KARYA TULIS AKHIR

EFEK OBAT GOLONGAN SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE

INHIBITORS (SSRI) SEBAGAI FAKTOR RESIKO DRY EYE SYNDROME

Oleh:

AMBARSARI HAMIDAH

201310330311088

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

FAKULTAS KEDOKTERAN

2019

ii

KAJIAN PUSTAKA

EFEK OBAT GOLONGAN SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE

INHIBITORS (SSRI) SEBAGAI FAKTOR RESIKO DRY EYE SYNDROME

KARYA TULIS AKHIR

Diajukan kepada

Universitas Muhammadiyah Malang

Untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan

dalam Menyelesaikan Program Sarjana

Fakultas Kedokteran

Oleh:

AMBARSARI HAMIDAH

201310330311088

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

FAKULTAS KEDOKTERAN

2019

iii

iv

v

vi

KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum Warahmatullah Wabarakatuh

Segala puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah Yang Maha Esa,

atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan

penulisan kajian pustaka ini dengan judul “Efek Obat Golongan Selective

Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) Sebagai Faktor Resiko Dry Eye Syndrome”

Dalam penyelesaian kajian pustaka ini penulis banyak mengalami

kesulitan, tetapi berkat dukungan, bimbingan, dan bantuan dari berbagai pihak

akhirnya penulis dapat menyelesaikan kajian pustaka ini tepat pada waktunya.

Untuk itu dalam kesempatan ini izinkanlah penulis untuk menyampaikan terima

kasih kepada:

1. Dr. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, FINASIM, selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang

2. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG, selaku Pembantu Dekan I FK UMM yang

telah memberikan kepercayaan kepada penulis untuk menyusun karya

tulis akhir ini serta atas ilmu dan bimbingannya selama di Fakultas

Kedokteran UMM

3. dr. Sri Adila Nurainiwati, Sp.KK, selaku Pembantu Dekan II FK UMM

4. dr. Indra Setiawan, Sp.THT, selaku Pembantu Dekan III FK UMM

5. dr. Alfa Sylvestris, Sp.M, selaku dosen Pembimbing 1 atas dukungan,

kebaikan hati, serta kesabarannya berkenan meluangkan waktu untuk

vii

membimbing dan memberi masukan sehingga penulis dapat

menyelesaikan karya tulis akhir ini dengan baik

6. dr. Dwi Nurwulan Pravitasari, Sp.KK, selaku dosen Pembimbing 2 atas

dukungan, kebaikan hati, serta kesabarannya berkenan meluangkan

waktu untuk membimbing sehingga penulis dapat menyelesaikan karya

tulis akhir ini dengan baik

7. Dr. dr. Fathiyah Safithri, M. Kes, selaku dosen Penguji atas dukungan,

kesediaan meluangkan waktu dan menyampaikan ilmu yang bermanfaat

bagi penulis sehingga dapat menyelesaikan karya tulis akhir ini dengan

baik

8. Yang tercinta Bapak saya R. Bambang Setyo Basuki dan Ibu saya

Ummi Salamah atas kasih sayang, doa, kesabaran dan segalanya yang

telah diberikan, yang tersayang kakakku Zahrina Dewi Ahadian dan

adikku Achmad Yanuar Ramadhani, serta seluruh keluarga besar Djufri

yang selalu mendoakan dan memberi semangat kepada penulis

sehingga dapat menyelesaikan karya tulis akhir ini dan

9. Yang tersayang teman-temanku Yunike, Fitri, Arina, Cantik, Mbak

Alin, Windy, Selly, Rara, Afifah, Adel, terima kasih atas kepedulian,

bantuan, nasehat dan semangat yang telah diberikan kepada penulis

10. Teman-teman FK UMM angkatan 2013 “Gluteus Maximus”, atas

pengalaman yang berharga, telah membantu dan mengajarkan banyak

hal, terima kasih atas dukungan serta doanya selalu

11. Teman-teman geng SMA yang telah memberikan dukungan yang luar

biasa tiada henti Elda, Ainun, Titan, Hasna, Cefira, Yuli

viii

12. Bangtan Boys (BTS) yang memberikan semangat dan dukungan

melalui karya musik mereka. Banyak pelajaran hidup yang saya

dapatkan dari pengalaman dan karya musik mereka

13. Para dosen dan staff di lingkungan Fakultas Kedokteran UMM, terima

kasih atas bantuannya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis

akhir ini dengan baik

14. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah

memberikan dukungan moral dan material kepada penulis.

Penulis menyadari bahwa penulisan kajian pustaka ini masih jauh dari

kesempurnaan baik isi maupun susunan bahasanya, untuk itu penulis mengharap

saran dari pembaca yang dapat membangun agar kajian pustaka ini lebih baik lagi.

