Kistik FibrozisTedavisi

ve YENİLİKLER

Dr. Nural KİPERHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Göğüs HastalıklarıÜnitesi Ankara

KF’de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan

Tedavi Stratejileri1. Altta yatan temel defektin

düzeltilmesi

2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi

3. Semptomatik tedavi;. Antibiyotikler (oral, IV, inhale). Göğüs fizyoterapisi. Bronkodilatörler. Mukolitikler. Antiinflamatuar tedavi. Akciğer transplantasyonu

KF’de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan

Tedavi Stratejileri

1. Altta yatan temel defektindüzeltilmesi

2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi

3. Semptomatik tedavi

GEN TEDAVİSİFaz 1-2 klinik çalışmalar

Gen transferive

ekspiresyonu

Parsiyel düzelme

GEN TEDAVİSİ

VEKTÖRLER

- Virusler;.Adenovirus.AAV

- Sentetikvektorler;

.Liposom

.Plazmid

KISITLAMALAR

- Mukosiliyer klirens- Kalın mukus örtüsü- Kolonizasyon

SORULAR

- Hedef hücreler?- Ekspresyon miktarı?- Uzun süreli ekspresyonun

sağlanmasi için gerekli şartlar?

KF’de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan

Tedavi Stratejileri1. Altta yatan temel defektin

düzeltilmesi2. CFTR protein fonksiyonunun

düzeltilmesi3. Semptomatik tedavi;

. Antibiyotikler (oral, IV, inhale). Göğüs fizyoterapisi. Bronkodilatörler. Mukolitikler. Antiinflamatuar tedavi. Akciğer transplantasyonu

CFTR Proteini Tamir Tedavileri

GentamisinG418

4-PBA 4-PBA 4-PBMilrinoneİsoflavones

AMilrinoneİsoflavones

İsoflavonesMilrinone

İMilrinonesoflavones

İyon Transportunun Düzenlenmesi

Amaçlar;- Cl sekresyonunu arttırılması- Na hiperabsorbsiyonunun engellenmesi-ASL`nin rehidrate edilmesi

Ajanlar;- Amilorid (Na kanal blokörü, diüretik)- ATP ve UTP (Diğer Cl kanalları üzerinden etkili)

“Scjidlow DV. Paed Respir Rev 2000; 1: 107-13.”

. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü,

. 5 yaşından büyük, FEV1 ≥%50,

. 6 aylık inhale amilorid tedavisi ile,

. SFT’lerinde istatisiksel düzelme saptanmadı

. Faz 3 klinik çalışma başarısız bulunduğundan onay alamadı.

Avantaj Dezavantaj Hastalık Evresi

Gen Transferi Küratif Transfer Erken evreCFTR gen zorluğuexpirasyonu ↓

CFTR Tedavisi Küratif olabilir Doz? Erken evreİnhale, oral Pahalıkullanım

İyon Transportu Küratif olabilir CFTR gerekli Erken evreİnhale, oralkullanım

“McKone EF. Drug Discover Today. 2004; 1: 1: 137-137-43.”

KF’de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan

Tedavi Stratejileri1. Altta yatan temel defektin

düzeltilmesi2. CFTR protein fonksiyonunun

düzeltilmesi

3. Semptomatik tedavi;. Antibiyotikler (oral, IV, inhale). Göğüs fizyoterapisi. Bronkodilatörler. Mukolitikler. Antiinflamatuar tedavi. Akciğer transplantasyonu

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler I.. P.aeruginosa kolonizasyonu-TOBI (preservative freetobramisin)-Pari LC nebulizator

* Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.

“Hodson ME. Eur Respir J 2002; 20: 658-64.”“Ramsey BW. N Eng J Med 1999; 340: 23-30.”

%12 ↑%12 ↑

İnhale Antibiyotikler• Colistin-• Aztrenom• Vankomisin• Diğer çalışmalar

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler II.

. MRSA-Linezolid“Ferrin M. Pediatr Pulmonol 2002; 33: 221-3.”

. ABPA-Itrakanazol“Spencer H. Curr Pediatr 2003; 13: 259-63.”

KF’DE İNHALE

BRONKODİLATÖR1. Wheezing2. KF-Astım3. Fizyoterapiye yardımcı4. Nebülize diğer tedavilerden önce

kullanılır.

