Kardiale Biomarker bei Dialysepatienten - Berliner ... Studie an Hämodialysepatienten ŁZiel:...

PD Dr. med. Ferruh ArtuncSektion Nieren- und HochdruckkrankheitenUniversitätsklinikum Tübingen

Kardiale Biomarker bei Dialysepatienten

TED-Frage

Bei einem asymptomatischen Hämodialysepatienten findet sich bei der jährlichenBlutentnahme eine leichte Troponin-I-Erhöhung.

Welche Aussage ist richtig?

A) Der Patient muss sofort ins Krankenhaus bzw. auf die Chest-Pain-Unit verlegt werden.

B) Der Patient muss sofort ASS und Clopidogrel erhalten.

C) Es liegt ein Myokardinfarkt vor.

D) Es liegt eine unbedeutende Retention von Troponin bei Dialysepflichtigkeit vor.

E) Der Patient hat ein sehr hohes Mortalitäts-Risiko.

Interpretation kardialer Biomarker bei CKD

erhöhte PlasmaspiegelKardiale Troponine

Natriuretische Peptide

Reduzierte Clearance ?

Erhöhte Freisetzung ?

Welche Bedeutung?

Welche Grenzwerte?

Troponin = Myokardinfarkt ?

� 3.Universelle Definition des Myokardinfarkts nach ESC/AHA/ACCF/WHF (2012):

Myokardnekrose bei klinischer Evidenz einer Myokardischämie

� Kriterien eines akuten Myokardinfarkts:

� Anstieg und/oder Abfall kardialer Biomarker (vorzugsweise kardiale Troponine)über die 99. Perzentile mit einem weiteren Befund:

� Ischämie-Symptome

� EKG-Veränderungen� Nachweis eines Myokardverlusts in der Bildgebung

� Nachweis eines Thrombus während Angiographie (oder bei Autopsie)

Thygesen K et al., Circulation 2012; 126:2020-35

Keller T et al., Circulation 2011; 123:1361-1363

Assay Besonderheit Diagnose MI Risiko-stratifizierung 2° Prävention

Risiko-stratifizierung 1° Prävention

Konventionell + (+) -

Evolution der Troponin-Assays




Moderner Trop.-Assay

VK <10% bei 99. Perzentile

++ + -



0,3 -> 0,03 ng/ml






++ + -

Hochsensitiver Trop.-Assay

+ Nachweis bei >50% der Population

++ ++ +








++ + -



++ ++ +

Super-sensitiver Trop.-Assay


? ? ?



Verbesserung der Diagnostik bei V.a. MI

Keller T et al., NEJM 2009; 361:868-877 Reichlin T et al., NEJM 2009; 361:858-867

Risikostratifizierung durch hochsensitives TnT

3679 Patienten mit stabiler KHK und erhaltener LV-Funktion

Omland T et al., NEJM 2009; 361:2538-2547

bei Patienten mit stabiler KHK in der Allgemeinbevölkerung

3546 gesunde Probanden

De Lemos JA et al., JAMA 2010; 304:2503-12

Troponin-Freisetzung repräsentiert ein Kontinuum

Thygesen K et al., Circulation 2012; 126:2020-35White HD. JACC 2011;57:2406-8

Agewall S et al. Eur Heart J 2011;32:404-411

Troponine bei Dialysepatienten

Apple FS et al., Circ 2002; 106:2941-5N=733 HD-Patienten, prospektiv, 1998-2001

Ronco C et al., JACC 2008;52:1527�39

Renocardiales Syndrom

Eigene Studie an Hämodialysepatienten

� Ziel: Identifikation von Einflussgrößen der Plasma-Troponin-Konzentration, vor allem aus nephrologischer Sicht:

Restausscheidung, interdialytische Gewichtszunahme, Shuntfluss, Zeit an Dialyse

� Verwendete Assays:

� Abnahme von 3 prädialytischen Blutproben innerhalb von 2 Wochen

� Nachbeobachtung der Kohorte

Artunc F et al., PLoS 2012; e47610

Hersteller 99. Perzentile 10% VK bei

hs Troponin T Roche 13 pg/ml (0,013 µg/l)

1,2 pg/ml (0,0012 µg/l)

Troponin I Ultra Siemens 40 pg/ml(0,040 µg/l)

30 pg/ml (0,03 µg/l)

Patientencharakteristika

Eingeschlossene Pat. n=239

Alter (Median) 70 (Interquartilbereich 61-77) Jahre

Geschlechterverhältnis 36% ♀ / 64% ♂Zeit an der Dialyse 46 (19-85) Monate

Dialysezugänge 71% native AV-Fistel, 13% PTFE Shunt, 16% Katheter

Renale Grunderkrankung Diabetische Nephropathie 26%, Glomerulonephritis 30%, Hypertonie 8%, Zystennieren 5%, übrige / unbekannt 31%