Semoga kajian pustaka ini dapat bermanfaat, akhir kata penulis

mengucapkan terima kasih.

Wassalamu’alaikum Warahmatullah Wabarakatuh.

Malang, 26 Juli 2019

Penulis

ix

ABSTRAK

Ambarsari Hamidah, 2019, Efek Obat Golongan Selective Serotonin Reuptake

Inhibitors (SSRI) Sebagai Faktor Resiko Dry Eye Syndrome, Fakultas

Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) dr.

Alfa Sylvestris Sp.M (*), (2) dr. Dwi Nurwulan Pravitasari Sp.KK (**)

Dry eye syndrome telah terbukti berdampak negatif terhadap kualitas hidup

seseorang meskipun mata kering biasanya dianggap sebagai keluhan ringan,

sedang sampai parah. Beberapa faktor risiko dry eye syndrome antara lain

bertambahnya umur, pemakaian lensa kontak, beberapa bulan setelah operasi

refraktif, iklim dan lingkungan, dan obat sistemik tertentu seperti beberapa

antihistamin dan antidepresan. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)

adalah salah satu golongan obat antidepresan yang digunakan sebagai pengobatan

lini pertama pada pasien depresi. SSRI merupakan obat antidepresan yang paling

banyak digunakan di Indonesia karena memiliki efek samping yang lebih bisa

ditoleransi dan profil keamanan yang relatif lebih baik dari golongan antidepresan

lainnya. Beberapa penelitian melaporkan bahwa obat golongan SSRI memiliki

hubungan yang signifikan dengan kejadian sindroma mata kering. Karya tulis ini

bertujuan untuk mengkaji efek obat golongan selective serotonin reuptake

inhibitors (SSRI) terhadap patofisiologi dry eye syndrome. Terdapat dua efek obat

golongan SSRI terhadap patofisiologi dry eye syndrome, antara lain efek antikolinergik

dan efek serotonergik. Obat golongan SSRI berfungsi sebagai antagonis dari reseptor

muskarinik kolinergik pada saraf parasimpatis yang menginervasi kelenjar lakrimal

sehingga terjadi hiposekresi air mata. Selain itu, serotonin menginduksi respon inflamasi

dan apoptosis sel dalam sel epitel kornea dengan mengaktifkan pensinyalan NF-κB

sehingga mengakibatkan ketidakstabilan air mata dan menyebabkan hiposekresi air mata.

Kata kunci: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI, Dry Eye Syndrome

(*) : Staff Pengajar Ilmu Kedokteran Mata Fakultas Kedokteran Universitas

Muhammadiyah Malang

(**) : Staff Pengajar Ilmu Kedokteran Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran

Universitas Muhammadiyah Malang

x

ABSTRACT

Ambarsari Hamidah, 2019, The Effects of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

(SSRIs) as risk factors for Dry Eye Syndrome, Faculty of Medicine,

University of Muhammadiyah Malang. Advisor: (1) dr. Alfa Sylvestris

Sp.M (*), (2) dr. Dwi Nurwulan Pravitasari Sp.KK (**)

Dry eye syndrome has been proven to have a negative impact on a person's

quality of life even though dry eye is usually considered a mild, moderate to

severe symtomps. Some risk factors for dry eye syndrome include age, the use of

contact lenses, several months after refractive surgery, climate and environment,

and certain systemic drugs such as antihistamines and antidepressants. Selective

Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) are a class of antidepressant drugs that are

used as first-line treatment in depressed patients. SSRI is the most common used

antidepressant drug in Indonesia because the side effects that are more tolerable

and a relatively safe than other antidepressant groups. Some studies report that

SSRI drugs have a significant correlation with the incidence of dry eye syndrome.

This purpose of this study is to examine the effects of Selective Serotonin Reuptake

Inhibitors (SSRIs) as risk factors for Dry Eye Syndrome. There are two SSRI drug

effects on the pathophysiology of dry eye syndrome, including anticholinergic

effects and serotonergic effects. SSRI drugs function as antagonists of cholinergic

muscarinic receptors on the parasympathetic nerves that innervate the lacrimal

gland resulting in tear hyposecretion. In addition, serotonin induces inflammatory

responses and cell apoptosis in corneal epithelial cells by activating NF-κB

signaling resulting in tear film instability and causes tear hyposecretion.