KF’DE İNHALE

BRONKODİLATÖR

1.Wheezing;- İnfeksiyon ve inflamasyondan

kaynaklanan hava yolu mukozal ödemi

- Epitel hasarı sonucu gelişen otonomik sinir uçlarının stimülasyonu

- Mediatörlerin hava yolu düz kasında kasılmaya yol açması,

- Bronşektazi- Kollaps

KF’DE İNHALE

BRONKODİLATÖR CF-Astım;Bronkodilatör tedaviye yanıt veren akut hava yolu obstrüksiyon epizotu varlığında,

- Ailede astım öyküsü veya atopi varlığı veya eozinofili-IgE yüksekliği varlığında söz edilir.

- Prevalans %31.5

“North American Epidemiologic Study of CF (ESCF)”

KF’DE İNHALE BRONKODİLATÖR

KF’de kısa ve uzun etkili bronkodilatörler;

Bronş hiperreaktivitesi varlığında kısa ve uzun vadedefaydalıdırlar.

Mukolitik Tedavi I.Aerosolised rhDNase

* n=968 (çocuk ve erişkin), FVC >%40

* Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında %28-37 azalma

“Fuchs HJ. N Engl J Med 1994; 331: 637-642.”

Mukolitik Tedavi II.Aerosolised Hipertonik Saline

3 ay boyunca çocuk KF hastalara;

1. Her gün rhDNase (2.5 mg/gün)2. Gün aşırı rhDNase (2.5 mg/gün)3. Her gün %7 (hipertonik) saline (2X5 cc)

* FEV1’de %16,%14,%3 artış saptandı.

“Suri R. Thorax. 2002 Oct;57(10):841-6.”

164 CF (>6 yaş)

Çalışma Grubu Kontrol GrubuHipertonik salin (%7’lik) SF (%0.9’luk)2X4 cc inhale, 48 hafta 2X4 cc inhale, 48 hafta

. Çalışma grubunda FEV1 ve FVC’de İlk değerlere göre % değişim oranında artma (p=0.03)

. Çalışma grubunda daha az pulmoner eksezerbasyon (p=0.02)

Öncesinde bronkodilatör verilmesi ile uygulanan hipertonik salin inhalasyonu CF’de etkin, güvenli ve ucuz bir tedavi yöntemidir

Makrolid Antibiyotiklerin İmmunoregulatuar Etkileri

İnflamatuar hücreler

Normal hücreler

Mukus tabakası

Bakteri

Antiinflamatuvar Tedavi

Makrolid antibiyotikler (azitromisin)

- İnflamatuvar sitokinleri baskılar(IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6)

- Adezyon moleküllerinin ekspiresyonunu azaltır- Nötrofil fonksiyonlarını baskılar- Oksidatif hasarı azaltır- Bronş hiperreaktivitesini azaltır- Mukus reolojisini düzenler- P. aeruginosa biofilm oluşumu önler ve yıkımını

arttırır.

. 41 çocuk (8-18 yaş), ortalama FEV1: %61

. Azitromisin - plasebo ile 6 aylık tedavi

Azitromisin aldıkları dönemde;

. FEV1`de % 5.4 artış (p<0.05)

. Daha az akut ekzaserbasyon ve antibiyotik ihtiyaci

. Balgamdaki mikroorganizma çeşidi ve yoğunluğu üzerine etkisi olmadı

. Balgamda inflamatuvar markerlara etkisi gösterilemedi

. Yan etki gözlenmedi

CF & Makrolid antibiyotikler

- 12 çalışma yayınlandı- 3 RCT- 2 RCT çocukluk yaş grubunu kapsıyor

Ferrara G. Evidence-based review. Resp Med 2005; 99: 1-10

LONG TERM CLARITHROMYCIN THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS: EFFECTS ON INFLAMMATORY MARKERS IN BAL AND CLINICAL STATUS

(Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, cross-over çalışma)

- 17 CF hasta ( 3-14.8 yaş) - FEV1≥ %70- Grup 1: CM (15 mg/kg/gün, 2 doz, 3 ay) - Grup 2: Plasebo (3 ay)

- BAL IL-8, TNF ve NE, hücre sayısı- Modifiye NIH score, - Ağırlık z-skoru - SFT

HÜTF Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi, 2004

LONG TERM CLARITHROMYCIN THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS: EFFECTS ON INFLAMMATORY MARKERS IN BAL AND CLINICAL STATUS

(Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, cross-over çalışma)

3 aylık CM kullanımı;

. BAL inflamatuar sitokinleri azaltıcı etkisi gösterilmedi

. mNIH skorunda düzelme

. Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında azalma

. BMI’de artma

HÜTF Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi, 2004

KF’DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER .I.

