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1 Frankfurt a.M. 26. März 2011 G. Eckermann Bezirkskrankenhaus Kaufbeuren Eckermann ab: 17:23 DGS 2011 Arzneimittel-Interaktionen Das Bezirkskrankenhaus Kaufbeuren im Allgäu Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomtik und Neurologie aus der Sicht von Google Earth BKH Kaufbeuren/Allgäu Gabriel Eckermann Arzneimittelsicherheit, TDM und Interaktionspharmakologie in der Psychiatrie und Neurologie

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Frankfurt a.M. 26. März 2011

G. EckermannBezirkskrankenhaus Kaufbeuren

Eck

erm

ann

ab: 17:23

DGS 2011

Arzneimittel-Interaktionen

Das Bezirkskrankenhaus Kaufbeuren im AllgäuFachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomtik und Neurologie

aus der Sicht von Google Earth

BKH Kaufbeuren/Allgäu

Gabriel Eckermann

Arzneimittelsicherheit,

TDM und Interaktionspharmakologie

in der Psychiatrie und Neurologie

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Häufigkeit von kritischen Interaktionen

• Stationäre Patienten erhalten im Mittel 3,5 Medikamente.

• Patienten über 65 Jahre werden durchschnittlich

mit fünf Pharmaka behandelt.

� Die als gefährlich eingestuften Arzneimittelkombinationen werden auf 7 bis 8% geschätzt

- ca. jeder 15. Kombinationspatient ist betroffen

Eck

erm

ann

Eckermann G, Dobmeier M, Haen E, Hiemke C,

IAC, ein Programm zur praktischen Handhabung von Arzneimittelwechselwirkungen in der Psychiatrie.

Psychosomatik und Konsiliarpsychiatrie, Nov. 2005

- Selbstmedikation (Johanniskraut, Ginkgo, pflanzliche Diuretika) ?

Pharmakokinetik

Referenzbereich

50 100 150 20000

50

100

150

200

verlangsamter Abbau von A

Beschleunigter Abbau von A

Beginn der Einnahme von Medikament B

Beginn der Einnahme von Medikament A Inhibitionseffekt

Induktionseffekt

Konzentrationng/ml

Hiemke C 2003

die resultierenden klinischenEffektesind dosisabhdosisabhäängigngig

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Beispiele der Metabolisierung über Cytochrom P 450 Isoenzyme %-Angaben: Anteil der über das jeweilige Isoenzym abgebauten Gesamtmenge einer Substanz

CYP 3ACYP 2D6CYP 2B6CYP 2E1CYP 2CCYP 1A2

- Citalopram- Escitalopram

- Clozapin (2C19: 30%)

- Diazepam

- Diclofenac

- Omeprazol (Inhib.)

- Esomeprazol

- Phenytoin

- Aripiprazol (∼ 50 %)- Clozapin (6-10 %)- Donepezil (ca. 50%)- Duloxetin (~ 25 %)- Galantamin (~ 50%)- Haloperidol Mirtazapin- Olanzapin (5-10%)- Quetiapin - Metoprolol (∼∼∼∼ 100 %)- Risperidon (∼ 85 %)- Venlafaxin (∼ 70 %)

*1A2

3A/4

2E1

*2C8/9/19

* Genetische PolymorphismenPoor Metabolizer (PM) / Ultra Rapid Metabolizer (UM)

- Agomelatin (90 %)- Clozapin (40-60%)- Duloxetin (~75 %)- Mirtazapin (~ 30%)- Olanzapin (~30- 40 %)- Ropinirol (major)- Theophyllin (~40%)Rauchen

(PHC)

* 2D6

WWWWWW..drugdrug--interactionsinteractions..

comcom

www.psiac.dewww.psiac.de

Eckermann G, 2009, modifiziert nachLevy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M (Editors), Metabolic Drug Interactions (2000),Hiemke C et al 2003, Benkert/Hippius, Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie (2009)

* 2B6: u.a Bupropion

- Aripiprazol (∼50 %)- Carbamazepin- Clozapin (20-30%)- Donepezil (ca. 50%)- Galantamin (~ 50 %)- Methadon- Mirtazapin- Quetiapin (∼ 95 %)- Risperidon (∼ 15%)- Ropinirol (minor)- Venlafaxin (∼ 30 %)

Pre

gab

alin

wir

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hlic

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ausg

esch

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en.