Keyword: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI, Dry Eye Syndrome

(*) : Lecturer in department of Ophthalmology, Faculty of Medicine,

University of Muhammadiyah Malang

(**) : Lecturer in department of Dermatology and Venereology, Faculty of

Medicine, University of Muhammadiyah Malang

xi

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .......................................................................................... vi

ABSTRAK ........................................................................................................... ix

ABSTRACT ........................................................................................................ x

DAFTAR ISI ........................................................................................................ xi

DAFTAR TABEL ................................................................................................ xiii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xiv

DAFTAR SINGKATAN ...................................................................................... xv

BAB 1 PENDAHULUAN..................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ....................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah .................................................................................. 3

1.3 Tujuan Masalah ..................................................................................... 3

1.3.1 Tujuan Umum ............................................................................... 3

1.3.2 Tujuan Khusus .............................................................................. 3

1.4 Manfaat Penelitian ................................................................................. 3

1.4.1 Manfaat Teoritis ............................................................................ 3

1.4.2 Manfaat Aplikatif .......................................................................... 4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 5

2.1 Obat Antidepresan .................................................................................. 5

2.2 SelectiveaSerotoninaReuptakeaInhibitors (SSRI) .................................... 5

2.2.1 Mekanisme .................................................................................... 6

2.2.2 Farmakokinetik ............................................................................. 7

2.2.3 Indikasi ......................................................................................... 10

2.2.4 Interaksi Obat ................................................................................ 10

2.2.5 Efek Samping Obat Golongan SSRI .............................................. 12

2.3 Anatomi Kelopak Mata .......................................................................... 18

2.3.1 Struktur Palpebra ........................................................................... 18

2.3.2 Tepian Palpebra............................................................................. 19

2.4 Air Mata ................................................................................................ 21

2.3.1 Lapisan-Lapisan Film Air Mata ..................................................... 21

2.5 Sistem Saraf Otonom Pada Mata ............................................................ 22

2.6 Sistem Lakrimal ..................................................................................... 22

2.6.1 Sistem Sekresi Air Mata ................................................................ 23

2.6.2 Sistem Ekskresi Air Mata .............................................................. 24

2.7 Kelainan pada Sistem Lakrimasi ............................................................ 26

2.8 Dry Eye Syndrome ................................................................................. 27

2.8.1 Definisi ......................................................................................... 27

2.8.2 Epidemiologi ................................................................................. 27

2.8.3 Faktor Resiko ................................................................................ 28

2.8.4 Etiologi ......................................................................................... 29

2.8.5 Patofisiologi .................................................................................. 29

2.8.6 Manifestasi Klinis ......................................................................... 33

2.8.7 Diagnosis ...................................................................................... 34

2.8.8 Talaksana ...................................................................................... 41

2.8.9 Komplikasi .................................................................................... 42

2.9 Efek Obat Golongan SSRI Sebagai Faktor Resiko Dry Eye Syndrome .... 42

xii

2.9.1 Efek Antikolinergik ....................................................................... 42

2.9.2 Efek Serotonergik.......................................................................... 43

2.10 Kerangka Teori ...................................................................................... 47

BAB 3 PEMBAHASAN ....................................................................................... 48

3.1 Efek Obat Golongan SSRI Sebagai Faktor Resiko Dry Eye Syndrome ....... 48

3.1.1 Efek Antikolinergik ....................................................................... 48

3.1.2 Efek Serotonergik.......................................................................... 49

BAB 4 PENUTUP ................................................................................................ 52

4.1 Kesimpulan ............................................................................................. 52

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 53

LAMPIRAN ......................................................................................................... 56

xiii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Daftar Dosis Obat Golongan SSRI.......................................................... 6

Tabel 2.2 Faktor Resiko Dry Eye Syndrome ........................................................... 28

Tabel 2.3 Klasifikasi Penyebab Dry Eye Syndrome ................................................ 29

Tabel 2.4 OSDI (Ocular Surface Disease Index) .................................................... 39

xiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Mekanisme SSRI ................................................................................ 7

Gambar 2.2 Interaksi Obat dengan SSRI ................................................................ 11

Gambar 2.3 Anatomi Kelopak Mata ....................................................................... 20

Gambar 2.4 Sistem Ekskresi Air Mata ................................................................... 26

Gambar 2.5 Mekanisme Mata Kering ..................................................................... 30

Gambar 2.6 Imunopatogenesis Dry Eye Syndome ................................................... 32

Gambar 2.7 Tes Schirmer....................................................................................... 35

Gambar 2.8 Pemulasan Bengal Rose ...................................................................... 37

Gambar 2.9 Penilaian Sindrom Mata Kering .......................................................... 40