• 4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,

• 1-12 yaş, 45 çocuk (hafif-orta); 24 çocuk plasebo21 çocuk prednizolon po.(2mg/kg, maksimum 60 mg, gün aşırı)

4 yıl sonra;• Prednizolon grubunda VC, PEF, FEV1’de anlamlı artma, • Prednizolon grubunda hastaneye yatış sayısında anlamlı azalma,• Prednizolon grubunda kilo alımı ve büyümede anlamlı artış saptandı.

Auerbach HS, Williams M, Kirkpatrick JA, et al. Lancet 1985; 2: 686-8.

KF’DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER .II.

• Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,

• 6-14 yaş, 285 çocuk (FEV1>%60); Plasebo grubuPrednizolon grubu(1 veya 2 mg/kg, maksimum 60 mg, gün aşırı)

2-3 yıl sonra;

• Çalışma prednizolon grubunda meydana gelen yan etkiler nedeniyle durduruldu !

• Prednizolon grubunda FVC’de anlamlı artma,• İki grup prednizolon etkinliği arasında fark yok,• Prednizolon ve plasebo grubu arasında hastaneye yatış sayısı, oranı, PEF,

Shwachman skoru açısından anlamlı fark yok.

Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23.

KF’DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER .III.

• Uzun süreli oral steroid tedavisinin yan etkileri faydalı etkilerinin önüne geçmektedir;(Glukoz intoleransı, katarakt, osteoporoz-osteopeni, cushing, anoreksia nervosa, vs.)

• Oral prednizolonun (2 mg/kg/gün aşırı-6 aydan uzun) veya (1 mg/kg/gün aşırı-24 aydan uzun) büyüme üzerinde ciddi yan etkileriolmuştur,

• Oral steroid kullanımı P. aeruginosa kolonizasyon sıklığınıarttırmıştır.

Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23.Donati MA, et al. Pediatr Pulmonol 1990; 5: 277.

KF’DE İNHALE KORTİKOSTEROİDLER

• Sistemik steroidlere oranla daha az yan etki oluştururlar;

- Beklametazon,- Budesonid,- Flutikazon kullanılmıştır.

Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

KF’DE İNHALE KORTİKOSTEROİDLER

İnhale steroidlerin KF’de rutin kullanımından önce ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

AAT’nin BAL’da nötrofil elastaz (NE) aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir,KF’de İnhale rAAT etkin ve güvenilir midir?

. 39 erişkin KF hastası (VC≥%40),

. Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,

. 500, 250 ve 125 mg. rAAT’nin balgam NE üzerine etkisi incelendiğinde;

. Plaseboya göre 500 ve 250 mg. rAAT alan hastalarda balgam NE aktivitesinde ve diğer inflamatuvar belirteçlerde azalma (istatistiksel olarak anlamlı değil !) saptandı,

. Yan etki ve allerjik reaksiyon görülmedi,

. İyi tolere edilebilir ve güvenli bir ilaçdır.

KF’DE İBUPROFEN

. Oral NSAİ (siklooksijenaz ve lipooksijenaz inh.),nötrofil migrasyon ve fonksiyonlarını bozar.

. >5 yaş, FEV1>%60 olan KF’li hastalarda20-30 mg/kg/2 kez/gün ibuprofenin FEV1 ve büyüme üzerinde olumlu etkileri olmuştur.

Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54.North American CFF 1995.

KF’DE İBUPROFEN

• 4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,

• 5-39 yaş 85 CF’li hasta; 43 KF plasebo grubu42 KF ibuprofen po. grubu(20-30 mg/kg/2 kez/gün)=(ilaç plazma düzeyi 50-100 µg/ml)

• İbuprofen grubunda FEV1’de azalmada anlamlı yavaşlama(sadece 13 yaş altı hastalarda),

• İbuprofen grubundaki hastalar IBW’i çalışma boyunca koruyabildiler,(5-13 yaş arası çocuklarda bu etki daha belirgin)

Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54.

KF’DE İBUPROFEN

Nötrofil migrasyon ve fonksiyonlarını bozucu etkisi plazma konsantrasyonu >50 µg/ml olduğunda vardır, daha düşük düzeylerde inflamasyonu paradoksik olarak arttırır, proinflamatuar etki gösterip, KF’de pulmoner hasarı arttırır.

