Karel Holada [email protected]/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... ·...
-
Upload
truongthien -
Category
Documents
-
view
219 -
download
0
Transcript of Karel Holada [email protected]/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... ·...
![Page 1: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/1.jpg)
AntibiotikaAntibiotika a a chemoterapeutikachemoterapeutika
Karel HoladaKarel [email protected]@LF1.cuni.cz
![Page 2: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/2.jpg)
Klíčová slova• Antibiotika• Selektivní toxicita• Baktericidní• Bakteriostatický• Terapeutický index• MIC a MIB• Testování citlivosti• Mechanizmus účinku• Kombinace ATB• Beta-laktamová ATB• Penicilin vazný
protein
• Autolysin• Glykopeptidová ATB• Aminoglykosidy• Tetracyklíny• Chloramfenikol• Makrolidy• Chinolony• Rifamyciny• Sulfonamidy• Rezistence• Racionální ATB
terapie
![Page 3: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/3.jpg)
Antibiotika a chemoterapeutika
• Selektivní toxicita – poškozuje mikroorganizmus, ne hostitele
• Spektrum účinku – širokospektrá (G+, G-), - úzkospektrá (G+ nebo G-)
• Bakteriocidní – zabíjí, nevratné poškození (př. kovalentní vazba)
• Bakteriostatické – brzdí růst, (př. kompetice), součinnost s imunitním systémem
![Page 4: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/4.jpg)
Selektivní toxicita• ATB namířena na struktury a enzymy,
které jsou důležité pro bakterie a hostitel je postrádá (př. buněčná stěna) nebo je má odlišné (př. ribozomy)
CytoplasmaCytoplasma
Grampozitivní GramnegativníPeptidoglykan
Lipopolysacharid
Periplas
mat
ický
pro
stor
Vnitrní a vnejší membránaMembránové proteiny
PorinLipoteichová kyselina
30S
50S70S =
Bakteriální ribozom
![Page 5: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/5.jpg)
Selektivní toxicita
• Terapeutický index: Ti = Ctoxická/Cefektivní
• Ti většinou vyšší pro bakteriostatická ATB (spolupráce s imunitním systémem)
• Baktericidní ATB – nutná pro imunologicky privilegované tkáně (mozek, srdce)
• Nežádoucí účinky – př. alergická reakce
![Page 6: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/6.jpg)
MIC a MBC• Minimální inhibiční koncentrace• Minimální baktericidní koncentrace
![Page 7: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/7.jpg)
MIC v mikrotitrační destičce
Konc
entr
ace
ATB
Soubor 12 ATB (každé v 8 ředěních)
![Page 8: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/8.jpg)
MIC – E testMiska s naočkovaným testovaným kmenem
Proužek se zvyšující se koncentrací antibiotika
Zóna inhibice růstu
MIC
![Page 9: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/9.jpg)
Stanovení citlivosti bakterií na ATB
• Disková difusní metoda• Stanovení MIC v tekuté půdě• E - test
![Page 10: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/10.jpg)
ATB inhibující syntézu buněčné stěny
• Baktericidní – vedou k prasknutí buňky• Struktura peptidoglykanu – jediná
prokřížená makromolekula obklopující bakteriální buňku
• Cukerná kostra - glukosamin - muramová
kyselina• Peptidový spojovací můstek
![Page 11: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/11.jpg)
PeptidoglykanL – alaninD – glutamová k.L – lysin / diaminopimelová k.D – alaninD - alanin
Muramová kyselina
Glukosamin
Peptidová vazba
Pentapeptid
![Page 12: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/12.jpg)
Syntéza peptidoglykanuI. CYTOPLASMA II. MEMBRÁNA III. BUNĚČNÁ STĚNA (syntéza) (transport) (začlenění)
