = 1 : 1

p.o. : s.c. = 2-3 : 1p.o. : i.v. = 3 : 1

Morfin p.o., p.r. 3–5 h 12 h 30 mg Nenís fiízen˘m à 12 hod stanovenauvolÀováním

Fentanyl náplast 8–12 h 72 h 25 ug/h NeníTTS stanovena

Oxycodon p.o., p.r. 1–3 h 8–12 h 10 mg Není s fiízen˘m à 12 hod stanovenauvolÀováním

Buprenorfin sublingv. 0,5–1 h 6h 0,2 mg 0,4 mgs rychl˘m à 6 hod à 6 hoduvolÀováním

Buprenorfin náplast 10-12 h 72 h 35ug/h 140 ug/hTDS

Hydromorfon p.o. 3–5h 12 h 4 mg Není V âR probûhlas fiízen˘m à 12 hod stanovena registrace.uvolÀováním V dobû vydání

Doporuãen˘ch postupÛ nebyl

na trhu.

Silné opiody, které nejsou vhodné k léãbû chronické nádorovébolesti, nebo s jejich uÏitím v této indikaci nejsou dostateãné zku‰enosti

Pethidin, Piritramid, Sufentanil, Remifentanil

Tabulka ã. 3: Pfiehled siln˘ch opioidÛ.

Morfin s.c. (i.m.) 10 20 30 40 50 60 80 100 200

Morfin p.o._ 30 60 90 120 150 180 240 300 600

Morfin i.v. 7,5 15 20 25 35 40 55 70 140

TTS fentanylv mg/24 hod 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 6,0

TTS fentanyl µg/hod(Durogesic) 25 50 75 100 125 250

Oxykodon p.o. 20 40 60 80 100 120 160 200 400

(Oxycontin) (15) (30) (45) (60) (75) (90) (120) (150)

Buprenorfin i.m. 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,4

Buprenorfin s.l.v mg/24 hod (Temgesic) 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4 3,2

TDS buprenorfinv mg/24 hod (Transtec) 0,84 1,26 1,68 2,10 2,52 3,36

TDS Buprenorfinµg/hod (Transtec) 35 52,5 70 87,5 105 140

Hydromorfon i.m.(Dilaudid) 1,5

Hydromorfon p.o.(Paladon) 4 8 12 16 20 24

Petidin - meperidin 100(Dolsin) i.m. (75)

Petidin p.o. 300

Piritramid i.m. (Dipidolor) 15 30 45

Nalbufin (Nubain) 20

Tramadol p.o. 150 300 450 600

Tramadol i.m./i.v. 100 200 300 400

Dihydrokodein p.o. 120 240 320

Tilidin p.o. 150 300 450 600

Tabulka ã. 4: Ekvianalgetické dávky opioidÛ.Základním porovnávacím parametrem je analgezie navozená 10 mg mor-finu s.c. Pfiepoãet má orientaãní hodnotu a je nutno brát v úvahu ãetnéinterindividuální diference (vûk, aktuální bolest, vedlej‰í efekty, vníma-vost na opioidy, cestu podání, opioid, na kter˘ se rotuje). Podle toho jevhodné vypoãtenou dávku je‰tû pfiizpÛsobit.

1 Platí pro chronické p.o. dávkování morfinu (pomûr 1:3). Pro jednorázové podáníje pomûr 1:3 - 6 (10 mg morfinu s.c. odpovídá spí‰e 60 mg morfinu).

Pfiíloha Nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky opioidÛ a jejich fie‰ení● Klinicky nejv˘znamnûj‰í neÏádoucí úãinky pfii dlouhodobé

léãbû opioidy jsou zácpa, nevolnost aÏ zvracení a celkov˘útlum.

Typ bolesti Koanalgetika Obvyklá dennídávka v mg

Neuropatické bolesti Gabapentin 900- 1800

Clonazepam 1,5-4

Carbamazepin 600-1600

Fenytoin 300-500

Amitriptylin 25-75

Clomipramin 25-75

Baclofen 20-100

Centrální bolesti, intrakraniálníhypertenze, viscerální bolesti Dexametazon 8-96

Clodronát 1600

Bolesti kostních metastáz Pamidronát 60-90 mg/3 t˘dny

Calcitonin 100-200j.

Viscerální bolesti Butylscopolamin 60-120

Tab. ã. 4: Nejãastûji pouÏívaná koanalgetika.


● Pacienta je tfieba na v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ pfiipravita souãasnû stanovit plán jejich léãby.