Bu nedenle kullanımı boyunca plazma ilaç düzeyisıkı monitorize edilmelidir.

Konstan MW, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141: 186-92.

KF’DE KOLŞİSİN

5-28 yaş, 8 end-stage KF’li hastaya 1 mg/gün 6-12 ay kolşisin verildi;

• Antibiyotik ihtiyacında anlamlı azalma ,• FEV1 ve FVC’de anlamlı düzelme saptanmadı !• Yan etki olarak hafif diyare görüldü.

• Randomize kontrollü ve daha geniş serilere ihtiyaç var.

Sermet I, et al. Mediators Inflamm 1999;8: 13-15.

KF’DE METOTREXAT

5 end-stage KF’li hastaya (8-19 yaş), 10-20 mg/m2, haftada 1 kez MTX

• Tedaviden 1 yıl sonra öncesine göre FEV1’de anlamlı artış saptandı,• 4 hastada serum IgG düzeyinde düşme saptandı,• Ağır yan etki gözlenmedi.

• Randomize kontrollü ve daha geniş çalışmalara ihtiyaç var.

Ballmann M, et al. Respir Med 2003;97: 498-500.

KF’DE MONTELUKAST .II.

KF’li hastalarda astım ya da allerjik rinit komponenti de varsa;

<5 yaş 4 mg6-14 yaş 5 mg>15 yaş 10 mg Montelukast kullanılabilir

Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

KF’DE MONTELUKAST .I.

Selektif sisteinil lökotrien reseptör antagonistidir,

11 KF’li hastaya (16-44 yaş), FEV1< %65, 10 mg montelukast, 2 hafta verildi;

. Egzersiz toleransında ve PEF’de anlamlı artış,

. FEV1’de değişiklik yok

16 CF’li çocuk hasta (6-18 yaş), FEV1>%70, Randomize, çift kör, crossover çalışma, 3 hafta verildi,Montelukast aldıkları dönemde hastalarda;

. Serum ECP ve eozinofil sayısında belirgin düşme saptandı,

. FEV1 ve FVC üzerinde etkisi olmadığı görüldü.

Morice AH, et al. Thorax 2001;56: 244-5.

Schimitt-Grohe S, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89: 599-605.

Antiinflamatuvar Tedavi

Anti IL-8 Ab

IL-10

IF-γ

LTB4 antagonisti

Omega 3 yağ asitPentoksifilin

“Konstan MW. Adv Drug Del Rev 2002;54:1409-23.”

• 12 hafta, haftada 3 kez, inhale verildi;

• SFT, • Balgam bakteri koloni sayısı, • Balgamdaki inflamatuvar markerlar üzerine

iyileştirici etkisi saptanmadı.

Antiinflamatuvar Tedavi

. Antioksidanlar- Glutatyon (inhale)- Vitamin E (oral)- Beta karoten (oral)

. Proteaz inhibitörleri- Rekombinant alfa-1-antitripsin (inhale) - Rekombinant sekratuar lökoproteaz

inhibitörü (inhale)

“Scjidlow DV. Paed Respir Rew 2000; 1: 107-13.”

P< 0.01

J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 Mar;19(3):237-44.

Growth hormone normalizes pubertal onset in children with cystic fibrosis.

Vanderwel M, Hardin DS.

University of Texas Southwestern Medical School, Division of Pediatric Endocrinology, Dallas, USA

Akciğer Transplantasyonu

. FEV1 < %30 çocukların %50`den fazlası2 yıl içerisinde kaybediliyor

“Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.”

Akciğer Transplantasyonu

. İki ayrı sağlıklı vericiden bilateral lob transplantasyonu (sağ ve sol akciger alt loblar)

. Transplantasyon sonrası;1 yıllık survival %70-805 yıllık survival %30-45

“Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.”

KF’li erişkin hastalardan;Kemik iliği stromal (mezenşimal) “stem cell” hücreleri toplandıİnvitro ortamda havayolu epiteline farklılaştıİnvitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldıKlor sekrete edebilen hücreler haline getirildi

Plan:Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ileyine kendisine verilmesi

KF’de kür sağlayacak tedaviye ulaşmak içinçalışmalar büyük bir hızla sürmektedir,Bu sağlanıncaya kadar, yapmamız gereken;

- KF tanısını erken koymak,- Beslenme,- Antibiyotik tedavisi,- Fizyoterapiyi devam ettirmek olmalıdır.