Restausscheidung 250 (0-1000) ml; anurische Patienten 39%

Interdialytische Gewichtszunahme + 1,85 (1,29-2,47) kg

spKt/V 1,55 (1,40-1,73)

Shuntfluss (Transonic) 1080 (733-1475) ml / min

Blutdruck 134 (122-144) / 69 (63-74) mm Hg

Systolische LV- Funktion normal 53%, leicht reduziert 12%, mittelgr. red. 7%, hochgr. red. 5%, unbekannt 21%

Kardiale Komorbiditäten KHK 31%, Vitien 26%, Vorhofflimmern 23%

Troponin-Konzentration in der Kohorte

Plasma-Konzentration

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Troponin I Troponin T

14

49

pg/m

l

Vielfaches der 99. Perzentile

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12


***

0,4

3,5

Variationskoeffizient innerhalb von 3 Proben

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%


***

6

22

Troponin-Konzentration und Mortalität

Nach mittlerer Nachbeobachtung von 3,8 Jahren waren 86 der 239 Patienten verstorben (36%).

Troponin-Konzentration nach Überleben

24

66

11

41

0

20

40

60

80

100


pg /

ml

Verst.Überl. Verst.Überl.

***

***p<0,0001

Troponin I

p<0,0001

Troponin T

Cox-RegressionHR für Gesamtmortalität

0,1 1 10

Troponin I

univariat

Modell 1

Modell 2

Troponin T

univariat

Modell 1

Modell 2

HR für kardiovaskuläre Mortalität

0,1 1 10 100

Troponin I

univariat

Modell 1

Modell 2

Troponin T

univariat

Modell 1

Modell 2

HR für Anstieg der Plasma-Konzentration um eine Log10-Stufe (Verzehnfachung)

Modell 1: bereinigt für demographische, hämodynamische und dialyse-spezifische Faktoren

Modell 2: bereinigt für alle Faktoren, die sich bei verstorbenen Patienten signifikant unterschieden

HR für 10-fachen Anstieg der Troponin I-Konzentration

0,1

1

10

100Gesamtmortalität

Kardiovaskuläre Mortalität

univariat Modell 1 Modell 20,1

1

10



univariat Modell 1 Modell 2

Cox-Regression

HR für 10-fachen Anstieg der Troponin T-Konzentration



Was spiegeln die Troponine wider?

1

2

log

TnT

1 2

Geschlecht

1,3

1,5

1,7

1,9

Alter

1 2

Zeit an HD

0

1000

2000

3000

Restausscheid.

-2 -1 0

IDGZ

1,9 2

2,1

2,2

Sys. BD

norm

al

leic

ht ↓

mitt

el-

hohc

hgr.

↓

Sys. LV-Funktion

0,5

1,5

2,5

log

TnI

1,3

1,5

1,7

1,9

Alter

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Dauer einer HD

1 2Zeit an HD

1,5

1,7

1,9

Pulsdruck Sys. LV-Funktion

* **

****** *** *** *

*

#

*****

Troponin T

Troponin I

# p<0,10, * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, n.s. = nicht signifikant (p>0,10)

norm

al

leic

ht ↓

mitt

el-

hohc

hgr.

↓

Diagnostische Wertigkeit bzgl. Mortalität

Sensitivität, % Spezifität, % Positiv prädiktiver Wert, %

Negativprädiktiver Wert, %

Troponin T 90 47 49 89Troponin I 71 32 55 81

ROC für Troponin T

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Spezifität

Sens

itivi

tät

38pg/ml

ROC für Troponin I

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Spezifität

Sens

itivi

tät

16pg/ml

AUC 0,72 AUC 0,74

Schlussfolgerungen aus der Studie

� hsTnT war bei fast allen HD-Patienten oberhalb der 99.Perzentile nachweisbar, während die meisten Pat. eine TnI-Konzentration unterhalb der 99.Perzentile aufweisen

� Beide Troponine (I und T) sind stark mit einer eingeschränkten LV-F korreliert

� Eine Troponin-T oder I-Konzentration im oberen Tertil ist mit einer stark erhöhten Mortalität assoziiert, ähnlich wie eine mittel- bis hochgradig eingeschränkte LV-F

� hs TnT wird von dialysespezifischen Parametern beeinflusst und kumuliert zu einem gewissen Ausmaß