Gambar 2.10 Mekanisme SSRI terhadap NF-κB pathway ...................................... 45

xv

DAFTAR SINGKATAN

DES: Dry Eye Syndrome

DGM: Disfungsi Glandula Meibom

FDA: Food and Drug Administration

GAD: Generalized Anxiety Disorder

LASIK: Laser-Assisted In Situ Keratomileusis

MAOI: Mono Amine Oxidase Inhibitor

MDD: Major Depressive Disorder

OCD: Obsessive Compulsive Disorder

OSDI: Ocular Surface Disease Index

PMDD: Premenstrual Dysphoric Disorder

PTSD: Post-Traumatic Stress Disorder

Riskesdas: Riset Kesehatan Dasar

RSJ: Rumah Sakit Jiwa

SERT: Serotonin Transporter

SSP: Sistem Saraf Pusat

SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

SNRI: Serotonin-Norephinephrine Reuptake Inhibitor

TCA: Tricyclic Antidepressant

UFL: Unit Fungsi Lakrimal

WHO: World Health Organization

53

DAFTAR PUSTAKA

American Optomeric Association. 2006-12. Dry Eye. Available from:

http://www.aoa.org/x4717.xml. [Accessed 20 Juli 2018].

Chauhan SK, Dana R. Role of Th17 cells in the immunopathogenesis of dry eye

disease. Mucosal Immunol. 2009 Jul;2(4):375-6

Chisholm Burns, M.A., et al., 2013. Pharmacotherapy Principles & Practice, Mc

Graw Hill Medical, New York, 643 – 665.

Cristina A. Fernandez, Anat Galor, Khristoper L Arheart. 2013. Dry Eye

Syndrome, Posttraumatic Stress Disorder, and Depression in an Older

Male Veteran Population. Invest Ophthalmol VisSci. 2013;54:3666–3672.

Dry Eye Workshop. 2007. The Definition and Classification of Dry Eye Disease:

Report of the Definition and Classification Subcommitee of the

International Dry Eye Workshop. Ocul Surf. 2007; 5(2):75-92.

Dressler D. 2013. Botulinum toxin therapy: its use for neurological disorders of

the autonomic nervous system. J Neurol. 2013; 260. hal 701-13

Elisabeth M. 2015. The Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Dry Eye

Disease. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 71–82

Ellwein. 2007. The Ocular Surface. Special Issue: The Epidemiology of Dry Eye

Disease : Report of the Epidemiology Subcommittee of the International

Dry Eye Work Shop. 2007; 5(2):1-2

Galor A, Feuer W, Lee DJ, et al. 2012. Prevalence and Risk Factors of Dry Eye

Syndrome in a United States Veterans Affairs Population. Am J

Ophthalmol. 2012; 152(3):377–384.

Gautam, Shiv et al. 2013. Clinical Practice Guidelines for the management of

Depression. Indian journal of psychiatry vol. 59,Suppl 1 (2013): S34-S50.

Joel G., et al. 2012. Dalam Goodman & Gilman, Dasar Farmakologi Terapi, Alih

bahasa Tim Alih Bahasa Sekolah Farmasi ITB, Edisi 10, Volume 2,

Penerbit EGC, Jakarta. hal. 622 - 632

Gumus K, Cavanagh DH. 2009. The role of inflammation and anti-inflammation

CPD Article: Keratoconjunctivitis sicca (dry eye) therapies in

keratoconjunctivitis siccca. Clin Opthalmol. 2009;3:57-67

Gunawan SG, Setabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth. 2007. Farmakologi dan

terapi. Edisi ke-lima. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik

FKUI. 2007. hal. 171-177

54

Hall JE, Arthur C. Guyton. 2016. The Autonomic Nervous Sistem and the Adrenal

Medulla. chapter 61. Dalam: Guyton and Hall Textbook of Medical

Physiology.Edisi 13. Philadelphia: Elsevier; 2016. hal 773-84.

James, B., Chew, C., Bron, A. 2003 Lecture Notes on Ophtalmology. Anatomy. 4-

5, 59.

Kanski, Jack J., 2007. Kanski Clinical Ophthalmology A Systematic Approach.

Ed_6. Elsevier;151, 205-212.

Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. 2010. Sinopsis Psikiatri Ilmu Pengetahuan

Perilaku Psikiatri Klinis. Tangerang (Indonesia) : BINARUPA AKSARA;

2010. hal. 522-529

Katzung BG. 2012. Farmakologi dasar dan klinik. Edisi ke-10. Jakarta: EGC. hal.

304-307

Khurana, A K. 2007. Diseases of the Lacrimal Apparatus. In Comprehensive

Ophthalmology Fourth Edition. India: New Age Internationa; 363-366.