● V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ není dÛvodem k pfieru‰enípodávání analgetik, ale k léãbû a fie‰ení tûchto neÏádoucíchúãinkÛ.

Zácpa● Vyskytuje se obvykle po celou uÏívání opioidÛ (na tento NÚ

nevzniká tolerance) a mÛÏe velmi negativnû ovlivnit kvali-tu Ïivota pacientÛ.

● U vût‰iny pacientÛ musíme po celou dobu uÏívání siln˘chopioidÛ pravidelnû podávat laxativa.

● Obvykle zaãínáme s osmotick˘mi a zmûkãujícími laxativy(napfi. lactulosa 1-6 polévkov˘ch lÏic, Mg SO4 10-30 g vevodném roztoku). Pokud není efekt dostateãn˘, pfiidáme kon-taktní laxativa (napfi. list senny v˘var z 1,5-3 g listu v 250ml vody, bisacodyl 5-15 mg per os). âasto je tfieba uÏívatkombinovanou laxativní léãbu.

● Pfiedpokladem úãinku laxativ je dobrá hydratace (alespoÀ2 l tekutin dennû).

● U refrakterní zácpy zpÛsobené orálním podáním opioidÛ jenûkdy v˘hodné pfiejít na transdermální lékové formy.

Nevolnost a zvracení● Vyskytuje se ãasto (50-80% pacientÛ) na zaãátku podávání

siln˘ch opioidÛ. Po 7-10 dnech na ní vzniká tolerance.● Bûhem prvního t˘dne léãby siln˘mi opioidy je v˘hodné

podávat profylakticky antiemetika (napfi. metoklopramid10 mg à 6-8 h, popfi. thiethylperazin 6,5 mg à 8-12h).Vût-‰ina pacientÛ mÛÏe antiemetickou léãbu po t˘dnu ukonãit.Nûkdy je tfieba antiemetika podávat dlouhodobû.

● Pfii dlouhodobé nevolnosti pfii uÏívání daného opioidu jevhodné zváÏit zmûnu druhu („rotaci“) opioidu.

Celkov˘ útlum (sedace)● Vyskytuje se obvykle na zaãátku léãby (1-2 t˘dny). U vût‰iny

nemocn˘ch se na sedativní úãinek opioidÛ rozvíjí tolerance.● Pokud je pacient o moÏnosti sedace na zaãátku léãby infor-

mován a poãítá s ní, obvykle jí mnohem lépe sná‰í.● Pfii léãbû vysok˘mi dávkami siln˘ch opioidÛ (ekvivalent sto-

vek miligramÛ aÏ nûkolika gramÛ morfinu dennû) je sedaceãastá. Lékafi musí s spolu s nemocn˘m stanovit, jak je pronemocného tento neÏádoucí úãinek v˘znamn˘.

● Pfii v˘znamné pfietrvávající sedaci je vhodné zváÏit zmûnudruhu opioidu.

Kolektiv autorÛ: DOLEÎAL T., HAKL M., KOZÁK J., KR·IAK M., LEJâKO J., SKÁLA B., SLÁMA O., ·EVâÍK P., VORLÍâEK J.


ZÁPIS ZE ZASEDÁNÍ V¯BORUâESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI âLS JEPDNE 13. 4. 2004

SchÛze se konala ve Fakultní nemocnici v Motole.

SchÛzi zahájil pfiedseda âOS prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc.v 10.00 hod.

1. Provedena kontrola zápisu z minulé schÛze a vyplynulo, Ïe:a) Spoleãnost patologÛ není zatím zkonsolidována. Poãátkemkvûtna plánují valnou hromadu a s nov˘m v˘borem, kter˘ snadz valné hromady vzejde, naváÏe pak ná‰ v˘bor âOS dal‰í kontakt.b) Na zasedání EORTC do Bruselu v pfií‰tím t˘dnu pojede zaâOS (a za SRPBF a Onkologickou sekci gyn. spol.) Dr. Stan-ku‰ová a Dr. Robová. Úkolem je vyjasnit pravidla pfii úãastiãesk˘ch pracovi‰È v klinick˘ch studiích zaji‰Èovan˘ch EORTC.

2. Dne 2. 3. 2004 se uskuteãnilo na Ministerstvu zdravotnictví jed-nání s fieditelkou ÚZIS Dr. Mazánkovou a fieditelem Dr. Bfie-zovsk˘m (za âOS pfiítomni Îaloudík, Vyzula, Vorlíãek). O jed-nání referoval doc. MUDr. R. Vyzula, CSc. – jednání bylo zestrany MZ vstfiícné a pfiedstavitelé MZ nakonec souhlasili s nûja-kou podobou „Rady NOR“, která byla navrhována âOS a kte-rá by se zab˘vala klinick˘m hodnocením a nikterak by se nedo-tkla souãasné deskriptivní epidemiologické ãásti NOR. Do‰lok domluvû v tom smyslu, Ïe hlá‰enka NOR by mûla mít elek-tronickou podobu. Zápis z uvedeného jednání bude z MZ v˘bo-ru âOS v dohledné dobû poskytnut.