Glukosamin – Muramová kys.Pentapetid (L-Ala, D-Glu, L-Lys, D-Ala, D-Ala)Spojovací peptid
Penicilín vazný protein(transpeptidáza)Autolysin
Undecaprenol
![Page 13: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/13.jpg)
Dělení antibiotik dle místa působení
Syntéza buněčné stěny
Proteosyntéza
Syntéza nukleovýchkyselin (DNA, RNA)
Metabolismuskyseliny listové
Narušení buněčné membrány
![Page 14: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/14.jpg)
ATB inhibující syntézu buněčné stěny
• Cykloserine – analog of Alanin (inhibice converze L-Ala na D-Ala)
• Bacitracine – inhibice transportu membránou
• Vankomycin – váže se na D-Ala, D-Ala (znemožnění peptidové vazby)
• Beta-laktamová ATB – vážou se na transpeptidázu (PBP), znemožnění peptidové vazby
![Page 15: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/15.jpg)
Místa zásahu ATBI. CYTOPLASMA II. MEMBRÁNA III. BUNĚČNÁ STĚNA (syntéza) (transport) (začlenění)
Cykloserine
BacitracineVankomycin
PBP
Beta-laktamová ATB
![Page 16: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/16.jpg)
Beta-laktamová ATB
• Peniciliny• Cefalosporiny• Monobaktamy
• Blokují transpeptidázu PBP• Různé chemické modifikace – změna biologické
aktivity (př. prostup membránou, ampicilím – širokospektré ATB, penicilín - především G+)
1929
PBP
S
![Page 17: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/17.jpg)
Beta-laktamáza
• Enzymy štěpící beta-laktamový kruh (inaktivace ATB) - REZISTENCE
• Produkují G+ i G- bakterie• Klavulanová kyselina – inhibuje
β-laktamázy, kombinace s amoxicilinem (Augmentin)
β-laktamáza
![Page 18: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/18.jpg)
Dělení antibiotik dle místa působení
Syntéza buněčné stěny
Proteosyntéza
Syntéza nukleovýchkyselin (DNA, RNA)
Metabolismuskyseliny listové
Narušení buněčné membrány
![Page 19: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/19.jpg)
ATB inhibující proteosyntézu
• Bakterie používají odlišný proteosyntetický aparát (ribozomy, enzymy)
• Inhibitory enzymů – většinou kompetitivní – bakteriostatická ATB
• Fáze TRANSLACE - Iniciace- Elongace
30S
50SrRNA mRNA
tRNA
30S
50S
30S
50S
30S
50S
30S
50S
Protein
Peptidovávazba
Met
![Page 20: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/20.jpg)
ATB inhibující iniciaci translace
30S 30S+ iniciační faktory
f-Met-tRNA
mRNA +
30S
X
Spektinomycin
70s
50S
X
Aminoglykosidy30S iniciační
komplex70S iniciační
komplex
![Page 21: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/21.jpg)
ATB inhibující elongační fázi
70s
70s
70s
70s
XTetracyklin
Chloramfenikol
Erytromycin
X
X
![Page 22: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/22.jpg)
ATB inhibující proteosyntézu• Aminoglykosidy (Streptomycin)
ireversibilní vazba na 16S RNA, baktericidní, širokospektré, ne pro anaerobní a intracelulární b., toxické, synergie s β-laktamy (zvýší permeabilitu)
• Tetracykliny (Doxycyklin) reversibilní vazba 30S ribozom (brání vazbě tRNA), bakteriostatické, širokospektrální i proti intracelulárním bakteriím ničí střevní mikroflóru, ukládá se v kostech a zubech
![Page 23: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/23.jpg)
ATB inhibující proteosyntézu• Chloramfenikol
reversibilní vazba na 50S ribozom, inhibice tvorby peptidové vazby, bakteriostatické, širokospektré, vzácně útlum kostní dřeně
• Makrolidy (Erytromycin) inhibují posun ribozomu po mRNA, reversibilní vazba, bakteriostatické, především G+ některé G-
• Spectinomycin - bakteriostatické, 30S, použití proti Neisseria gonorrhoeae