Kocer, et al. 2015. Dry Eye Related to Commonly Used New Antidepressants. In

Journal of Clinical Psychopharmacology, Volume 35, Number 4, August

2015; 411-413

Kumar, et al. 2017. Prevalence of dry eye disease in patients on anti-depressants.

In Indian Journal of Clinical and Experimental Ophthalmology, October-

December, 2017; 3(4): 458-461

Lattimore K. A., Donn SM, Kaciroti N, Kemper AR, Neal CR Jr, Vazquez DM.

2005. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) use during pregnancy

and effects on the fetus and newborn: a meta-analysis.

Lemp, M A, Foulks, G N. 2008. The Definition & Classification of Dry Eye

Disease Guidelines from the 2007 International Dry Eye Workshop.

Lenox R., Frazer A. 2002. Mechanism of Action of Antidepressants and Mood

Stabilizers: Neuropsychopharmacology. Philadelphia, PA: Lippincott

Williams & Wilkins, 1139–1163.

Lukluiyyati, N.R., 2009, Pola Pengobatan Pasien Depresi di Rumah Sakit Jiwa

Dr. RM. Soejarwadi Provinsi Jawa Tengah Tahun 2009, Skripsi, Fakultas

Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta.

Mertzanis P, Abetz L, Rajagopalan K, et al. 2005. The relative burden of dry eye

in patients’ lives: comparisons to a U.S. normative sample. Invest

Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:46–50.

Remington LA. 2012. Autonomic Innervation of Ocular Structures. chapter 14.

Dalam: Kathryn Falk CMH, editor. Cinical Anatomy and Physiology of

the Visual Sistem. Missouri: Elsevier; 2012. hal 253-69.

55

Richard, A.H., Mycek, M.J., dan Pamela, C.C. (2011). Farmakologi Ulasan

Bergambar. Edisi 2. Jakarta: Widya Medika. Hal. 248.

Potter, Z. W.,& Hollister, E. L., 2012, Agen – agen antidepresan, Dalam Katzung,

G. B., Farmakologi Dasar & Klinik, Edisi kedelapan, Salemba Medika,

Jakarta. hal. 467-477

Salmon, JF. 2007. Lid Lacrimal Apparatus and Tears. In General Ophthalmology

Vaughan D, Asbury T, Rordian Eva P.The McGraw-Hill ED 17 : 95-98.

Schaumberg DA, Geerling G. 2017. The epidemiology of dry eye disease.

Ophthalmology Times, Europe [homepage on the Internet]. c2011.

Available from:http://www.oteurope.com/ophthalmologytimeseurope/The-

epidem-iology-of-dry-eye-disease/ArticleStandard/Article/detail/520992.

[Accessed 10 Mei 2017].

Schiffman RM Walt JG Jacobsen G Doyle JJ Lebovics G Sumner W. 2003.

Utility assessment among patients with dry eye disease. Ophthalmology.

2003;110:1412–1419.

Schlote, T., Rohrbach, J., Grueb, M., Mielke, J. 2006. Chapter 4 Lacrimal

Apparatus. Pocket Atlas of Ophthalmology. NewYork Thieme. p34.

Shen L, Barabino S, Taylor AW, et al. Effect of the ocular microenvironment in

regulating corneal dendritic cell maturation. Arch Ophthalmol. 2007;

125:908–915.

Snell RS. The autonomic nervous sistem. Chapter 14. Dalam: Taylor C, Horvath

K, editor. Clinical Neuroanatomy.Edisi 7. Washington DC: Lippincott

Williams & Wilkins; 2010. hal 396-409.

Stephen C, et al. 2008. Epithelial–Immune Cell Interaction in Dry Eye. NIH

Public Access Author Manuscript. Cornea. pg. 1-3

Tjay, T. H.,& Raharja, S. K., 2010, Obat – Obat Penting (Khasiat Penggunaan dan

Efek – Efek Sampingnya), Edisi keempat, Cetakan Pertama, PT. Elek

Media Komputindo, Jakarta. hal. 152-157

Wen W, Wu Y, Chen Y, et al. Dry eye disease in patients with depressive and

anxiety disorders in Shanghai. Cornea. 2012;31(6):686–692.

Watson, Stephanie L. 2009. Advance in the Management of dry eye. Medical

progress.http://id.scribd.com/doc/50793126/sindrommata-kering.

Yuniastuti. 2013. Evaluasi Terapi Obat Antidepresan Pada Pasien Depresi Di

Rumah Sakit Jiwa Daerah Surakarta Tahun 2011-2012

Zhang, et al. 2018. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Aggravate

Depression-Associated Dry Eye Via Activating the NF-κB Pathway. Invest

Ophthalmol Vis Sci. 2018;60:407–419.