Häufigkeit der der interaktionsrelevanten Komedikation bei neuropathischen Schmerzzuständen zwischen

April 2004 und Sept. 2005 in England und Deutschland

• Als neuropathische Schmerzmedikation wurden u.a. eingesetzt:

– Amitriptylin (Substrat von CYP2C19, 2D6, 3A4)

– Duloxetin (CYP-2D6-Inhibitor)

– Paroxetin (sehr potenter CYP-2D6-Inhibitor)

– Methadon (CYP-2D6-Inhibitor)

– Carbamazepin (Mehrfachinduktor, u.a. CYP3A4)

– Oxycodon HCL (CYP-2D6-Substrat)

– Hydrocodon (CYP-2D6-Substrat)

Eck

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Gore M et al, Selecting an Appropriate Medication for TreatingNeuropathic Pain in Patients with Diabetes: A Study Using the U.K. and Germany Mediplus Databases,Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 253–262

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Häufigkeit der der interaktionsrelevanten Komedikation bei neuropathischen Schmerzzuständen zwischen

April 2004 und Sept. 2005 in England und Deutschland

• N = 40448 (UK) und 31930 (Deutschland)

– April 2004 – September 2005

• UK– ASS (33,7 %), Metformin 32,7 %, Simvastatin (25,5 %)

(CYP2D6-Substrat), Atorvastatin (19,4 %) (CYP3A4-Substrat), .

• Deutschland– Hydrochlorothiazid (35,8 %), ASS 25,2 %), Metformin (21,6 %),

Metoprolol (20,3 %) (CYP2D6-Substrat und -Inhibitor),Simvastatin (18,3 %) (CYP2D6- und 3A4-Substrat).

Eck

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Gore M et al, Selecting an Appropriate Medication for TreatingNeuropathic Pain in Patients with Diabetes: A Study Using the U.K. and Germany Mediplus Databases,Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 253–262

Häufigkeit der Amitriptylin-Verschreibungbei neuropathischen Schmerzzuständen

zwischen Juli 1998 und Juni 2001 in England

• N = 13546

• 46,7 % hatten Ausschlussgründe für Amitritylin

• davon– 3,5 % ≥≥≥≥ Kontraindikationen (z.B. kardiologischer Art)

– für 22 % lagen Warnhinweise vor (z.B. hohes Alter)

– 33 % hatten ≥≥≥≥ eine Komedikation mit stärkeren Interaktionseffekten mit Amitriptylin wie z.B. Fluxoetinoder Clarithromycin.

Eck

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Gore M et al, Prevalence of Contraindicated Medical Conditionsand Use of Precluded Medications in Patients with Painful NeuropathicDisorders Prescribed Amitriptyline, Pain Practice, Volume 6, Issue 4, 2006 265–272

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Enzyminhibition

• Inhibitoren: - Stoffe, die den enzymatischen Abbau hemmen, zum Beispiel

- Paroxetin

- Fluvoxamin

- Fluoxetin

- Duloxetin

- Melperon

- Bupropion

- Ciprofloxacin

- Enoxacin

- Clarithromycin

- Erythromycin

- Omeprazol/Esomeprazol

- Grapefruitsaft

Referenzbereich

50 100 150 20000

50

100

150

200

verlangsamter Abbau von A

Beschleunigter Abbau von A

Beginn der Einnahme von Medikament B

Beginn der Einnahme von Medikament A

Inhibitionseffekt

Induktionseffekt

Konzentrationng/ml

Inhibition

Eck

erm

ann

CYP 2D6-Inhibition durch Duloxetin: Cymbalta®, Yentreve®

* Preskorn S et al. (2007) J Clin Psychopharmacol 27: 28-34

Eck

erm

ann

���� Duloxetin + Metoprolol:

���� Metoprolol-Blutspiegel verdoppelt sich* � Beachte: Nebivolol, Propranolol, Carvedilol

���� günstiger ist Bisoprolol� wird zu 50% unverändert renal ausgeschieden,

25% werden über CYP2D6 metabolisert,

25% über CYP 3A4 (s.a, FI Concor®, Stand, Juli 2008)

���� Bisoprolol ist deutlich weniger „angreifbar“(„victim“) als Metoprolol

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Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants

+00+++000Bupropion

+00++ to +++000Bupropion

00-++ to +++000Duloxetin

+ + ++-+ + ++++Paroxetine

++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine

0

0

0

0

0

0

0

+

0

+

2B6

000000Mirtazapine

0-0000O-Desmethyl-venlafaxine

0-0/+000Venlafaxine

00+000Escitalopram

00+000Monodesmethylcitalopram

00000+Citalopram

+-++ to ++++Desmethylsertraline

+-++ to ++++Sertraline

++-+ + ++ to + ++ ++Norfluoxetine

+-+ + ++ to + ++ ++Fluoxetine

3A2E12D62C192C91A2AD Cytochrome P450

0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available

Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ, Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006): p 49

t½ 15 d

Sehr starke Inhibitorensollten bei Polypharmazieund in der gerontologischen Pharmakotherapienicht eingesetzt werden,da sie die Blutspiegel der Komedikation potenziell stark anheben können,evtl. bis in toxische Bereiche.

Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants

00-+ to + + 000Duloxetin

+ + ++-+ + ++++Paroxetine

++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine

0

0

0

0

0

+

0

+

2B6

000000Mirtazapine

0-0000O-Desmethyl-venlafaxine

0-0/+000Venlafaxine

00+000Escitalopram

+-++ to + +++Desmethylsertraline

+-++ to + +++Sertraline

++-++++ to +++++Norfluoxetine

+-++++ to +++++Fluoxetine

3A2E1

2D62C192C91A2AD Cytochrome P450

0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available

Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ, Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006): p 49

t½ 15 d

Mittelpotente Inhibitoren2B63A2E12D62C192C91A2Antidepressivum

sollten bei Polypharmazieund in der gerontolgischen Pharmakotherapienur mit Vorsicht eingesetzt werden,da sie die Blutspiegel der Komedikation v.a. bei Risikopatienten anheben können,bei geringer Therapeutischer Breite auch toxische Spiegel möglich.

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Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants

00-+ to + + 000Duloxetin

+ + ++-+ + ++++Paroxetine

++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine

0

0

0

0

0

+

0

+

2B6

000000Mirtazapine

0-0000O-Desmethyl-venlafaxine

0-0/+000Venlafaxine

00+000Escitalopram

+-++ to + +++Desmethylsertraline

+-++ to + +++Sertraline

++-++++ to +++++Norfluoxetine

+-++++ to +++++Fluoxetine

3A2E1

2D62C192C91A2AD Cytochrome P450

0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available

Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ, Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006): p 49

t½ 15 d

Mittelpotente Inhibitoren2B63A2E12D62C192C91A2Antidepressivum

sollten bei Polypharmazieund in der gerontolgischen Pharmakotherapienur mit Vorsicht eingesetzt werden,da sie die Blutspiegel der Komedikation v.a. bei Risikopatienten anheben können,bei geringer Therapeutischer Breite auch toxische Spiegel möglich.