Artunc F, et al. PLoS 2012; e47610

Natriuretische Peptide und Mortalität

NT-pro-BNP BNPNP-Konzentration nach Überleben

BNP NT-pro-BNP

266

2886

563

11563

10

100

1000

10000

100000

pg /

ml


***

***

Artunc F et al. Kidney Blood Pressure Research 2012; ;36:172-81

Cox-Regression

HR für Gesamtmortalität

0,1 1 10

BNP

univariat

Modell 1

Modell 2

NT-pro-BNP

univariat

Modell 1

Modell 2


0,1 1 10 100

BNP

univariat

Modell 1

Modell 2

NT-pro-BNP

univariat

Modell 1

Modell 2






Negativ prädiktiver Wert, %

NT-pro-BNP 71 66 52 81BNP 53 80 60 75

540pg/ml

AUC 0,70

ROC für BNP

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Spezifität

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Sens

itivi

tät

ROC für NT-pro-BNP

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Spezifität

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Sens

itivi

tät 4998pg/ml

AUC 0,73

Nicht-dialysepflichtige Patienten

deFilippi C et al., Clin Chem 2012; 58:1342-51 Anwaruddin S et al., JACC 2006;47:91-97




Reduzierte Clearancegilt v.a. für NT-pro-BNP, etwas für BNP und TnT;

gilt nicht für TnI

Erhöhte Freisetzung

aus dem erkrankten LV (renocardiale Achse)

Sublethale Schädigung /erhöhte Wandspannung

Welche Bedeutung?Akute Erhöhung: MI, aber auch kardiale Dekompensation

chronisch: Hochrisikopatient

Welche Grenzwerte?Für MI: 99. Perzentile bei Troponinen eingeschränkt verwertbar, besser Dynamik

Für Prognose: Grenzwerte fließend, meist <300 pg/ml

Universitätsklinikum Tübingen

mit HerzKompetenz

www.uniklinikum-tuebingen.de

Vielen Dankfür Ihre Aufmerksamkeit!

http://www.uniklinikum-tuebingen.de

PD Dr. med. Ferruh ArtuncSektion Nieren- und HochdruckkrankheitenUniversitätsklinikum Tübingen

Kardiale Biomarker bei Dialysepatienten

TED-Frage

Bei einem asymptomatischen Hämodialysepatienten findet sich bei der jährlichenBlutentnahme eine leichte Troponin-I-Erhöhung.

Welche Aussage ist richtig?

A) Der Patient muss sofort ins Krankenhaus bzw. auf die Chest-Pain-Unit verlegt werden.

B) Der Patient muss sofort ASS und Clopidogrel erhalten.

C) Es liegt ein Myokardinfarkt vor.

D) Es liegt eine unbedeutende Retention von Troponin bei Dialysepflichtigkeit vor.

E) Der Patient hat ein sehr hohes Mortalitäts-Risiko.




Reduzierte Clearance ?

Erhöhte Freisetzung ?

Welche Bedeutung?

Welche Grenzwerte?

Troponin = Myokardinfarkt ?

� 3.Universelle Definition des Myokardinfarkts nach ESC/AHA/ACCF/WHF (2012):

Myokardnekrose bei klinischer Evidenz einer Myokardischämie

� Kriterien eines akuten Myokardinfarkts:

� Anstieg und/oder Abfall kardialer Biomarker (vorzugsweise kardiale Troponine)über die 99. Perzentile mit einem weiteren Befund:

� Ischämie-Symptome

� EKG-Veränderungen� Nachweis eines Myokardverlusts in der Bildgebung

� Nachweis eines Thrombus während Angiographie (oder bei Autopsie)

Thygesen K et al., Circulation 2012; 126:2020-35






++ + -



0,3 -> 0,03 ng/ml






++ + -



++ ++ +








++ + -



++ ++ +

Super-sensitiver Trop.-Assay


? ? ?



Verbesserung der Diagnostik bei V.a. MI

Keller T et al., NEJM 2009; 361:868-877 Reichlin T et al., NEJM 2009; 361:858-867

Risikostratifizierung durch hochsensitives TnT

3679 Patienten mit stabiler KHK und erhaltener LV-Funktion

Omland T et al., NEJM 2009; 361:2538-2547

bei Patienten mit stabiler KHK in der Allgemeinbevölkerung

3546 gesunde Probanden

De Lemos JA et al., JAMA 2010; 304:2503-12

Troponin-Freisetzung repräsentiert ein Kontinuum

Thygesen K et al., Circulation 2012; 126:2020-35White HD. JACC 2011;57:2406-8

Agewall S et al. Eur Heart J 2011;32:404-411

Troponine bei Dialysepatienten

Apple FS et al., Circ 2002; 106:2941-5N=733 HD-Patienten, prospektiv, 1998-2001

Ronco C et al., JACC 2008;52:1527�39

Renocardiales Syndrom

Eigene Studie an Hämodialysepatienten

� Ziel: Identifikation von Einflussgrößen der Plasma-Troponin-Konzentration, vor allem aus nephrologischer Sicht:

Restausscheidung, interdialytische Gewichtszunahme, Shuntfluss, Zeit an Dialyse

� Verwendete Assays:

� Abnahme von 3 prädialytischen Blutproben innerhalb von 2 Wochen

� Nachbeobachtung der Kohorte

Artunc F et al., PLoS 2012; e47610

Hersteller 99. Perzentile 10% VK bei

hs Troponin T Roche 13 pg/ml (0,013 µg/l)

1,2 pg/ml (0,0012 µg/l)

Troponin I Ultra Siemens 40 pg/ml(0,040 µg/l)

30 pg/ml (0,03 µg/l)

Patientencharakteristika

Eingeschlossene Pat. n=239

Alter (Median) 70 (Interquartilbereich 61-77) Jahre

Geschlechterverhältnis 36% ♀ / 64% ♂Zeit an der Dialyse 46 (19-85) Monate

Dialysezugänge 71% native AV-Fistel, 13% PTFE Shunt, 16% Katheter

Renale Grunderkrankung Diabetische Nephropathie 26%, Glomerulonephritis 30%, Hypertonie 8%, Zystennieren 5%, übrige / unbekannt 31%

Restausscheidung 250 (0-1000) ml; anurische Patienten 39%

Interdialytische Gewichtszunahme + 1,85 (1,29-2,47) kg

spKt/V 1,55 (1,40-1,73)

Shuntfluss (Transonic) 1080 (733-1475) ml / min

Blutdruck 134 (122-144) / 69 (63-74) mm Hg

Systolische LV- Funktion normal 53%, leicht reduziert 12%, mittelgr. red. 7%, hochgr. red. 5%, unbekannt 21%

Kardiale Komorbiditäten KHK 31%, Vitien 26%, Vorhofflimmern 23%

Troponin-Konzentration in der Kohorte

Plasma-Konzentration

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200


14

49

pg/m

l

Vielfaches der 99. Perzentile

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12


***

0,4

3,5

Variationskoeffizient innerhalb von 3 Proben

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%


***

6

22

Troponin-Konzentration und Mortalität

Nach mittlerer Nachbeobachtung von 3,8 Jahren waren 86 der 239 Patienten verstorben (36%).

Troponin-Konzentration nach Überleben

24

66

11

41

0

20

40

60

80

100


pg /

ml


***

***p<0,0001

Troponin I

p<0,0001

Troponin T

Cox-RegressionHR für Gesamtmortalität

0,1 1 10

Troponin I

univariat

Modell 1

Modell 2

Troponin T

univariat

Modell 1

Modell 2


0,1 1 10 100

Troponin I

univariat

Modell 1

Modell 2

Troponin T

univariat

Modell 1

Modell 2




HR für 10-fachen Anstieg der Troponin I-Konzentration

0,1

1

10



univariat Modell 1 Modell 20,1

1

10



univariat Modell 1 Modell 2

Cox-Regression

HR für 10-fachen Anstieg der Troponin T-Konzentration



Was spiegeln die Troponine wider?

1

2

log

TnT

1 2

Geschlecht

1,3

1,5

1,7

1,9

Alter

1 2

Zeit an HD

0

1000

2000

3000

Restausscheid.

-2 -1 0

IDGZ

1,9 2

2,1

2,2

Sys. BD

norm

al

leic

ht ↓

mitt

el-

hohc

hgr.

↓

Sys. LV-Funktion

0,5

1,5

2,5

log

TnI

1,3

1,5

1,7

1,9

Alter

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Dauer einer HD

1 2Zeit an HD

1,5

1,7

1,9

Pulsdruck Sys. LV-Funktion

* **

****** *** *** *

*

#

*****

Troponin T

Troponin I

# p<0,10, * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, n.s. = nicht signifikant (p>0,10)

norm

al

leic

ht ↓

mitt

el-

hohc

hgr.

↓



Negativprädiktiver Wert, %

Troponin T 90 47 49 89Troponin I 71 32 55 81

ROC für Troponin T

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Spezifität

Sens

itivi

tät

38pg/ml

ROC für Troponin I

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Spezifität

Sens

itivi

tät

16pg/ml

AUC 0,72 AUC 0,74

Schlussfolgerungen aus der Studie

� hsTnT war bei fast allen HD-Patienten oberhalb der 99.Perzentile nachweisbar, während die meisten Pat. eine TnI-Konzentration unterhalb der 99.Perzentile aufweisen

� Beide Troponine (I und T) sind stark mit einer eingeschränkten LV-F korreliert

� Eine Troponin-T oder I-Konzentration im oberen Tertil ist mit einer stark erhöhten Mortalität assoziiert, ähnlich wie eine mittel- bis hochgradig eingeschränkte LV-F

� hs TnT wird von dialysespezifischen Parametern beeinflusst und kumuliert zu einem gewissen Ausmaß

Artunc F, et al. PLoS 2012; e47610