3. Doc. Abrahámová hovofiila s Dr. Petrem Pokorn˘m z VZPohlednû kódÛ spadajících do kompetence oboru „klinická onko-logie“. VZP by ráda revidovala stávající kódy a âOS nutnûpotfiebuje nasmlouvat dosud nenasmlouvané, ale provádûnév˘kony (napfi. aplikace chemoterapie do portu). Dr. Ascher-mannová, Dr. Pfiibylová a Doc. Abrahámová ve spoluprácis Doc. Vyzulou se ujmou v˘‰e uvedené ãinnosti, sejdou se s Dr.Petrem Pokorn˘m z VZP, a to nejpozdûji do konce srpna 2004.Pro spolupráci je tfieba získat Dr. Klimoviãovou (âLK) a Prof.Seemannovou. Ohlednû kódÛ, které jsou styãné s jin˘mi odbor-nostmi bude v˘bor âOS jednat prostfiednictvím dopisu (kter˘vypracují v˘‰e jmenovaní ãlenové v˘boru âOS) s pfiedsedy pfií-slu‰n˘ch odborn˘ch spoleãností. Pro jednání s VZP byly v˘‰euvedené kolegynû z v˘boru âOS vybaveny písemn˘m zplno-mocnûním.

4. Ve dnech 26.–28.5.2004 se konají 28. Brnûnské onkologickédny a 18. dny onkol. sester (referuje Doc. Vyzula). Letos budoumít onkol. dny pfieváÏnû klinick˘ charakter. Novû budou zafia-zeny edukativní bloky (uroonkologie, gynekoonkologie, péãeo seniory). Budou celkem 3 sekce. Zasedání sester a laborantÛbude mít mezinárodní charakter. Spoleãensk˘ program: Welcome party bude 26. 5. veãer na tera-sách MOÚ, 27.5. bude posezení v Moravské chalupû. Programje jiÏ v tisku a bude pfiístupn˘ bûhem t˘dne na webov˘ch strán-kách MOÚ. Bude zaji‰tûno, aby pfii pfiedná‰kách byl dodrÏo-ván vymezen˘ ãas.

5. Dne 19. 11. 2004 se koná kongres UICC. Za âOS se zúãastníprim. MUDr. L. Stáhalová. Z jejího referování po návratu vyply-ne uÏiteãnost ãi neuÏiteãnost ãlenství âOS v této organizaci,neboÈ ãlensk˘ poplatek je relativnû nákladn˘.

6. Byli pfiijati noví ãlenové âOS: MUDr. Daniela Engelová,MUDr. Martin Bene‰, MUDr. Ladislav Slováãek a MUDr. KarelZitterbart.

7. VZP Ïádá vyslání zástupce âOS k v˘bûrovému fiízení na reviz-ní pracovníky specialisty, dne 28.4.04. Delegována Doc. Abra-hámová.

8. âLK Ïádá po âOS vyjádfiení a projednání vyhlá‰ky „O ukaza-telích pro zaji‰tûní vefiejn˘ch sluÏeb ve zdravotnictví“. Poskyt-nut˘ materiál prostuduje Dr. Aschermannová a bude referovatna pfií‰tí v˘borové schÛzi âOS.

9. Liga proti rakovinû má nov˘ v˘bor. Pfiedsedou je Prof. Dienst-bier, místopfiedsedkynû je Dr. VaÀková. Dva ãlenové v˘boru âOS– Dr. Stáhalová a Doc. Konopásek – jsou ãleny v˘boru Ligy.

10. Doc. Rob referoval o závaÏném problému, kter˘m je pfiípravaskríningu v onkogynekologii. V gyn. spoleãnosti jsou dva názo-ry, z nichÏ jeden preferuje kaÏdoroãní skríning (cytologick˘)od 25 do 65 let a druh˘ prosazuje skríning kaÏdé 3 roky od 35let. V‰ichni ãlenové v˘boru obdrÏeli publikaci k dané témati-ce, kterou prostudují a na pfií‰tím v˘boru âOS se otevfie disku-se, aby v˘bor âOS mohl zaujmout kvalifikované stanovisko.