� Die Plasmakonzentration von Lamotriginkann durch Sertralin verdoppelt werden

Lamotrigine + sertraline can lead to � Stevens-Johnson and Toxic Epidermal Necrolysis

Kaufman KR, Gerner R,

Lamotrigine toxicity secondary to sertraline. Seizure 7: 163-165 (1998)

Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants

0000000Agomelatin

-+-(+)000Reboxetine

00-++ to +++000Duloxetin

+ + ++-+ + ++++Paroxetine

++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine

0

0

0

0

0

0

0

+

0

+

2B6

000000Mirtazapine

0-0000O-Desmethyl-venlafaxine

0-0/+000Venlafaxine

00+000Escitalopram

00+000Monodesmethylcitalopram

00+000Citalopram

+-++ to ++++Desmethylsertraline

+-++ to ++++Sertraline

++-++++ to +++++Norfluoxetine

+-++++ to +++++Fluoxetine

3A2E12D62C192C91A2AD Cytochrome P450

0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available

t½ 15 dSubstanzen mit geringen bzw. seltenen oder gar keinen klinisch relevanten Hemmeigenschaften

2B63A2E12D62C192C91A2Antidepressivum

Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ,

Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006)

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• Prodrug,

eine Vorstufe zur eigentlich wirksamen Substanz:

�Tramadol- abhängig von CYP 2D6

Enzyminduktion

Eck

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ann

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• Induktoren: - Stoffe, die durch Steigerung der enzymatischen Aktivität den

metabolischen Abbau beschleunigen, zum Beispiel- Rauchen- Carbamazepin

- Phenytoin

- Barbiturate

- Rifampicin

- Johanniskraut

- Ginkgo biloba

- Ethinylestradiol (Phase II-Induktor)

Referenzbereich

50 100 150 20000

50

100

150

200

verlangsamter Abbau von A

Beschleunigter Abbau von A

Beginn der Einnahme von

Medikament B

Beginn der Einnahme von Medikament A

Inhibitionseffekt

Induktionseffekt

Konzentrationng/ml

Induktion

Enzyminduktion

Induktion - Deinduktion• Bei Induktoren kommt es meist zum Angriff an nukleären

Rezeptoren mit vermehrter Neusynthese verschiedener Enzyme und Transporter:

���� erhöhte enzymatische Metaboliserungsaktivität� beschleunigter Abbau� verkürzte Eliminations-HWZ� erhöhte Kapazität an den induzierten Transportern

���� erniedrigte Plasmaspiegel

Eck

erm

ann

D. Schmidt, G. Eckermann, U. Fuhr, G. Luef, B.J. Steinhoff, C.E. Elger,

Arzneimittelinteraktionen bei der medikamentösen Epilepsietherapie: Ein kritischer Überblick, Nervenheilkunde 2007; 26: 969-980

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• Substanzen, die über die hepatischeMetablosierung eliminiert werden, sind potenziell in der Handhabung kompliziert.

• Substanzen, die primär unverändert über die Niere eliminiert werden, sind erheblich einfacher und überschaubarer einzusetzen (Arzneimittelsicherheit).

SchlussfolgerungE

cker

man

n

� ist eine Substanz, die primär renal unverändert ausgeschieden wird.

� sie durchläuft nicht den hochkomplexen Metabolisierungsprozess.

� sie hat weder inhibierende noch induzierende Eigenschaften.

� Pregabalin ist somit in Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit mit wesentlich geringeren Komplikationsrisiken einzusetzen.

Pregabalin

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D. Schmidt, G. Eckermann, U. Fuhr, G. Luef, B.J. Steinhoff, C.E. Elger,

Arzneimittelinteraktionen bei der medikamentösen Epilepsietherapie:

Ein kritischer Überblick,Nervenheilkunde 2007; 26: 969-980

IRis: InteraktionsrisikoStufen 1-5

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PsychopharmakologischeInteraktions-Datenbank

(deutschsprachig)

www.psiac.de

Online Version

Interaktionscomputer in der Psychiatrie

Christoph Hiemke, Matthias Dobmeier, Gabriel Eckermann,Ekkehard Haen

Aktuelle Programmierung: Anton Köstlbacher

Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag

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Pregabalin und Rauchenpsiac-EintragPregabalin und Rauchen

Effekt:

Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung

Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin

Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag

Effekt:

Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung

Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin

Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch

induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und

einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.

Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich

renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).

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Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag

Effekt:

Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung

Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin

Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch

induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und

einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.

Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich

renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).