![Page 24: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/24.jpg)
Dělení antibiotik dle místa působení
Syntéza buněčné stěny
Proteosyntéza
Syntéza nukleovýchkyselin (DNA, RNA)
Metabolismuskyseliny listové
Narušení buněčné membrány
![Page 25: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/25.jpg)
ATB inhibující syntézu nukleových kyselin
• Inhibitory RNA polymerázy (Rifampin) inhibice syntézy mRNA, baktericidní, širokospektrální (mykobakterie), rychlá resistence – používat v kombinaci
• Chinolony (Ciprofloxacin) Inhibitory DNA syntézy, vazba DNA-gyrázu (topoisomerasa), rozplétání DNA,bakteriostatické, pro G+, antagonismus
![Page 26: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/26.jpg)
Dělení antibiotik dle místa působení
Syntéza buněčné stěny
Proteosyntéza
Syntéza nukleovýchkyselin (DNA, RNA)
Metabolismuskyseliny listové
Narušení buněčné membrány
![Page 27: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/27.jpg)
ATB působící na membránu
• Polymyxiny (Colistin) – váže se na lipid A (LPS) G- bakterií – rozpouští membránu, toxický pro savčí buňky
Lipid
A
![Page 28: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/28.jpg)
Dělení antibiotik dle místa působení
Syntéza buněčné stěny
Proteosyntéza
Syntéza nukleovýchkyselin (DNA, RNA)
Metabolismuskyseliny listové
Narušení buněčné membrány
![Page 29: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/29.jpg)
ATB proti metabolickým dějům• Syntéza kyseliny listové (důležité
redukční činidlo – syntéza methioninu, purinových bazí atd.)
• Sulfonamidy – reverzibilní inhibitor dihydropteroat syntetázy, G+ i G-, častá rezistence – v kombinaci
• Trimethoprim - reverzibilní inhibitor dihydrofolát reduktázy, kombinace se sulfonamidy - Biseptol
X X
![Page 30: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/30.jpg)
Rezistence na ATB• Aktuální (změřená - MIC, MBC)• Klinická (farmakokinetika)• Rezistence vzniká – novou mutací
- přenosem genu• Zkřížená rezistence – proti všem ATB
stejného typu (stejný mechanismus)• Multirezistence – proti ATB různých
typů (založených na různých mechanismech)
![Page 31: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/31.jpg)
Racionální ATB terapie• Uvážlivé podání (indikace, na základě
mikrobiologického vyšetření)• Volba ATB (na základě znalosti situace,
citlivosti)• Odpovídající dávka a délka léčby• Odpovídající způsob aplikace (znalost
farmakokinetiky)• Uvážlivé kombinování (pokud možno
monoterapie, racionální kombinace)
![Page 32: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/32.jpg)
Mechanismus resitence
• Inaktivace ATB (př. Beta-laktamázy)• Modifikace vazného místa ATB (př. u ATB
vážících se na ribozomy)• Modifikace transportu ATB – influx
(př. Aminoglykosidy) nebo - eflux (př. Tetracyklin)
• Metabolický bypas – nová metabolická dráha (př. Sulfonamidy)
![Page 33: Karel Holada khola@LF1.cunifb.cuni.cz/Data/files/UIM/materials/doc/Osetrovatelstvi 2rocnik/5... · Antibiotika a chemoterapeutika ... (Streptomycin) ireversibilní vazba na 16S RNA,](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5cc8a7c688c993d63c8d871d/html5/thumbnails/33.jpg)
Klíčová slova• Antibiotika• Selektivní toxicita• Baktericidní• Bakteriostatický• Terapeutický index• MIC a MIB• Testování citlivosti• Mechanizmus účinku• Kombinace ATB• Beta-laktamová ATB• Penicilin vazný
protein
• Autolysin• Glykopeptidová ATB• Aminoglykosidy• Tetracyklíny• Chloramfenikol• Makrolidy• Chinolony• Rifamyciny• Sulfonamidy• Rezistence• Racionální ATB
terapie