11. V rámci bliÏ‰í spolupráce s ostatními odborn˘mi spoleãnostmibyli na v˘bor âOS pozvání pfiedstavitelé âeské pneumologic-ké a ftizeologické spoleãnosti. Dostavili se: Prof. MUDr. Milo‰Pe‰ek, CSc., Doc. MUDr. P. Zatloukal, CSc., Doc. MUDr. M.Marel, CSc. a MUDr. M. Skácel. Bûhem krátké diskuse do‰lok jednomyslné shodû a rozhodlo se o zaloÏení Pneumoonkolo-gické sekce pfii âOS (zájemci se hlásí u pfiedsedy âOS prof.Vorlíãka, podmínkou je ãlenství v âOS). Pneumologická spo-leãnost sdûlila své diagnosticko-léãebné postupy u broncho-genního karcinomu, které jiÏ byly zapracovány do Doporuãeníonkologické spoleãnosti. Ve‰keré odborné akce obou spoleã-ností budou navzájem harmonizovány tak, aby se nepfiekr˘va-ly (vzájemná sdûlení o podzimních akcích do konce ãervna2004).

12. Novelizace guidelines pro onkologická onemocnûní bude hoto-va do 1. 8. 04. Materiály budou ãlenÛm v˘boru zaslány k pfií-padnému komentáfii.

13. Ing. Pe‰ek z FN Motol (Email: [email protected])referoval o DRG. Nejprve popsal situaci v Nûmecku. U nás exi-stuje Národní referenãní centrum DRG, kde onkologie nemásvou vlastní kapitolu. DRG nekalkuluje bohuÏel se stagingema rozdíln˘mi finanãními náklady na jednotlivá klinická stádia.Jednou ze základních podmínek je zfiejmû pojmenování onko-logick˘ch centrech. Na MOÚ mají urãitou pfiedstavu o DRG v onkologii. K tomu-to tématu se vrátíme opût pfii pfií‰tí schÛzi v˘boru âOS.

14. Postgraduální specializaãní vzdûlávání v onkologii vypl˘váz nového zákona o lékafisk˘ch povoláních. Existuje 83 základ-ních oborÛ, kde je klinická onkologie i radiaãní onkologie, dáledûtská hematologie a onkologie na pediatrickém kmeni. Ates-tace budou v obou oborech jednostupÀové. O pfiesném uspofiá-dání není dosud rozhodnuto.

15. Aktualizace diagnosticko-léãebn˘ch doporuãení v onkogyne-kologii – referoval Doc. Rob. Doporuãení budou zaslána v‰emãlenÛm v˘boru, oti‰tûna budou v âeské gynekologii. UvaÏujese o jejich vydání v Klinické onkologii (nejspí‰e na podzim jakosupplementum).

16. Zaãaly probíhat akreditace na fakultních pracovi‰tích.17. Transplantaãní sekce konaná 27. 2. 2004 – referoval Doc.

Eckschlager. Byl získán grant na vytvofiení transplantaãníhoregistru. V‰ichni ãlenové v˘boru obdrÏeli pfiehled proveden˘chtransplantací u v‰ech nádorov˘ch chorob za poslední rok.

18. V˘bor âOS vyslechl informaci o jednání prim. Dr. Stanku‰o-vé, doc. Petery, doc. Kovafiíka a prof. Îaloudíka na schÛzi pfied-sednictva âLK v Praze dne 30. 3. 04. Pfiedsednictvo âLK ústyprezidenta âLK dr. Ratha pfiivítalo Národní onkologick˘ pro-gram, vyslovilo podporu zámûru VâOS definovat síÈ speciali-zovan˘ch onkologick˘ch pracovi‰È garantovan˘ch âOS a po-Ïádalo âOS a SROBF o spoleãné stanovisko k systémupostgraduálního vzdûlávání a specializace v oboru onkologiedo záfií 2004.

19. Krátká diskuse o centrech excelence, o struktufie onkologick˘chpracovi‰È, o doporuãování âOS.

20. Pfií‰tí zasedání v˘boru âOS bude 26. 5. 2004 odpoledne, event.veãer na MOÚ bûhem konání BOD. Hosty budou ãlenové Slo-venské onkologické spoleãnosti.

Zapsala: Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.Datum: 13. 4. 2004

onkologické spoleãnosti

klinická onkologie · klinická onkologie 3/2004 roânÍk 17 15. ãervna 2004 âasopis âeskÉ...

Documents

Transcript of klinická onkologie · klinická onkologie 3/2004 roânÍk 17 15. ãervna 2004 âasopis âeskÉ...