Klinische Bewertung:

Unkritische KombinationDirekte Interaktionen zwischen Pregabalin

und Rauchen liegen nicht vor.

(Bei Patienten, die langfristig und stark geraucht haben, könnten auch die Nierengefäße geschädigt sein‚somit ist hier an eine mögliche Beeinträchtigung

der renalen Clearanceleistung zu denken; dies würde zu erhöhten Pregabalin -Serumspiegeln führen.)

Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag

Effekt:

Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung

Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin

Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch

induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und

einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.

Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich

renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).

Klinische Bewertung:

Unkritische KombinationDirekte Interaktionen zwischen Pregabalin

und Rauchen liegen nicht vor.

(Bei Patienten, die langfristig und stark geraucht haben, könnten auch die Nierengefäße geschädigt sein‚somit ist hier an eine mögliche Beeinträchtigung

der renalen Clearanceleistung zu denken; dies würde zu erhöhten Pregabalin -Serumspiegeln führen.)

Vorgehensweise:

Kombination kann nach derzeitiger Kenntnis ohne Risiko angewandt werden.

Raucher sollten mit der gleichen Dosis von Pregabalin wie Nichtraucher behandelt werden.Bei Auffälligkeiten, die klinisch auf erhöhte

Serum- Pregabalinspiegel hinweisen (Sedierung, Bradyphrenie, kognitive Störungen, etc.),

muss der Plasmaspiegel von Pregabalin kontrolliert und die Dosis gesenkt werden.

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Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag

Effekt:

Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung

Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin

Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch

induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und

einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.

Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich

renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).

Klinische Bewertung:

Unkritische KombinationDirekte Interaktionen zwischen Pregabalin

und Rauchen liegen nicht vor.

(Bei Patienten, die langfristig und stark geraucht haben, könnten auch die Nierengefäße geschädigt sein‚somit ist hier an eine mögliche Beeinträchtigung

der renalen Clearanceleistung zu denken; dies würde zu erhöhten Pregabalin -Serumspiegeln führen.)

Vorgehensweise:

Kombination kann nach derzeitiger Kenntnis ohne Risiko angewandt werden.

Raucher sollten mit der gleichen Dosis von Pregabalin wie Nichtraucher behandelt werden.Bei Auffälligkeiten, die klinisch auf erhöhte

Serum- Pregabalinspiegel hinweisen (Sedierung, Bradyphrenie, kognitive Störungen, etc.),

muss der Plasmaspiegel von Pregabalin kontrolliert und die Dosis gesenkt werden.

Literatur:Autor: Dr. Gabriel Eckermann

Literatur: Brandt C, Baumann P, Eckermann G, Hiemke C, May TW, Rambeck B, Pohlmann-Eden B,

Therapeutic drug monitoring in epileptology and psychiatry, Nervenarzt. 2008 Feb;79(2): 167-74 [Article in German].

Fachinformation Lyrica® retard, Stand der Information März 2008. Schwab M, Marx C, Zanger UM, Eichelbaum M,

Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme.Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten.

Deutsches Ärzteblatt Jg. 99/Heft 8/22. Februar 2002. D. Schmidt, G. Eckermann, U. Fuhr, G. Luef, B.J. Steinhoff, C.E.Elger, Arzneimittelinteraktionen bei der medikamentösen Epilepsietherapie:

ein kritischer Überblick, Nervenheilkunde (Nov. 2007). www. GeneMedRx.COM P450 Drug Interactions 2007, Created and maintained by Jessica Oesterheld,

Contributing Editors: David N. Osser, M.D, Neil B. Sandson, M.D., Gabriel Eckermann, M.D.

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Ihre Aufmerksamkeit

PsiacInteraktionscomputer für die Psychiatrie

Psychopharmakologisches Interaktionsprogramm

- Christoph Hiemke- Matthias Dobmeier - Gabriel Eckermann- Ekkehard Haen- Anton Köstlbacher

- aktuelle Programmierung

www.psiac.dewww.psiac.de